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Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo Fármacos adrenérgicos e anti-adrenérgicos. Sistema Nervoso Autônomo Sistema Nervoso Sistema Nervoso Periférico Sistema Nervoso Central Divisão Eferente (Nervos Motores) Divisão Aferente (Nervos Sensoriais) Sistema Nervoso Somático Parassimpático Simpático Entérico O SNA e o Sistema Endócrino coordenam, regulam e integram as principais funções vitais Sistema Endócrino: Tecidos ou células-alvo são sensíveis às variações nas concentrações dos Hormônios lançados nos líquidos extracelulares; SNA: Transmissão de impulso elétrico por fibras nervosas, que terminam em tecidos ou células-alvo, que por sua vez respondem a liberação de substâncias Neurotransmissoras. Regulação e integração das funções vitais Fármacos Autonômicos: São aqueles que são capazes de atuar estimulando (Agonistas) ou bloqueando (Antagonistas) porções ou as ações do SNA. SNA: Neurotransmissores realizam a comunicação no sistema, e também induzem às alterações químicas nas células que são alvo do SNA. Fármacos Autonômicos são: Agonistas ou Antagonistas destes Neurotransmissores. Regulação e integração das funções vitais Fisiologia e Anatomia do SNA: Fundamentos para compreender a Farmacologia deste sistema. Divisão Funcional do Sistema Nervoso Sistema Nervoso - 2 divisões anatômicas: 1) Sistema Nervoso Central (SNC): - Neurônios do Cérebro e Medula Espinhal; 2) Sistema Nervoso Periférico (SNP): - Neurônios fora do Cérebro e Medula Espinhal; - Ou seja, qualquer neurônio que entra e sai do SNC. O SNP: - Nervos Aferentes: Trazem sinais da periferia ao Cérebro e Medula Espinhal (SNC) para serem processados e produzir o arco reflexo; - Nervos Eferentes: Levam sinais do Cérebro e Medula Espinhal (SNC) para a periferia. Divisão Funcional do Sistema Nervoso Divisão dos Nervos Eferentes do SNP: 1) Sistema Somático: - Controle voluntário de funções (Ex. Locomoção); - 1 Neurônio Eferente comunica do SNC ao músculo sem passar por Gânglios. 2) Sistema Autônomo (SNA): - Controle involuntário de funções orgânicas; - Ocorre sem participação consciente do cérebro; - Controle das funções vitais; - Composto por Neurônios Eferentes que inervam músculos lisos de vísceras (Ex. Digestão), glândulas (Ex. Secreções), musculatura cardíaca e vascular, etc. Sistema Nervoso Autônomo Divisão dos Nervos do SNA: 1) Neurônios Eferentes: - Leva impulsos nervosos do SNC para a periferia (órgãos efetores); - 2 tipos de neurônios: 1.1) Pré-Ganglionar (Corpo celular no SNC e sinapse em gânglios no SNP); 1.2) Pós-Ganglionar (Corpo celular no gânglio e termina num tecido efetor). Sistema Nervoso Autônomo Divisão dos Nervos do SNA: 2) Neurônios Aferentes (Fibras): - Levam impulsos nervosos da periferia ao SNC; - Consequentemente: Os impulsos nervosos voltam do SNC (após a informação ter sido processada) pelos Neurônios Eferentes para que ocorra uma resposta (Ato-reflexo). Sistema Nervoso Autônomo Divisão dos Nervos do SNA: 3) Neurônios Simpáticos (SNAS): - (1ª) Divisão dos Neurônios Eferentes (Levam impulsos do SNC para periferia); - Neurônios Pré-Ganglionares (Curtas): Do SNC a gânglios das regiões Torácica e Lombar da Medula Espinhal; - Neurônios Pós-Ganglionares (Longas): Dos gânglios das regiões Torácica e Lombar da Medula Espinhal até os tecidos inervados. Sistema Nervoso Autônomo Divisão dos Nervos do SNA: 4) Neurônios Parassimpáticos (SNAP): - (2ª) Divisão dos Neurônios Eferentes (Levam impulsos do SNC para periferia); - Neurônios Pré-Ganglionares (Longas): Originam-se nas regiões Cranial e Sacral da Medula Espinhal até gânglios próximos aos tecidos inervados; - Neurônios Pós-Ganglionares (Curtas): Dos gânglios (próximos aos tecidos inervados) até os próprios sítios-alvo. Sistema Nervoso Autônomo Divisão dos Nervos do SNA: 5) Neurônios Entéricos: - (3ª) Divisão dos Neurônios Eferentes (Levam impulsos do SNC para periferia). - Fibras que inervam o TGI (vísceras) além do pâncreas e da vesícula biliar (motilidade, secreções) – Constituem o “cérebro do intestino”; - Sistema independente do SNC, que é modulado tanto pelo SNAS e SNAP; - Trata-se de uma divisão nem sempre contemplada a parte, mas considerada integrante do SNA. Funções do SNA Simpático (SNAS) - Situações relacionadas: Adequar a resposta à situações de estresse, trauma, medo, frio, hipoglicemia, exercício. - Efeitos produzidos (Descarga de efeitos): - Aumento da frequência cardíaca (FC) e da PA; - Mobilizar reservas energéticas; - Aumento do fluxo sanguíneo para coração e músculos (desviando da pele e outros órgãos); - Dilatação das pupilas e brônquios; - TGI: Diminui a motilidade / contrai esfíncteres; - Bexiga: Relaxa musculatura lisa (Detrusor) e contrai esfíncter. Funções do SNA Parassimpático (SNAP) - Situações relacionadas: Manter as funções corporais normais (Ex. funções digestivas), eliminação de resíduos. - Efeitos produzidos (Sem descarga de efeitos): - Efeitos involuntários relacionados à manutenção da vida; - Oposição (para o equilíbrio) das ações Simpáticas. Sistema Nervoso Autônomo SNA SIMPÁTICO “Luta e Fuga” Descarga Simpática: Efeito Difuso SNA PARASSIMPÁTICO “Repouso e Digestão” Descarga Parassimpática: Efeito discreto/localizado ORGÃO ALVO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO Miocárdio FC e da força de contração FC e da força de contração Coração - Vasos vasodilatação vasoconstrição Pulmão broncodilatação broncoconstrição Fígado liberação de glicose sem efeito Sistema Digestivo atividade das glândulas e músculos lisos peristaltismo e secr. glandular Pupila midríase(dilatação) miose(contração) Vasos Abdominais constrição dilatação Vasos musculares sem efeito dilatação Efeitos Simpáticos e Parassimpáticos Sistema Nervoso Autônomo – Inervação 1) Inervação dupla: - A maioria dos tecidos que recebem comando do SNA é inervada por ambas divisões (inervação dupla ou dual); - Apesar desta característica, de modo geral, um sistema predomina sobre o outro no controle de um mesmo tecido – Ex. No coração predomina inervação parassimpática (nervo vago) para o controle da frequência cardíaca. Sistema Nervoso Autônomo – Inervação 2) Alguns órgãos apenas recebem apenas um tipo de inervação: 2.1) Inervação Simpática: Fígado, Rins, Glândulas Sudoríparas, Musculatura Pilosa, Medula da Glândula Supra-renal (Síntese de Adrenalina e Noradrenalina), Útero, Vasos Sanguíneos da Pele e Mucosas; 2.2) Inervação Parassimpática: Vesícula Biliar, Glândulas Lacrimais, Vasos sanguíneos da musculatura esquelética. - Obs: Controle da pressão arterial: Principalmente efeito do SNAS, com pouca participação do SNAP. Sistema Nervoso Autônomo – Sinalização Química Neurotransmissores: - Neurônios: Não apresentam continuidade entre si e com as células efetoras; - Emissão de sinais químicos específicos denominados Neurotransmissores; - Potencial de ação libera Neurotransmissores na fenda sináptica. - Neurotransmissores - Características: A) Moléculas muito hidrofílicas (para não passar a membrana da célula vizinha); B) Acoplam receptores na célula vizinha. Sistema Nervoso –Neurotransmissores - São reconhecidos mais de 50 substâncias como Neurotransmissores (NT) em todo o Sistema Nervoso (SN). - 7 NT do SN são os principais alvos dos fármacos atualmente utilizados: 1) Epinefrina (ou Adrenalina); 2) Norepinefrina (ou Noradrenalina); 3) Acetilcolina; 4) Dopamina; 5) Serotonina; 6) Histamina; 7) Ácido Gama-Aminobutírico (GABA). Sistema Nervoso Autônomo – Tipos de Neurotransmissores - Cada um desses NT se liga a uma família específica de Receptores, localizados de forma diferenciada nos diversos tecidos; - Principais Neurotransmissores do SNA: 1) Noradrenalina/Adrenalina (Neurônio Adrenérgico); 2) Acetilcolina (Neurônio Colinérgico). Sistema Nervoso Autônomo Locais de liberação dos Neurotransmissores/Receptor - SNA Simpático SNA Parassimpático Pré-Gânglio Acetilcolina/ Nicotínico Acetilcolina/ Nicotínico Pós-Gânglio Noradrenalina*ou Adrenalina/Adrenérgico Acetilcolina/ Muscarínico Sistema Nervoso Autônomo Locais de liberação dos neurotransmissores/Receptor - SNA Somático Sem Gânglio Acetilcolina/ Nicotínico Sistema Nervoso Autônomo - Neurotransmissão “Luta ou fuga”, exercício físico, tensão emocional, catabolismo. SNC Gânglio para- ou pré-vertebral Ach Noradrenalina Víscera Simpático: Tóraco-lombar SNAS: SNC gânglio justavisceral SNC Ach Ach Parassimpático: Crâneo-sacral SNAP: Repouso, esvaziamento das vísceras, anabolismo Via eferente Somática Musc. esquelético 2 neurônios Cadeia de Vias eferentes Autonômicas: Simpático e Parassimpático Musc. liso, cardiáco e glândulas, etc Gânglio autonômico Sistema Nervoso Autônomo Os efeitos dos dois Neurotransmissores do SNA são curtos, e isto ocorre devido a inativação enzimática (Enzimas + Substrato): 1) Enzima Acetilcolinesterase (ou Colinesterase): Catalisa degradação da Acetilcolina; 2) Enzima Monoamino Oxidase (ou Aminoxidase): Catalisa degradação da Adrenalina/Noradrenalina. Sistema Nervoso Autônomo Os fármacos que atuam no SNA podem fazê-lo de 4 formas: - Estimulam ou inibem o SNA Simpático; - Estimulam ou inibem o SNA Parassimpático. Devido a natureza dos dois sistemas (SNAS e SNAP) observa-se que o efeito inibitório num sistema equivale ao estimulatório no outro sistema. Sistema Nervoso Autônomo Ação Farmacológica no SNA Divisão geral: Fármacos Parassimpaticomiméticos (Colinérgicos); Fármacos Parassimpaticolíticos (Bloqueadores Colinérgicos); Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos); Fármacos Simpaticolíticos (Bloqueadores Adrenérgicos). Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo Simpático Sistema Nervoso Autônomo - Neurotransmissão - Farmacodinâmica: - Receptores Adrenérgicos (Adrenoreceptores): - 2 famílias: Alfa (Subtipos α1 e α2) e Beta (Subtipos β1 e β2); - Diferenciados de acordo com o tecido onde predominam, e pela afinidade pelos agonistas Adrenalina, Noradrenalina e Isoproterenol, sendo: A) Receptor Alfa-Adrenérgico: Adrenalina ≥ Noradrenalina >> Isoproterenol; B) Receptor Beta-Adrenérgico: Isoproterenol > Adrenalina > Noradrenalina. Receptores Adrenérgicos A) Localização dos receptores α1-Adrenérgicos: - Membrana pós-sináptica dos tecidos efetores; - Relacionado aos efeitos Alfa-adrenérgicos clássicos, tais como a contração da musculatura lisa; B) Localização dos receptores α2-Adrenérgicos: - Localizados primariamente nas terminações pré-sinápticas (Noradrenalina); - Também em outras células, como exemplo: Células Beta-Pancreáticas (Insulina). Receptores Alfa-Adrenérgicos ALFA 1 - Vasoconstrição: Principalmente na pele e vísceras abdominais; - Aumento da resistência periférica vascular; - Aumento da pressão arterial; - Midríase; - Fechamento do esfíncter da bexiga. ALFA 2 - Inibição retroativa da liberação de Noradrenalina; - Inibição da secreção de Insulina. Receptores Alfa-Adrenérgicos – Principais efeitos A) Localização dos receptores β1-Adrenérgicos: - Abundantes na musculatura cardíaca; - Musculatura lisa intestinal; - São receptores do SNAS muito relacionados a atividade cardíaca; B) Localização dos receptores β2-Adrenérgicos: - Abundantes nos vasos sanguíneos (musculatura lisa vascular) dos músculos esqueléticos (acompanha receptor α1); - Musculatura lisa brônquica; - São relacionados a vasodilatação e também a Broncodilatação. Receptores Beta-Adrenérgicos BETA 1 - Aumento da freqüência cardíaca Taquicardia; - Aumento da força de contração do miocárdio; - Estímulo a lipólise; - Relaxamento da musculatura lisa do TGI; - Aumento de liberação de Renina. Receptores Beta-Adrenérgicos – Principais efeitos BETA 2 - Vasodilatação com redução da resistência periférica; - Broncodilatação; - Liberação do Glucagon; - Aumento na Glicogenólise hepática e muscular; - Relaxamento da musculatura lisa uterina. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) Definição: - Os fármacos Adrenérgicos são aqueles que ligam aos receptores Alfa (1 e 2) e Beta (1 e 2) para a Adrenalina/Noradrenalina; - São chamados de Simpaticomiméticos porque produzem efeitos que imitam a estimulação nervosa Simpática (Atuam sensibilizando os Receptores Adrenérgicos); - Chamados também de Adrenérgicos. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) - Os principais fármacos Adrenérgicos são derivados da Beta-Feniletilamina, e são subdivididas em 2 tipos: - Adrenérgicos Catecolaminas: 1- Adrenalina; 2- Noradrenalina; 3- Isoproterenol; 4- Dopamina; 5- Dobutamina. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) - Adrenérgicos Não-Catecolaminas: 1- Fenilefrina; 2- Efedrina; 3- Anfetamina; 4- Albuterol; 5- Clonidina; 6- Metaproterenol; 7- Metoxamina; 8- Piruterol; 9- Salmeterol; 10- Tansulosina; 11- Terbutalina; 12- Tiramina. - Farmacocinética: 1) Absorção: - Vias Parenterais: IV, IM, Intracardíaca e SC; - Via oral é contra indicada: Inativação gastrointestinal (COMT: Catecol O-Metiltransferase); 2) Distribuição: - Capacidade de atravessar a Barreira Hematoencefálica (polares); 3) Metabolização: - Hepática (COMT), e Sinapses (MAO: Enzima Monoamino-Oxidase); - Adrenérgicos não-Catecolaminas apresentam ½ vida mais longa; 4) Eliminação: - Principalmente Renal. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) - Farmacodinâmica: - São 3 tipos de mecanismos de ação: 1) Agonistas de Ação Direta: - Atuam diretamente sobre os Receptores Adrenérgicos Alfa ou Beta pós-sinápticos sem interagir com o neurônio pré-sináptico; Ex. Adrenalina, Noradrenalina, Isoproterenol e Fenilefrina. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) A seguir: - Farmacodinâmica: 2) Agonistas de Ação Indireta: - São captados pelo neurônio pré-sináptico, e provocam a liberação do neurotransmissor natural (Adrenalina/Noradrenalina), o que potencializa os efeitos destes mesmos neurotransmissores endógenos; Ex. Anfetamina e Tiramina. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) A seguir: - Farmacodinâmica: 3) Agonistas de Ação Mista: - Atuam tanto diretamente sobre os Receptores Adrenérgicos Alfa e Beta pós-sinápticos, como também, agem liberando Neurotransmissores (Adrenalina/Noradrenalina) no neurônio pré-sináptico; Ex. Efedrina. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) A seguir: Locais de ação dos Simpaticomiméticos 1/2/3 1/2/3 - Farmacoterapêutica - Adrenalina: 1- Sistema Cardiovascular (receptor sensibilizado): - Efeito Inotrópico positivo - Aumento da força de contração cardíaca (Beta 1); - Efeito Cronotrópico positivo - Aumento da freqüência cardíaca (Beta 1); - Desta forma, aumenta o Débito Cardíaco, e aumenta a demanda de oxigênio pelo miocárdio; - Por isso, induz a constrição das arteríolas da pele, mucosas e vísceras (Alfa 1); - Também, induz a vasodilatação hepática e da musculatura esquelética (Beta 2); - Efeito final: Aumento da PAS e pequena diminuição da PAD; - Utilizada no socorro a uma parada cardíaca. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) - Farmacoterapêutica - Adrenalina: 2- Sistema Respiratório (receptor sensibilizado): - Broncodilatação potente (Beta 2), sendo útil nos casos de restrição aérea por reação alérgica exagerada (choque anafilático devido a Histamina); - No Broncoespasmo a Adrenalina é o fármaco de escolha para o alívio da dispnéia, para obter melhora da troca gasosa; - Fármaco de escolha no tratamento da Asma Aguda e do Choque Anafilático (Hipersensibilidade Tipo I). Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) - Farmacoterapêutica - Adrenalina: 3- Glicemia (receptor sensibilizado): - Induz a hiperglicemia acentuada devido a: - Diminuição da liberação de Insulina (Alfa 2); - Aumento da glicogenólise hepática (Beta 2); - Aumento da liberação de Glucagon (Beta 2). 4- Anestesia: - Em conjunto a Anestésicos Locais, provoca persistência da ação anestésica devido a vasoconstrição (Alfa 1) local (impede que haja absorção e biotransformação). Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) - Farmacoterapêutica - Noradrenalina: - Teoricamente, assim como a Adrenalina, deveria sensibilizar ambos Receptores Adrenérgicos, no entanto, é mais relacionada ao Receptor Alfa. 1- Sistema Cardiovascular (receptor sensibilizado): - Induz a intensa vasoconstrição periférica (Alfa 1), maior até que a produzida pela Adrenalina (que também produz sensibilização Beta 2, a qual é um efeito compensatório); - Ocorre então, aumento da PAS e da PAD; - Desta forma é útil no tratamento do choque. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) - Farmacoterapêutica - Isoproterenol: - Estimula predominantemente os Receptores Beta 1 e 2 (Efeito Alfa é insignificante). 1- Sistema Respiratório (receptor sensibilizado): - Produz broncodilatação rápida e intensa (Beta 2) (tão ativo quanto a Adrenalina), útil no alívio na fase aguda da crise asmática quando administrado pela via inalatória; 2- Sistema Cardiovascular (receptor sensibilizado): - Estimulação intensa (Beta 1) resultando em aumento da Freqüência e da Força de Contração, o que resulta em aumento do Débito Cardíaco, sendo útil na parada cardíaca. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) - Farmacoterapêutica - Dopamina: - Estimula tanto os Receptores Alfa e Beta. 1- Tratamento do Choque (receptor sensibilizado): - É o fármaco de escolha no tratamento do choque, pois provoca vasoconstrição periférica (Alfa 1) ao mesmo tempo que é um potente estimulante da atividade cardíaca (Beta 1); - Além disso, aumenta a perfusão dos rins e demais vísceras (Receptor Dopaminérgico). Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) - Farmacoterapêutica - Anfetamina: - Agonista adrenérgico de ação indireta, provoca liberação de Noradrenalina nos terminais pré-sinápticos; - Seu efeito pode resultar em aumento significativo da PA devido a vasoconstrição periférica (Alfa 1) e efeito estimulante cardíaco (Beta 1); - É utilizada como estimulante do SNC pois estimula a liberação de Dopamina (eixo cerebrospinal, córtex, tronco central e bulbo), produzindo insônia, depressão do apetite, diminuição da fadiga e incremento no estado de alerta. Fármacos Simpaticomiméticos (Adrenérgicos) Fármacos Simpaticolíticos (Bloqueadores Adrenérgicos) Fármacos Simpaticolíticos (Bloqueadores Adrenérgicos) Definição: - Os fármacos Bloqueadores Adrenérgicos são aqueles que bloqueiam a ação da Adrenalina/Noradrenalina; - São chamados de Simpaticolíticos (ou Antagonistas Adrenérgicos) porque ligam-se aos Adrenorreceptores mas não provocam estimulação nervosa Simpática (Bloqueio Adrenérgico). Fármacos Simpaticolíticos (Bloqueadores Adrenérgicos) - Assim como os Agonistas, os bloqueadores Adrenérgicos apresentam afinidade relativa maior por cada tipo de Adrenorreceptor. São subdivididos em 2 tipos: - Bloqueadores Alfa-Adrenérgicos: 1- Doxazosina; 2- Prazosina; 3- Fentolamina; 4- Tansulosina; 5- Fenoxibenzamina; 6- Terazosina. Fármacos Simpaticolíticos (Bloqueadores Adrenérgicos) - Bloqueadores Beta-Adrenérgicos: 1- Atenolol; 2- Acebutolol; 3- Timolol; 4- Esmolol; 5- Metoprolol; 6- Propranolol; 7- Nadolol. - Bloqueadores Alfa e Beta-Adrenérgicos: 1- Labetalol; 2- Carvedilol. - Farmacoterapêutica: - De modo geral, provocam intensa diminuição na resistência vascular periférica; - Desta forma, provocam redução da PA o que pode até repercutir uma Taquicardia reflexa; - Prazosina, Terazosina, Doxazosina: Utilizados para tratamento da Hipertensão Arterial (HAS), devido ao bloqueio seletivo dos receptores Alfa-1 (vasodilatação periférica); - Tansulosina: Utilizada no tratamento da hipertrofia prostática benigna (reduz tônus da musculatura lisa) sem afetar PA. Fármacos Simpaticolíticos (Bloqueadores α-Adrenérgicos) - Farmacoterapêutica: - Todos diminuem a PA (receptores Beta cardíacos), sem no entanto provocar hipotensão postural (mantêm-se o efeito Alfa nos vasos sanguineos); - Diminuem também a freqüência cardíaca e a força de contratilidade do miocárdio, por isso têm aplicação para tratamento das Anginas, Arritmias Cardíacas, Profilaxia do IAM; - Muito utilizados para tratamento da HAS; - Poderão ser usados para o tratamento do Glaucoma. Fármacos Simpaticolíticos (Bloqueadores -Adrenérgicos) - Farmacoterapêutica: - Diferenciam-se pela seletividade que apresentam; 1) Bloqueador Beta Não-Seletivo (Beta 1/2) - Ex. Propranolol: - Diminui Débito Cardíaco (efeitos Inotrópico e Cronotrópico negativos); - Utilizado no tratamento da HAS e Angina. 2) Bloqueador Beta Seletivo (Beta 1) - Ex. Metoprolol/Atenolol: - Utilizado no tratamento da HAS e Angina e Arritmia Supraventricular, sem produzir broncoconstrição indesejada (Bloqueio Beta 2). Fármacos Simpaticolíticos (Bloqueadores -Adrenérgicos) - Farmacoterapêutica: - Labetalol e Carvedilol são bloqueadores adrenérgicos Alfa e Beta utilizados no tratamento da HAS; - Produzirem vasodilatação periférica (Alfa 1), concomitante a diminuição do tônus cardíaco (Beta 1); - Utilizados no tratamento de emergências hipertensivas (abaixamento rápido da PA). Fármacos Simpaticolíticos (Bloqueadores α/-Adrenérgicos)
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