CONSIDERAÇÕES BIOFARM PT 3

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CONSIDERAÇÕES BIOFARMACÊUTICAS PARTE 3 CONSIDERAÇÕES BIOFARMACÊUTICAS PARTE 3 
(DISTRIBUIÇÃO E ELIMINAÇÃO)
Prof. Msc. Maurício do Amaral
DISTRIBUIÇÃO DISTRIBUIÇÃO 
ABSORÇÃO
TECIDOS E 
OUTROS OUTROS 
FLUIDOS DE 
DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
A DISTRIBUIÇÃO ESTUDA:
1. Concentração plasmática da droga;
2. A permeabilidade do endotélio capilar;
3. A ligação das drogas às proteínas plasmáticas;
4. A biodisponibilidade;
5. O volume de distribuição das drogas (Vd).
LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
No sangue a droga encontra-se:
�Uma fração ligada a proteínas plasmáticas e outra livre;
�A fração livre é a responsável pelo efeito farmacológico;
�A principal proteína sanguínea para ligação é a albumina.
LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
DROGA
PROTEÍNA 
PLASMÁTICA
FRAÇÃO LIGADA DA DROGA
DROGA LIVRE
FRAÇÃO LIVRE DA DROGA
RESPONSÁVEL PELO 
EFEITO FARMACOLÓGICO
LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
A droga pode ser encontrada em duas partes:
Fração ligada a proteínas plasmáticas por exemplo:
a) Albumina: Responsável por maior parte do
transporte de fármacos e drogas;
b) α1 – Globulinas: Responsáveis por transporte deb) α1 – Globulinas: Responsáveis por transporte de
hormônios;
c) β – Globulinas (Transferrina): Responsável por
transporte do ferro.
DROGA
PROTEÍNA 
PLASMÁTICA
RECEPTORES 
PASSIVOS
LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
�A relação entre a fração livre e a fração ligada varia
amplamente e pode afetar o efeito farmacológico da droga;
EXISTE UM EQUILÍBRIO 
DINÂMICO ENTRE AS DUAS 
FRAÇÕES
LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Tab. 1. Exemplos de variações entre as frações ligadas de drogas
com proteínas plasmáticas (Koch-Weser e Sellers).
DROGA PORCENTAGEM DA DROGA 
LIGADA
HIDROXICUMARINA 99,8
VARFARINA 97
PROPRANOLOL 96
FUROSEMIDA 97
CEFALOTINA 50
HEPARINA 0
PENILDON pg. 56
LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
�A relação entre a fração livre e a fração ligada varia
amplamente e pode afetar o efeito farmacológico da droga;
DROGA B DROGA A
A DROGA QUE POSSUIR MAIOR AFINIDADE PELA PROTEÍNA 
PODE DESLOCAR A QUE ESTAVA LIGADA ANTERIORMENTE. 
COMO RESULTADO, PODE OCORRER UMA INTOXICAÇÃO 
POR COMPETIÇÃO FARMACOLÓGICA.
LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
O grau de ligação com as proteínas plasmáticas depende:
1. Afinidade entre drogas e proteínas;
2. Concentração sanguínea das drogas;
3. Concentração das proteínas plasmáticas.
LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
�A ligação com as proteínas plasmáticas é reversível
(forças de Van der waals, Pontes de Hidrogênio e
iônicas;)iônicas;)
�As drogas podem ligar-se a proteínas teciduais fora de
seus locais de ação (dentes, tecido adiposo etc).
LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Depósito de tetraciclina nos dentes de uma pessoa que 
a utilizou de forma incorreta.
LIGAÇÃO COM AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
VOLUME REAL DE DISTRIBUIÇÃO: Refere-se a
distribuição de uma droga relacionada à água do corpo, ou
seja em um homem adulto de 70 kg seria a distribuição da
droga em 40 L de água.
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO: Refere-se à
relação entre quantidade da droga no corpo inteiro e a
quantidade existente no plasma. Assim drogas
lipossolúveis possuem grande volume aparente de
distribuição em relação às hidrossolúveis.
BARREIRAS DE DISTRIBUIÇÃO
Existem, basicamente, dois tipos de barreiras para a
distribuição de drogas:
A) Barreira Hematoencefálica:
B) Barreira Placentária;
BARREIRAS DE DISTRIBUIÇÃO
A) Barreira Hematoencefálica:
BARREIRAS DE DISTRIBUIÇÃO
A) O que seria a barreira hematoencefálica?
Barreira Glial
Astrócitos
Zonas de 
oclusão
Espaço 
extracelular
BARREIRAS DE DISTRIBUIÇÃO
A) Barreira Placentária:
A placenta não é apenas uma 
barreira mas também um tecido 
metabolizador.
METABOLISMO METABOLISMO 
OBJETIVO DA BIOTRANSFORMAÇÃO: 
Deixar as drogas mais polares e assim facilitar a
excreção.
O termo METABOLISMO E BIOTRANSFORMAÇÃO
refere-se ao descarte de uma droga quando esta é
quimicamente modificada em uma outra substância
chamada metabólito.
LipofílicaLipofílica
HidrofílicoHidrofílico
OBJETIVO DA BIOTRANSFORMAÇÃO :
EXCREÇÃOEXCREÇÃO
Hidrofílico
Lipofílico
EXCREÇÃOEXCREÇÃO
fármaco 
polar fármacopolar
Apolar
ReabsorçãoReabsorção
fármaco 
polar
Apolar
fármaco 
polar
ExcreçãoExcreção
polar
polar
polar
polar
polar
ReabsorçãoReabsorção
ExcreçãoExcreção
polar
polar
polar
polar
polar
Entretanto:
Composto químico ativo pode se tornar mais ativo.
ex. Metabólitos de Benzodiazepínicos (pró-
drogas)
Clordiazepóxido Diazepam Prazepam Clorazepato (inativo)
Desmetilcordiazepóxido*
Desmetildiazepam*
Alprazolam e 
Triazolam
Demoxepam*
Desmetildiazepam*
Oxazepam*
Triazolam
Metabólitos e alfa-
hidróxi*
Flurazepam
Hidróxietil-
flurazepam*
Desalquil-
flurazepam
Lorazepam
CONJUGAÇÃO
EXCREÇÃO
Composto químico pode gerar composto mais tóxico
que o anterior. Ex. Acetaminofeno (Paracetamol)
HNCOCH3
OH
INALTERADO (2%)
CONJUGAÇÃO
NCOCH3
HNCOCH3OH
O
O2, O2, 
CIT. P450CIT. P450
GSHGSH
HNCOCH3
OH
SCH2CHCOOH
NHCOCH3
HNCOCH3
OH
MACROMOLÉCULAS
HEPATOTOXICIDADEHEPATOTOXICIDADENN--ACETILACETIL--pp--
BENZOQUINONEIMINABENZOQUINONEIMINA
PRINCIPAIS LOCAIS PARA O METABOLISMO DE
FÁRMACOS:
1. Fígado;
2. Pulmão;
3. Rim;
4. Trato gastrintestinal;4. Trato gastrintestinal;
5. Placenta;
6. Flora bacteriana do TGI.
TIPOS DE REAÇÕES:
Reações não-sintéticas:
Reações bioquímicas que modificam as drogas por
introdução ou desmascaramento de radicais em suas
estruturas.
São elas: Oxidação; Redução; hidrólise
São conhecidas como reações preparatórias das de
síntese.
TIPOS DE REAÇÕES:
Reações sintéticas (Conjugação):
São reações químicas que conjugam os grupos funcionais
das drogas ou dos seus metabólitos aos grupos de
substâncias endógenas.
Exemplos de grupos funcionais: hidroxila, carboxila,Exemplos de grupos funcionais: hidroxila, carboxila,
amina.
Exemplos de grupos funcionais endógenos: metila,
ácido acético, ácido sulfúrico, ácido glicurônico e
aminoácidos.
FATORES MODIFICADORES DOS METABOLISMOS
DAS DROGAS.
1. Fatores genéticos;
1.1. mesma espécie e espécies diferentes;
2. Fatores fisiológicos:
2.1. idade;
2.2. sexo;2.2. sexo;
2.3. nutrição.
3. Fatores farmacológicos:
3.1. pH urinário;
3.2. Ativação enzimática;
3.3. Inibição enzimática.
EXCREÇÃO 
ELIMINAÇÃO
O conceito de eliminação não se aplica somente a excreção
da droga e seus metabólitos, mas também a processos do
metabolismo que geram metabólitos inativos.
Eliminação
excreçãometabolismo
Eliminação
Principais vias de excreção:
1. Renal;
2. Biliar;
3. Pulmonar;
4. Suor;
5. Saliva;
6. Lágrimas;
7. Leite materno;
8. Fezes;
9. Secreções (nasal, peniana, vaginal etc).
ELIMINAÇÃO
A via renal é a principal via de excreção:
A excreção renal das drogas ocorre por 3 processos:
1. Filtração glomerular;
2. Secreção ou reabsorção tubular;
3. Difusão passiva pelo epitélio tubular.
ELIMINAÇÃO
Filtração glomerular:
- Responsável por 20% da excreção renal de drogas.
- Sofre influência direta da ligação das drogas a proteínas
plasmáticas.
ELIMINAÇÃO
Secreção ou reabsorção tubular:
80% das drogas são transferidas para a luz tubular por dois
sistemas transportadores diferentes e com pouca seletividade;
Um dos sistemas transporta vários ácidos e várias drogas
ácidas o outro sistema transporta bases orgânicas e drogas
básicas.básicas.
ELIMINAÇÃO
Difusão passiva pelo epitélio renal:
Drogas com alta lipossolubilidade são excretadas
lentamente; (altapermeabilidade tubular)
Drogas com alta polaridade são excretadas mais
rapidamente; (baixa permeabilidade tubular)
ELIMINAÇÃO
Difusão passiva pelo epitélio renal:
Muitas drogas, por serem ácidos e bases fracas, alteram
suas ionizações com o pH afetando a excreção renal por
inibição da reabsorção;
Uma droga ácida é mais rapidamente excretado em pH
básico e uma droga básica é melhor excretada em meio com
pH ácido.
ELIMINAÇÃO
Difusão passiva pelo epitélio renal:
Após secreção tubular as drogas podem seguir dois
caminhos:
1. Serão excretadas na urina;
2. Poderão ser reabsorvidas.2. Poderão ser reabsorvidas.
ELIMINAÇÃO
CÉLULA
REABSORÇÃO
CAPILAR 
PERITUBULAR
LÚ
M
EN
 TU
BU
LAR
Membrana do 
Lúmen 
Membrana 
peritubular
Membrana 
Basal
SECREÇÃO
LÚ
M
EN
 TU
BU
LAR
ELIMINAÇÃO
CLEARANCE :
Refere-se a remoção completa de determinado soluto ou
substância de um volume específico de sangue na unidade
de tempo (minutos - min).
O Clearance, de uma droga, é inversamente proporcional à sua
meia-vida de eliminação (t1/2) e diretamente proporcional ao
volume aparente de distribuição (vd).
ELIMINAÇÃO
CLEARANCE RENAL:
O Clearance renal é a taxa de excreção dividida pela
concentração plasmática média da substância em estudo.
O Clearance renal pode variar:O Clearance renal pode variar:
1. Em pacientes diferentes (mesmo os sadios);
2. De acordo com o pH urinário;
3. Ligação com proteínas plasmáticas;
4. Fluxo urinário.
ELIMINAÇÃO
FATORES QUE ALTERAM O CLEARANCE DE DROGAS:
1. Insuficiência renal;
2. Insuficiência Hepática
FIM DA UNIDADE I