Alfa 2 agonista

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS 
ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA 
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL 
 
Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS 
 
 
 
 
 
 
 
USO DE FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES α-2 
ADRENÉRGICOS EM MEDICINA VETERINÁRIA 
 
 
 
 
 
 
Sandro de Melo Braga 
Orientador: Juan Carlos Duque Moreno 
 
 
 
 
 
 
 
 
GOIÂNIA 
2012 
ii 
 
SANDRO DE MELO BRAGA 
 
 
 
USO DE FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES α-2 
ADRENÉRGICOS EM MEDICINA VETERINÁRIA 
 
 
Seminário apresentado junto à 
disciplina de Seminários Aplicados do 
Curso de Pós-graduação em Ciência 
Animal da Escola de Veterinária da 
Universidade Federal de Goiás. 
Nível: Mestrado 
 
 
Área de Concentração: 
Patologia, Clínica e Cirurgia Animal 
 
Linha de Pesquisa 
Técnicas cirúrgicas e anestésicas, 
patologia clínica cirúrgica e cirurgia 
experimental. 
 
Orientador: 
Prof. Dr. Juan Carlo Duque Moreno-EVZ/UFG 
 
Comitê de Orientação 
Prof. Dr. Ricardo Miyasaka de Almeida - FAV/UnB 
Prof. Dr. Luiz Antônio Franco da Silva - EVZ/UFG 
 
 
GOIÂNIA 
2012 
iii 
 
SUMÁRIO 
 
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................... 1 
2 REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................... 3 
2.1 Sistema nervoso autônomo e receptores adrenérgicos do tipo alfa ................. 3 
2.2 Efeitos dos agonistas de receptores alfa-2 adrenégicos .................................. 7 
2.1.1 Sedação ........................................................................................................ 7 
2.2.2 Analgesia ....................................................................................................... 7 
2.2.3 Efeitos no sistema cardiovascular ................................................................. 8 
2.2.4 Efeitos no sistema respiratório ...................................................................... 9 
2.2.5 Efeitos no sistema urinário ............................................................................ 9 
2.2.6 Efeitos no sistema reprodutor ...................................................................... 10 
2.2.7 Efeitos no sistema digestório ....................................................................... 10 
2.2.8 Efeitos na glicemia ...................................................................................... 11 
2.2.10 Efeitos no sistema imunológico ................................................................. 11 
2.3 Fármacos agonistas de receptores α-2 .......................................................... 11 
2.3.1 Xilazina ........................................................................................................ 11 
2.3.2 Detomidina .................................................................................................. 13 
2.3.3 Medetomidina .............................................................................................. 14 
2.3.4 Dexmedetomidina ....................................................................................... 15 
2.3.5 Clonidina ..................................................................................................... 16 
2.3.6 Romifidina ................................................................................................... 17 
2.4 Uso clínico e vias de administração nas espécies ......................................... 18 
2.5 Antagonistas dos receptores α-2 .................................................................... 19 
2.5.1 Ioimbina ....................................................................................................... 19 
2.5.2 Atipamezole ................................................................................................. 20 
2.5.3 Tolazolina .................................................................................................... 20 
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS .............................................................................. 21 
4 REFERÊNCIAS ................................................................................................. 22 
 
1 
 
1 INTRODUÇÃO 
 
Os fármacos agonistas de receptores α-2 adrenérgicos são 
amplamente utilizados em medicina veterinária na medicação pré-anestésica, 
como coadjuvantes no tratamento da dor e, eventualmente, na anestesia epidural, 
para fornecer sedação, miorrelaxamento e analgesia para procedimentos médicos 
e cirúrgicos. 
Os fármacos pertencentes a este grupo apresentam efeitos 
analgésicos induzidos por sua ação em estruturas presentes na medula espinhal 
e no tronco cerebral. A sedação é outra importante característica dos agonistas α-
2 adrenérgicos e é produzida por sua ação em receptores adrenérgicos centrais, 
impedindo a liberação de noradrenalina na fenda sináptica. 
O conhecimento sobre a segurança e a eficiência farmacológica é 
importante para o médico veterinário escolher o protocolo mais adequado para o 
paciente e, assim como com a maioria dos fármacos, algumas alterações 
sistêmicas são observadas com o uso dos agonistas de receptores α-2 
adrenérgicos. No sistema cardiovascular observa-se bradicardia, bloqueio 
atrioventricular e hipertensão seguida de hipotensão. Também é possível 
observar depressão respiratória, alterações da motilidade intestinal, aumento na 
diurese e hiperglicemia transitória. 
São do grupo dos agonistas de receptores α-2 adrenérgicos fármacos 
como xilazina, detomidina, medetomidina, dexmedetomidina, clonidina e 
romifidina, sendo os dois primeiros os mais utilizados na rotina da medicina 
veterinária no Brasil. No entanto, a busca por novos fármacos mais seletivos, 
mais seguros e com melhor relação custo-benefício é constante. 
As vias de administração para os agonistas de receptores α-2 
adrenérgicos são variadas e estes fármacos são passíveis de uso em quase 
todas as espécies domésticas e selvagens, o que os torna muito úteis e versáteis. 
A presença de antagonistas farmacológicos como a ioimbina, 
atipamezole e telazolina proporciona um diferencial dos agonistas α-2 
adrenérgicos em relação aos outros fármacos analgésicos e sedativos. A 
possibilidade de reversão das alterações que possam levar a complicações 
2 
 
anestésicas é essencial, proporcionando ao grupo uma vantagem sobre outros 
sedativos e tranquilizantes. 
Nesta revisão foram abordados os principais aspectos sobre os efeitos 
sedativos, analgésicos, miorrelaxantes e cardiorrespiratórios dos agonistas de 
receptores α-2 adrenérgicos, abordando as principais diferenças entre espécies e 
apresentando as particularidades dos fármacos do grupo disponíveis para uso no 
Brasil. 
 
 
 
 
3 
 
2 REVISÃO DE LITERATURA 
 
 
2.1 Sistema nervoso autônomo e receptores adrenérgicos do tipo alfa 
 
O sistema nervoso divide-se em central e periférico e este último, por 
sua vez, divide-se em sistema nervoso somático e sistema nervoso autônomo 
(FANTONI & CORTOPASSI, 2002). O sistema nervoso somático é responsável 
pela inervação da musculatura esquelética, enquanto as funções involuntárias e 
viscerais são controladas pelo sistema nervoso autônomo (SANTOS et al., 2012). 
O sistema nervoso autônomo apresenta gânglios, plexos nervosos e 
redes de fibras aferentes e eferentes que são responsáveis pelo controle das 
funções dos sistemas respiratório, circulatório, termorregulador, digestório e 
metabólico. Este sistema apresenta duas subdivisões, sistema simpático e 
sistema parassimpático, que exercem efeitos opostos e complementares sobre as 
funções que regulam (ROLIN etal. 2010). 
No sistema nervoso autônomo parassimpático as fibras nervosas 
eferentes emergem do tronco cerebral e dos segmentos S2, S3 e S4 na medula 
sacral, recebendo o nome de fibras pré-ganglionares. Essas fibras pré-
ganglionares fazem sinapse como outras fibras chamadas pós-ganglionares, cujo 
corpo se localiza nos gânglios autônomos presentes em locais próximos aos 
órgãos ou estruturas viscerais ou até mesmo dentro deles (Figura 1). Neste 
sistema a acetilcolina é o neurotransmissor responsável pela transmissão do 
impulso nervoso tanto entre as fibras pré e pós ganglionares, como entre as fibras 
pós-ganglionares e o órgão efetor (PIMENTEL et al., 2009; ROLIN et al., 2010). 
No sistema nervoso autônomo simpático as fibras nervosas pré-
ganglionares emergem da medula espinhal, a partir dos segmentos T-2 a L1, e 
fazem sinapse com as fibras pós-ganglionares em gânglios localizados longe dos 
órgãos e estruturas efetoras, mas próximos do neuroeixo (Figura 1). No sistema 
nervoso autônomo simpático o neurotransmissor entre as fibras pré e pós-
ganglionar é a acetilcolina, enquanto que a neurotransmissão entre as fibras 
nervosas pós-ganglionares e os órgãos efetores é adrenérgica (Figura 2). Isso 
significa que esse processo é mediado por neurotransmissores endógenos 
 
4 
 
originados da tirosina, como adrenalina, dopamina ou noradrenalina, conhecidos 
também como catecolaminas (GILSBACH et al., 2011). 
 
 
FIGURA 1 - Representação das fibras pré e pós ganglionar do sistema nervoso 
autônomo simpático e parassimpático. Fonte: http://www.my-
personaltrainer.it/fisiologia/sistema-simpatico.html 
 
 
Os receptores adrenérgicos são glicoproteínas localizadas na 
superfície das células efetoras, possuem estruturas moleculares específicas e são 
responsáveis pela atividade adrenérgica do sistema nervoso autônomo simpático, 
sendo divididos em três grupos principais: receptores α, receptores  e receptores 
dopaminérgicos (BOSCO, 2001). 
 
5 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FIGURA 2 - Receptores noradrenérgicos nos 
neurônios pré e pós-sináptico do 
sistema nervoso autônomo 
simpático. 
Fonte: GILSBACH, et. al, (2011) 
 
 
Os receptores α-adrenérgicos são classificados em dois grupos, α-1 e 
α-2 de acordo com a posição anatômica e função fisiológica. Os receptores α-1 
são pós-sinápticos, estão no músculo liso vascular e promovem vasoconstrição e 
efeitos simpatomiméticos. Já os receptores α-2 são inibitórios, estão localizados 
na membrana pré-sináptica de neurônios nos centros superiores e quando 
ativados induzem efeitos ansiolíticos, sedativos, simpatolíticos e anti-hipertensivos 
(SCHMITZ & HOLZGRADE, 2011). Em humanos foi demonstrada a existência de 
quatro subtipos de receptores α-adrenérgicos, denominados α2A, α2b, α2c e α2D, 
porém os efeitos de cada subtipo ainda não foram bem elucidados (SOUZA, 
6 
 
2006). O quadro 1 apresenta a localização dos receptores α e a função 
desempenhada de acordo com a estrutura em que se encontram. 
 
QUADRO 1 - Ações fisiológicas decorrentes da estimulação adrenérgica em 
receptores alfa. 
Receptor Localização Ações primárias 
Receptor α-2 Neurônio pré-sináptico Inibição da liberação de noradrenalina 
Receptor α-2 Neurônio pós-sináptico Vasoconstrição 
Receptor α-1 e α-2 Vasos sanguíneos Vasoconstrição 
Receptor α-1 Pulmão Inibição da secreção 
Receptor α-1 e α-2 Estômago Reduz motilidade e tônus muscular 
Receptor α-1 e α-2 Intestino Reduz motilidade e tônus muscular 
Receptor α-1 Rim – Secreção de renina Diminuição da liberação 
Receptor α-1 Bexiga Contração 
Receptor α-1 Útero Contração 
Receptor α-1 Olho – Musculatura da íris Contração – midríase 
Receptor α-1 Glândulas lacrimais Aumento da secreção 
Receptor α-1 SNC Atividade simpática 
Receptor α-2 SNC Sedação, analgesia 
Fonte: Adaptado de FANTONI & CORTOPASSI, 2002; SCHMITZ &HOLZGRADE, 2011 
 
Os receptores β-adrenérgicos são associados a efeitos inibitórios, 
como vasodilatação, relaxamento da musculatura uterina e dos brônquios. São 
divididos em receptores β1, encontrados em maior densidade no miocárdio e nó 
sinoatrial e receptores β2 localizados em maior número no músculo liso dos 
brônquios, vasos, útero, bexiga e intestino, sendo responsáveis por vasodilatação, 
broncodilatação e relaxamento da bexiga( BOSCO, 2001) 
A estimulação por fármacos agonistas de receptores α-2 adrenérgicos 
promoverá a inibição e liberação de noradrenalina na fenda sináptica, modulando 
7 
 
a atividade do sistema nervoso autônomo simpático, proporcionando 
características como miorrelaxamento, sedação e analgesia, características 
inerentes ao grupo farmacológico (MURRELL & HELLEBREKERS, 2005). 
 
 
2.2 Efeitos dos agonistas de receptores alfa-2 adrenégicos 
 
 
2.1.1 Sedação 
 
A ativação do receptor α-2 pré-sináptico inibe a liberação de 
noradrenalina na fenda sináptica, modulando assim a atividade das células 
efetoras do sistema nervoso autônomo simpático. O tronco cerebral é a região 
com maior presença de células noradrenérgicas, localizadas bilateralmente em 
um pequeno núcleo neural conhecido como Locus coeruleus. Esta estrutura é um 
importante modulador do estado de alerta, sendo o principal local de ação dos 
agonistas adrenérgicos α-2 (MURRELL & HELLEBREKERS, 2005; ELFENBEIN 
et al., 2009). Como resultado da interação desses fármacos com os receptores 
adrenérgicos α-2 observam-se analgesia, sedação e alterações cardiovasculares, 
todos dependentes da dose (SOUZA et al., 2011). 
 
 
2.2.2 Analgesia 
 
Os fármacos agonistas dos receptores α-2 adrenérgicos produzem 
analgesia pela ação em estruturas espinhais e supra-espinhais. As terminações 
aferentes centrais estão presentes no corno dorsal da medula espinhal e no 
tronco cerebral. A administração de doses reduzidas de agonistas α-2 em 
qualquer um destes locais induz analgesia com mínimos efeitos adversos 
(GUIRRO et. al., 2009; VALVERDE, 2010). 
 Em cães submetidos a cirurgias ortopédicas a dexmedetomidina 
administrada em bolus, na dose de 5μg/kg com posterior infusão contínua na 
dose de 15μg/kg/h, proporciona terapia analgésica complementar, reduzindo o 
8 
 
consumo de anestésico geral e favorecendo a qualidade da recuperação da 
anestesia (UILENREEF et al., 2008). Outro estudo em cães demonstrou que a 
utilização de dexmedetomidina na dose de 5μg/kg proporcionou analgesia 
eficiente para avaliação da pressão intraocular em cães (ARTIGAS et al., 2012). 
 Segundo ELFENBEIN et al., (2009), equinos tratados com detomidina 
na dose de 10 a 20μg/kg pela via intravenosa apresentam analgesia visceral 
dose-dependente, no entanto, por meio da utilização do teste de limiar térmico, 
não apresentam analgesia somática eficiente. 
 
 
2.2.3 Efeitos no sistema cardiovascular 
 
 As alterações cardiovasculares decorrem da inibição do tônus 
simpático ocasionada pela redução da liberação pré-sináptica de noradrenalina, o 
que favorece a atividade do sistema nervoso parassimpático, via acetilcolina. As 
alterações observadas incluem diminuição na frequência cardíaca, bloqueios 
atrioventriculares de primeiro e segundo grau e redução no débito cardíaco 
(MURRELL & HELLEBREKERS, 2005). 
A bradicardia observada em pacientes após administração do fármaco 
agonista α-2 ocorre pelo aumento do tônus vagal e resposta reflexa de 
barorreceptores à vasoconstrição periférica. Esta resposta ocorre a partir da 
hipertensão transitória observada por estimulação inicial de receptores α-1 
adrenérgicos (VALADÃO et. al., 2000; MURRELL & HELLEBREKERS, 2005). 
 Segundo CULLEM (1999)cães e gatos tratados com xilazina e 
medetomidina apresentam bradicardia, com redução na frequência cardíaca em 
até 60%, iniciando 10 minutos após administração e podendo durar até 60 
minutos. ILBACK et al. (2003) se referem à diminuição da frequência cardíaca por 
até quatro horas, quando comparada com a observada antes da administração de 
xilazina em cães. Em equinos a xilazina apresentou menor redução na frequência 
cardíaca, quando comparada com detomidina e romifidina em doses equipotentes 
(ENGLAND & CLARKE, 1996). 
A pressão arterial aumenta após administração de xilazina em cães, 
com pico de cinco a 10 minutos, em seguida diminui até valores menores que os 
9 
 
observados no basal e se normaliza 50 minutos após administração (ILBACK et. 
al., 2003). Entretanto, a duração da fase hipertensiva está relacionada com a 
dose do fármaco agonista α-2, enquanto a duração da fase hipotensiva não 
apresenta a mesma relação, sendo que, mesmo com a utilização de pequenas 
doses observa-se hipotensão (ENGLAND & CLARKE, 1996). 
 
 
2.2.4 Efeitos no sistema respiratório 
 
 Os agonistas de receptores α-2 adrenérgicos promovem depressão 
respiratória de forma variável entre as espécies, modificando sua função de 
acordo com a dose e o fármaco empregado. A ocorrência de depressão 
respiratória é principalmente observada pela redução dos movimentos 
respiratórios, diminuição na pressão parcial arterial de oxigênio e aumento das 
pressões de gás carbônico sanguíneo, induzidas pela ação do fármaco nos 
centros respiratórios superiores (JONES & YOUNG, 1991; KASTNER et al., 
2001). 
Em equinos NYNAM et al. (2009) demonstraram redução na frequência 
respiratória com a utilização de detomidina, enquanto com doses equipotentes de 
xilazina os animais apresentaram um padrão respiratório lento e profundo, 
caracterizado por alterações nos gases sanguíneos. Nessa avaliação, verificou-se 
redução na pressão de oxigênio no sangue arterial e aumento do dióxido de 
carbono, sendo que os valores de oxigênio no sangue arterial retornaram ao 
normal após 30 minutos de administração da xilazina (ENGLAND & CLARKE, 
1996). 
 
 
2.2.5 Efeitos no sistema urinário 
 
 No sistema urinário ocorrem alterações de ph, osmolaridade e 
concentração na urina, assim como alterações nas concentrações de cloro e 
fósforo. A diurese observada ocorre pela inibição da liberação de arginina-
10 
 
vasopressina no sangue, ocasionada pela ação do fármaco em receptores 
adrenérgicos (TALUKDER & HIKASA, 2009). 
TALUKDER et al. (2009) observaram que a xilazina proporcionou um 
maior efeito diurético em cães quando comparado a medetomidina. Este efeito foi 
descrito até quatro horas após administração do fármaco, demonstrando relação 
dose dependentes. No mesmo estudo, ambos os fármacos aumentaram a 
osmolaridade, concentração de sódio, potássio e cloreto na urina. 
 
 
2.2.6 Efeitos no sistema reprodutor 
 
 No sistema reprodutor de fêmeas observa-se elevação na pressão 
intrauterina 30 minutos após a administração do fármaco, aumento nas 
contrações da musculatura uterina e aumento da atividade elétrica de células 
miométricas (VALVERDE, 2010). De acordo com ENGLAND & CLARKE (1996), 
as concentrações uterinas são similares com xilazina, detomidina e romifidina em 
equinos. 
 
 
2.2.7 Efeitos no sistema digestório 
 
No sistema digestório os mecanismos analgésicos são centrais e 
periféricos, envolvendo vias neurais compostas pelo sistema nervoso entérico, 
responsável pela motilidade intestinal através de uma via complexa de interação 
com o sistema nervoso autônomo (KOENING & COTE, 2006). A redução da 
motilidade é observada devido à ativação de fibras pré-sinápticas assim como a 
diminuição no fluxo sanguíneo arterial via artéria cecal, devido à redução no 
débito cardíaco sistêmico (KOENING & COTE, 2006; VALVERDE, 2010). 
ELFENBEIN et. al (2009) observaram que equinos tratados com 
detomidina, na dose de 20μg/kg, analgesia visceral de 165 minutos, sendo que a 
redução na motilidade intestinal e a distensão abdominal observadas sugeriram 
dose-dependência. Em ovinos a administração de xilazina reduziu a motilidade 
11 
 
ruminal, podendo apresentar quadros de timpanismo após aplicação pela via 
intravenosa (KASTER, 2006). 
 
 
2.2.8 Efeitos na glicemia 
 
 Os agonistas de receptores α-2 adrenérgicos estimulam 
adrenorreceptores pancreáticos responsáveis pela inibição da liberação de 
insulina, reduzindo assim sua concentração no plasma sanguíneo e provocando 
aumento transitório da glicemia (SAHA, et. al, 2005). 
 KANDA & HIKASA (2008) descrevem relação dose-resposta no 
aumento da glicemia em gatos sedados com xilazina ou medetomidina, porém 
este aumento não é observado com medetomidina nas primeiras três horas após 
a administração. 
 
 
2.2.10 Efeitos no sistema imunológico 
 
No sistema imunológico os agonistas de receptores α-2 foram 
associados com mecanismos apoptóticos e, dependendo da dose e do fármaco 
empregado, pode haver estímulo ou depressão de timócitos, os quais são as 
células precursoras de linfócitos T (COPIC et al., 2003). 
 
 
2.3 Fármacos agonistas de receptores α-2 
 
2.3.1 Xilazina 
 
A xilazina, C12H16N2S foi sintetizada em 1962 pela Bayer, sendo 
primeiramente usada como droga anti-hipertensiva em humanos, porém devido 
ao grande poder sedativo, sua utilização foi reduzida. O fármaco apresenta 
relação de seletividade entre receptores α-2/α-1 de 160 e é comercializada na 
12 
 
forma de cloridrato, em solução estéril e concentrações de 20 ou 100mg/mL 
(GUIRRO et al., 2009). 
 Ao ser administrada pela via intravenosa em equinos induz efeitos 
sedativos e analgésicos após quatro a oito minutos e, pela via intramuscular, os 
efeitos iniciomam-se em 10-15 minutos. Depois de sua absorção, o fármaco é 
biotransformado pela via hepática e eliminado via renal em processo 
relativamente rápido (SPYRIDAKI et al., 2004). Em felinos, MORAIS et al. (2005) 
ao associarem a xilazina na dose de 1,0 mg/kg, cetamina na dose de 10mg/kg e 
atropina 0,044 mg/kg, observaram anestesia de 20 minutos e analgesia de 44 
minutos. Entretanto, os animais permaneceram 134 minutos em decúbito lateral 
em média, contra 78 minutos de decúbito registrados no grupo em que o 
midazolam foi usado como relaxante muscular ao invés da xilazina. 
 Em pequenos animais as doses recomendadas para sedação, 
miorrelaxamento e analgesia são de 0,1–1,0 mg/kg, administradas pela via 
intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Em equinos, a dose de xilazina 
recomendada é de 0,5-1,0 mg/kg administrada via intramuscular ou intravenosa 
(FANTONI & CORTOPASSI, 2002). No entanto, DORIA et al. (2008) utilizaram 
0,2 mg/kg de xilazina pela via epidural e observaram analgesia de 120 minutos 
com mínimas alterações cardiorrespiratórias. 
Em ruminantes a xilazina apresenta potencia 10 a 20 vezes maior do 
que em outras espécies, sendo que em ovinos, a dose de 0,05 à 0,1 mg/kg induz 
a sedação, analgesia e decúbito de 55 minutos. Em bovinos, as doses de xilazina 
recomendadas são de 0,05 a 0,1 mg/kg pela via intravenosa ou intramuscular 
(FANTONI & CORTOPASSI, 2002). RIZC et al. (2012) demonstraram em seus 
trabalhos redução no estresse e efeitos analgésicos em animais que receberam 
0,05mg/kg de xilazina pela via intramuscular e foram submetidos a decúbito 
lateral. Nestes animais, as concentrações de cortisol foram menores que as dos 
animais que não receberam o fármaco. 
DÓRIA et al. (2009) refere-se em seus estudos à infusão contínua de 
xilazina na dose de 0,35mg/kg/hr como terapia complementar à anestesia geral 
por isoflurano. Nesteestudo se observou redução no requerimento do anestésico 
geral e auxílio na sedação de equinos submetidos a anestesia geral. No entanto, 
13 
 
também houve depressão cardiovascular, respiratória e térmica, porém sem 
grande interferência na segurança da anestesia geral com isoflurano em equinos. 
 
 
2.3.2 Detomidina 
 
A detomidina {4-[(2,3-dimethylphenyl) methyl]-1H-imidazole} é um 
derivado imidazólico alcaloide disponível sobre a fórmula de cloridrato, com 
relação seletividade entre receptor α-2/α-1 de 260. O fármaco apresenta 
características lipofílicas, responsáveis pela rápida absorção, ampla distribuição e 
alta afinidade pelo sistema nervoso. 
A detomidina é um agonista de receptores α-2 adrenérgico utilizado 
comumente em equinos para promover sedação, analgesia e relaxamento 
muscular, porém pode induzir o desenvolvimento de alterações cardiovasculares 
(GUEDES & NATALINI, 2002; FISCHER et al., 2009). A detomidina apresenta 
ação similar à xilazina, entretanto com potencia dez vezes maior e efeitos mais 
prolongados devendo, desta maneira, ser utilizada com cautela em pacientes 
debilitados (HODGSON & DUNLOP, 1990; GUEDES & NATALINI, 2002). 
A inibição de neurotransmissores excitatórios observada com a 
administração da detomidina promove relaxamento muscular profundo, ataxia, 
diminuição da altura de cabeça, da motilidade intestinal e redução dos 
movimentos respiratórios. Os modelos analgésicos citados por ELFENBEIN et al. 
(2009) e OWENS et al. (1996) demonstraram sua eficiência para o tratamento de 
dor em laminites crônicas e lesões crônicas de tendão em equinos. Outro modelo 
demonstrou que o fármaco é uma boa opção para o tratamento da dor no 
abdômen agudo em equinos, quadro bastante comum para espécie (ELFENBEIN 
et al., 2009). 
FEITOSA et. al (1990) descreveram a utilização de detomidina em 
equinos para procedimentos em posição quadrupedal, apresentado sedação e 
relaxamento muscular eficiente. A detomidina, quando comparada à xilazina, 
apresenta efeitos analgésicos, sedativos e hipnóticos mais pronunciados e com 
maior durabilidade, tornando-se segura para procedimentos cirúrgicos, 
diagnósticos e terapêuticos na espécie equina. 
14 
 
2.3.3 Medetomidina 
 
 A medetomidina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros, a 
dexmedetomidina e a levomedetomidina, sendo esta última geralmente 
considerada farmacologicamente inativa, enquanto a primeira é a forma ativa 
(SAVOLA et al., 1991). O fármaco apresenta relação de seletividade entre α2/α1 
1620, é dez vezes mais potente que a xilazina e, de acordo com MOENS et.al. 
(2003), é o fármaco agonista de receptores α-2 adrenérgicos que apresenta as 
melhores característica e eficácia do grupo, seguida pela romifidina, detomidina, 
clonidina e xilazina. 
O fármaco apresenta ação em receptores α-2 adrenérgicos no sistema 
nervoso central e inibe a liberação de norepinefrina dentro das vesículas pré-
sinápticas, produzindo sedação e analgesia dose-dependente. O relaxamento 
muscular promovido decorre da inibição da transmissão interneuronal na medula 
espinhal (MOENS et al., 2003). 
MURRELL & HELLEBREKERS (2005) descrevem em seus estudos os 
efeitos da medetomidina em cães nas doses de 10-40μg/kg administradas pelas 
vias intramuscular, intravenosa ou subcutânea, sendo um excelente sedativo 
utilizado na medicação pré-anestésica para induções com tiopental, propofol, 
cetamina, halotano e isoflurano. A aplicação intravenosa de medetomidina na 
dose de 7μg/kg em pôneis induziu sedação entre dois e sete minutos, 
permanecendo os efeitos durante 20 a 30 minutos, sendo observado BAV de 
primeiro e segundo grau (BETTSCHART-WOLFENSBERGER et al., 1999). 
Segundo JONES (2001), a administração de medetomidina na dose de 
15μg/kg pela via epidural confere analgesia em cães e gatos durante quatro a oito 
horas, reduzindo os efeitos adversos observados na administração sistêmica 
(OTERO, 2005). 
Alterações relativas à eletrocardiografia obtidas em cães submetidos à 
medetomidina via epidural foram investigadas por VESAL et al. (1996). Esses 
autores demonstraram haver retardo na transmissão do impulso elétrico no nodo 
atrioventricular, associada com arritmia sinusal por breve período de 20 minutos 
após a administração, como relatado para outros fármacos do grupo (LIMA et al., 
2011). 
15 
 
2.3.4 Dexmedetomidina 
 
A dexmedetomidina é o enantiômero dextrógiro da medetomidina, 
apresenta relação de seletividade entre receptor α2/α1 de 1600, sendo um 
fármaco agonista de receptores α-2 adrenérgicos super seletivo. A 
dexmedetomidina promove analgesia, relaxamento muscular e sedação com 
menos sinais de depressão respiratória que os outros fármacos representantes do 
grupo. A meia-vida de eliminação é de duas horas, sendo biotransformada pelo 
fígado e eliminada principalmente pela urina (95%) e o restante pelas fezes 
(VILELA & NASCIMENTO, 2003; BACCHIEGA & SIMAS, 2008). 
Em humanos, o fármaco foi liberado para uso nos Estados Unidos em 
1999, indicado na medicação pré-anestésica, durante a anestesia ou para 
bloqueios loco-regionais como a epidural (VILELA & NASCIMENTO, 2003). 
Os efeitos sedativos da dexmedetomidina são mediados centralmente 
no lócus coeruleus onde concentra-se grande quantidade de receptores do tipo α-
2 adrenérgicos. A sedação proporcionada pela dexmedetomidina raramente utiliza 
medicação complementar para sua manutenção (HALL, 2000). Segundo BHANA 
(2000) pacientes tratados com dexmedetomidina apresentaram redução de 50% 
na dose da morfina para produzir analgesia, comparada com pacientes que 
utilizam apenas o opioide. 
Em cães a doses recomendada é de 1-10μg/kg de dexmedetomidina, 
administrada pela via intravenosa, observa-se redução no ritmo cardíaco com 
duração de duas horas. BARBOSA et al. (2007) observaram os efeitos da 
dexmedetomidina sobre o ritmo cardíaco em cães anestesiados com sevoflurano 
e submetidos à infusão contínua de adrenalina e concluíram que o fármaco 
agonista α-2 interfere na condução do impulso atrioventricular e reduz o número 
de complexos ventriculares prematuros provocados pela adrenalina na dose de 
3μg/kg. 
Em felinos tratados com 4μg/kg de dexmedetomidina, pela via 
intramuscular, foi observada redução na frequência cardíaca, pressão arterial 
sistólica, frequência respiratória e êmese em 38% dos pacientes tratados. A 
êmese observada nos animais ocorre em decorrência da ativação de receptores 
α-2 e consequente relaxamento do esfíncter gastresofágico. Além disso, a 
16 
 
dexmedetomidina mostrou potencializar a depressão do reflexo laringotraqueal e 
aumentou o relaxamento muscular da mandíbula de gatos (SOUZA, 2006). 
 
 
2.3.5 Clonidina 
 
A clonidina é um composto imidazólico, lipossolúvel, pertencente ao 
grupo dos agonistas de receptores α-2 adrenérgicos. Apresenta relação de 
seletividade entre receptores α2/α1 de 220, proporcionando características como 
sedação e analgesia por atuar em sítios espinhais, com menores efeitos 
indesejáveis como vômito e depressão respiratória (EISENACH et al., 1993; 
BRANDONI et al., 2004). 
Em procedimentos anestésicos a clonidina é indicada para reduzir a 
resposta ao estresse cirúrgico, auxiliar na intubação endotraqueal, promover 
estabilidade hemodinâmica, reduzir o consumo de analgésicos e halogenados e 
fornecer efeitos ansiolítico e antissialogogo (BRANDONI et al., 2004). 
Após a administração de clonidina pela via intravenosa em ovinos se 
observa rápida absorção, distribuição e meia-vida de 95 minutos. A 
biotransformação do fármaco não produz metabólitos tóxicos e apresenta baixa 
incidência de efeitos indesejáveis (CALLEGARI, et al. 2009).Com a aplicação de clonidina na dose de 6μg/kg em ovinos se 
observou analgesia de 95 minutos. A administração de clonidina pela via epidural 
em cães submetidos a cirurgia da articulação coxofemoral induz analgesia de 
aproximadamente quatro horas, tempo similar ao observado em humanos que é 
de três a cinco horas (BRANDANI et al., 2004). Entretanto, CASSU et al. (2010) 
ao utilizar a associação de lidocaína e clonidina pela via epidural em cães, não 
observaram aumento na duração do bloqueio e sim uma dispersão mais cranial 
do bloqueio, quando comparado à técnica com utilização de anestésico local. 
 Em equinos GUIRRO et. al (2011) observaram analgesia de 360 
minutos com a utilização de clonidina pela via epidural, avaliada por meio de 
modelo incisional e dos filamentos de Von Frey. 
 
 
17 
 
2.3.6 Romifidina 
 
A romifidina (2-[(2-bromo-6-fluorofenil) imino] monoidrocloridrato de 
imidazolidina) é um agonista de receptores α-2 adrenérgicos potente desenvolvida 
a partir da clonidina e apresenta seletividade para receptores α2/α1 de 200 
(MUIR, 2000). A romifidina tem sido estudada para uso em pequenos animais, 
pelas vias intravenosa e intramuscular (PYPENDOP & VERSTEGEN , 2001). 
ENGLAND et al., 1996 observaram em seus estudos os efeitos 
proporcionados pela administração de romifidina nas doses de 20, 40, 80 e 120 
µg/kg, pela via intramuscular em cães da raça Beagle. Após administração, 
verificou-se ataxia, relaxamento muscular e sedação, porém com o incremento da 
dose observou redução na frequência cardíaca dos animais. 
 Segundo FIGUEREDO et al. (2005) a romifidina em equinos apresenta 
características similares à administração em outras espécies, observando 
relaxamento muscular, sedação, analgesia, relutância em mover-se, pouca 
resposta ao ambiente e a estímulos externos. Entretanto, no sistema 
cardiorrespiratório verifica-se bradicardia, redução no débito cardíaco e 
diminuição dos movimentos respiratórios. 
 Em muares, ALVES et. al, 1999 se referem à utilização de romifidina 
pela via intramuscular e intravenosa para sedação dos animais para 
procedimentos de orquiectomia. Segundo os autores, a administração do fármaco 
pela via intravenosa induz melhor sedação. Entretanto, pela dificuldade de manejo 
e temperamento dos animais, a dose de 0,12mg/kg pela via intramuscular 
produziu melhores resultados. 
A romifidina, assim como a clonidina, apresenta propriedades 
analgésicas com aproximadamente quatro horas de duração, quando empregada 
pela via epidural, mas induzindo bradicardia nos primeiros 15 minutos após 
administração (BRONDANI et al., 2004). 
 
 
 
 
 
18 
 
2.4 Uso clínico e vias de administração nas espécies 
 
Os agonistas de receptores α-2 adrenérgicos são fármacos sedativos 
utilizados na rotina anestésica da medicina veterinária. Em equinos e bovinos, 
estes fármacos fazem parte da maioria dos protocolos anestésicos da rotina 
médico veterinária em trabalhos a campo, tendo uma enorme participação nas 
indústrias de produtos de origem veterinária. 
 Estes fármacos são usados na medicina veterinária para diversos 
procedimentos na rotina anestésica, sendo sedação, terapia complementar no 
tratamento da dor, bloqueios analgésicos loco-regionais, contenção física, dentre 
outros (ALMEIDA et al., 2004; MURRELL et al., 2005; CRUZ et al., 2011; SOUZA 
et al., 2011; LIMA et al., 2011). 
Dentre as vias de administração do fármaco destaca-se a via 
intramuscular, bastante utilizada para sedação em pequenos animais (MORAIS 
et. al, 2005; ALMEIDA et al., 2004). Já a via intravenosa, por meio de bolus ou 
infusão contínua, é utilizada para terapia analgésica complementar em 
procedimentos de anestesia geral (SCHAUVLIEGE et al., 2011, SOUZA et al., 
2011). 
GRANT & UPTON, 2004 observaram que a dose de 2,5 miligramas de 
xilazina pela via intravenosa em ovinos apresentou 20 minutos de analgesia, 
enquanto pelas vias intramuscular e subcutânea o período analgésico foi superior 
a 40 minutos. 
Outra via importante é a epidural, utilizada em terapias analgésicas 
complementares em cães, equinos e bovinos (DORIA et al., 2008; FISCHER et 
al., 2011; SOUZA et al., 2011). Neste caso, são utilizadas pequenas doses do 
fármaco para produzir um excelente efeito analgésico com mínimos efeitos 
sistêmicos. CONDINO et. al (2010) compararam o efeito da administração de 
lidocaína e xilazina pela via epidural e raquidiana em vacas e observaram 
excelente analgesia com poucas alterações sistêmicas, porém os efeitos 
analgésicos foram superiores com a aplicação pela via raquidiana. 
 A utilização de agonistas de receptores α-2 adrenérgicos pela via 
epidural foi descrita por VESAL et al. (1998), sendo que, quando comparados aos 
anestésicos locais, os agonistas α-2 provocam menor ataxia e induzem analgesia 
19 
 
mais potente e duradoura (ALMEIDA et al., 2004). Em cães, CARDOSO et al. 
(2008) descreveram excelente analgesia com a utilização de xilazina pela via 
epidural lombossacra para procedimentos cirúrgicos pré-retroumbilicais. 
 
 
2.5 Antagonistas dos receptores α-2 
 
 
2.5.1 Ioimbina 
 
A ioimbina (17a-hidroxiioimban-16a- acido carboxílico metilester) é um 
antagonista adrenérgico de receptores α-2, encontrada na casca da árvore 
Pausinystalia. Este fármaco atua como antagonista competitivo, irreversível, 
apresentando dissociação lenta do receptor α-2 (HOFFMAN et al., 1996). 
Na medicina veterinária a ioimbina tem sido utilizada como antagonista 
competitivo dos agonistas α-2 adrenérgicos em cães, gatos, bovinos, ovelhas, 
animais silvestres e pequenos roedores. Nesses animais, a ioimbina tem sido 
utilizada em intoxicações causadas por xilazina, detomidina, romifidina e amitraz, 
revertendo de forma parcial ou total a ação desses fármacos, antagonizando seus 
efeitos sedativos e outros efeitos indesejáveis (ANDRADE, 2004). 
O antagonismo nos receptores α-2 adrenérgicos aumenta a liberação 
de noradrenalina nas terminações nervosas do sistema nervoso autônomo 
simpático, proporcionando o incremento na atividade deste sistema. Portanto, as 
ações da ioimbina otimizam o sistema cardiovascular devido à estimulação dos 
receptores α no coração e nos vasos periféricos, com consequente aumento da 
frequência cardíaca e da pressão arterial (ADAMS, 1992; ANDRADE, 2004). 
A dose de ioimbina indicada para cães é 0,4mg/kg, apresentando 
período médio de ação de 163 minutos. Em equinos a dose é de 0,075-0,15mg/kg 
e tempo médio de ação de 106 minutos. Em bovinos a dose de 0,25mg/kg e 
tempo médio de ação de 86 minutos. As alterações observadas com a utilização 
deste fármaco incluem midríase, taquicardia, agitação, tremores musculares, 
aumento da ansiedade e salivação (VOLMER et al., 1994). 
 
20 
 
2.5.2 Atipamezole 
 
 O atipamezole, [4-(2-etil-2,3-diidro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole 
hidroclorídrico] é um potente e seletivo antagonista α-2 adrenérgico usado para 
reverter os efeitos sedativos e simpatolíticos dos agonistas de receptores α-2 
adrenérgicos (ANDRADE, 2004). 
O atipamezole é considerado uma nova geração de antagonistas de 
receptores α-2 adrenérgicos, devido à maior seletividade e por não apresentar 
interação importante em outros tipos de receptores. Em modelo farmacológico, 
demonstrou ser mais potente e seletivo antagonista α-2 adrenérgico do que a 
ioimbina (VIRTANEN et al.,1989). 
 
 
2.5.3 Tolazolina 
 
A tolazolina é um antagonista não competitivo dos agonistas de 
receptores α-2 adrenérgicos utilizado na reversão dos efeitos indesejáveis destes 
fármacos. Em cães, HSU et al. (1989) descreveram a utilização de 5mg/kg de 
tolazolina, pela via intravenosa,para reversão da hipotensão provocada pela 
administração de 1,0 mg/kg de xilazina. Os autores tiveram sucesso e não 
observaram aumento da frequência cardíaca. 
BALSAN et al. (1990) descreveram a importância da tolazolina no 
sistema vascular pulmonar, promovendo vasodilatação arterial e venosa, 
reduzindo a vasoconstrição pulmonar hipóxica e diminuindo a pressão da artéria 
pulmonar. 
Em aves GUIMARÃES & ANDRADE (2000) utilizaram, com sucesso, 
15 mg/kg de tolazolina para a reversão dos efeitos sedativos da xilazina. No 
entanto, recomenda-se acompanhar 60 minutos após administração de tolazolina, 
período este que os animais ainda continuam sedados. 
 
 
 
 
21 
 
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS 
 
 Os fármacos agonistas de receptores α-2 adrenérgicos apresentam 
muitos benefícios na utilização da rotina anestésica em medicina veterinária em 
procedimentos que incluem sedação, anestesia, diagnóstico e terapêutica. Estes 
fármacos atuam em receptores encontrados no sistema nervoso periférico 
autônomo simpático, promovendo diversos efeitos. As características 
farmacológicas colocam o grupo em destaque devido à importância alcançada na 
veterinária. 
 Os efeitos adversos encontrados principalmente no sistema 
cardiovascular, respiratório, digestório, endócrino, dentre outros, são 
contrabalanceados com a utilização de doses corretas e a existência de fármacos 
antagonistas proporciona maior segurança na utilização dos agonistas de 
receptores α-2 adrenérgicos. 
 Estudos sobre estes fármacos aparecem continuamente, sendo a 
criação de novas medicações do grupo ou novas vias e associações, uma forma 
de se obter benefícios antes não descritos na anestesiologia. A diferença entre 
espécies é muito importante para ampliação do mercado veterinário, 
demonstrando novas perspectivas de trabalho. 
 
 
22 
 
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