Antidiabéticos orais (Pt 1)

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FISIOPATOLOGIA DO DIABETES 
“Diabetes Melitus, é uma doença metabólica caracterizada pela presença de hiperglicemia 
crônica que resulta de uma deficiência ou ausência de secreção de insulina pelas células β 
pancreáticas, resistência periférica à insulina, ou ambas” 
 
O PÂNCREAS 
• É uma glândula mista, ou seja, realiza função endócrina e exócrina 
o Parte Exócrina – Porções denominadas de Ácinos Pancreáticos 
▪ Responsáveis pela secreção de enzimas digestivas do suco pancreático 
 
o Parte Endócrina – Porções denominadas de Ilhotas Pancreáticas 
▪ Possui 3 principais tipos celulares, responsáveis por síntese e liberação 
de determinados hormônios: 
1. Células Δ (delta) – liberação de somatostatina 
2. Células α (alfa) – liberação de glucagon 
3. Células β (beta) – liberação de insulina 
 
CONTROLE DA LIBERAÇÃO DE INSULINA PELA CÉLULA β PANCREÁTICA 
• Necessita de uma grande abundância de glicose no meio extracelular (hiperglicemia); 
• Presença na membrana plasmática das células β do transportador de glicose (GLUT-2), 
transportando para o intracelular a glicose; 
• Glicose presente no citoplasma da célula β sofre o metabolismo oxidativo da 
respiração celular, gerando CO2, H2O e ATP; 
• Aumento na [ATP] no citoplasma gera bloqueio sobre os transportadores iônicos de K+ 
(potássio) sensíveis ao ATP: 
 
✓ Aumento na concentração de K+ intracelular; 
✓ Despolarização das membranas plasmáticas das células β. 
 
• A despolarização causa abertura dos canais de Ca+2 dependentes de voltagem: 
 
o Internalização exacerbada de íons Ca+2. 
 
• Despolimerização do citoesqueleto que mantém os grânulos de insulina; 
• Degranulação das células β pancreáticas, liberando insulina na corrente sanguínea. 
 
AÇÃO FISIOLÓGICA DA INSULINA 
• A insulina atua sobre receptores específicos (tirosinoquinase): 
 
o Ativam os receptores para atuarem como enzimas; 
o Realizam fosforilação dos resíduos de tirosina de seus substratos; 
• Ativação dos Transportadores de Glicose, sendo do tipo GLUT-4 em tecidos insulino 
dependentes; 
• Anteriormente a fosforilação, os transportadores se encontram em vesículas 
citoplasmáticas de porções da membrana plasmática. 
 
“A insulina aumenta a captação de glicose nos tecidos insulino dependentes” 
 
TECIDOS INSULINO DEPENDENTES 
1º Tecido Adiposo 
• AUMENTA a entrada de glicose; 
• AUMENTA a síntese de lipogênese; 
• DIMINUI a lipólise. 
2º Tecido Muscular Estriado Esquelético 
• AUMENTA a entrada de glicose; 
• AUMENTA a síntese de glicogênio; 
• AUMENTA a síntese de proteínas. 
3º Fígado 
• DIMINUI a gliconeogênese; 
• AUMENTA a síntese de glicogênio; 
• AUMENTA a lipogênese. 
 
COMPARAÇÃO ENTRE OS DOIS PRINCIPAIS TIPOS DE DIABETES 
 
 DIABETES TIPO 1 DIABETES TIPO 2 
IDADE NO ÍNICIO INFÂNCIA OU PUBERDADE POSTERIOR AOS 35 anos 
ESTADO NUTRICIONAL SUBNUTRIDO OBESIDADE 
PREVALÊNCIA 5 a 10% dos casos 90 a 95% dos casos 
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA MODERADA MUITO FORTE 
DEFEITO OU DEFICIÊNCIA DESTRUIÇÃO DAS CÉLULAS β 
PANCREÁTICAS 
QUEDA NA PRODUÇÃO DE 
INSULINA / AUMENTO NA 
RESISTÊNCIA PERIFÉRICA A 
INSULINA 
 
RASTREAMENTO DO DIABETES TIPO 2: 
Exames laboratoriais de diagnóstico para DM: 
• Glicemia de Jejum: Medido após jejum de 8 horas, valores entre 100 e 125 
mmol/dl é dado como Pré-diabetes; 
• Teste oral de tolerância à glicose: Administrado 75g de glicose, medida a 
glicemia após 2 horas, de ficar entre 140 e 199 mmol/dl, é definido com Pré-
Diabetes; 
• Hemoglobina glicada (HbA1c): Medida independente de jejum, caso fique 
entre 5,7 e 6,4%, é dado como Pré-diabetes. 
O diagnóstico final somente pode ser dado após 2 realizações de testes diferentes 
simultaneamente, ou 2 testes em períodos distintos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DE HIPERGLICEMIA 
(HIPOGLICEMIANTES) 
 
INSULINOTERAPIA 
 
INSULINA INÍCIO DE AÇÃO PICO DE AÇÃO DURAÇÃO 
TOTAL 
RÁPIDA/ULTRARRÁPIDA 
REGULAR 30 – 60 min 2 a 4 horas 6 – 9 horas 
ASPART/LISPRO/GLULISINA 10 – 15 min 30 a 90 minutos 3 – 4 horas 
AÇÃO INTERMEDIARIA 
NPH 1 a 2 horas 3 a 8 horas 12 a 15 horas 
INSULINA BASAL 
GLARGINA 1 a 2 horas Sem pico 24 horas 
DETERMIR 1 a 2 horas Sem pico 20 horas 
PRÉ-MISTURAS 
70/30 NPH/REGULAR 30 – 60 min 3 a 8 horas 12 a 15 horas 
75/25 NPH/LISPRO 10 – 15 min 30 minutos a 8 horas 12 a 15 horas 
 
Insulina inalada (Exubera ®) foi autorizada a comercialização no Brasil em 2006, porém foi 
retirada do mercado pois não conseguia bons resultados de segurança nos níveis glicêmicos; 
Afrezza® foi libera nos Estados Unidos pela FDA em fevereiro de 2015, atualmente encontra-
se requerendo aprovação pela Anvisa, desde outubro de 2017. 
 
ANTIDIABÉTICOS ORAIS 
São fármacos usados no tratamento de diabetes tipo 2; 
Sua função é buscar poupar as células β-pancreáticas, aumentando seu tempo de vida útil; 
São divididos em 9 grupos, sendo classificados de acordo com seus mecanismos de ação. 
 
SULFONILURÉIAS 
 
• São fármacos com os radicais sulfona (SO2) ligados ao radical ureia; 
• São subdivididos em 3 gerações: 
 
 1ª Geração: Clorpropamida (Diabinese®), atualmente não utilizados; 
 2ª Geração: São fármacos mais potentes. 
A. Glibenclamida (Daonil®); 
B. Glipizida (Minidiab® ou Diafarbet®). 
 
3ª Geração: Glimepirida (Glimepil®), não apresenta vantagem terapêutica sobre a 
segunda geração, sustentando seu uso. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
• Estimulam a liberação de insulina pelas células β-pancreáticas, se caracterizando como um 
SECRETAGOGO; 
• Se ligam aos receptores de sulfoniluréias de alta afinidade (SUR-1), inibindo os canais de 
efluxo de K+; 
• A inibição dos Canais de Potássio sensíveis a ATP nas células β-pancreáticas desencadeia 
despolarização da membrana plasmática, ocorrendo maior internalização de íons cálcio, 
desestabilizando o citoesqueleto celular, e posteriormente a liberação de insulina presente 
nas vesículas citoplasmáticas; 
• As sulfoniluréias aumentam a liberação de somatostatina pancreática, inibindo a atividade 
das células α-pancreáticas, reduzindo a liberação de glucagon; 
• O uso concomitante de sulfoniluréias e de β-bloqueadores, pode ocorrer interação 
medicamentosa, invalidando a ação do hipoglicemiante; 
• Administração Aguda: Aumenta a liberação de insulina e reduz a capacidade de captação 
hepática da insulina, aumentando seu tempo de meia-vida; 
• Administração Crônica: Os níveis plasmáticos de insulina retornam aos valores anteriores 
ao tratamento devido a infrarregulação dos receptores de superfície (SUR-1) nas células β-
pancreáticas. Apesar desse efeito, os níveis glicêmicos diminuídos permanecem 
inalterados; 
• Ocorre aumento da concentração de sítios receptores de insulina nas superfícies celulares 
das células mononucleares e de adipócitos, caracterizando um aumento na sensibilidade à 
insulina; 
• O efeito de liberação de insulina pelas células β-pancreáticas é importante apenas no 
primeiro ano de tratamento. 
 
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 
 
• Devem ser administrados 30 minutos antes das refeições, especialmente a Glipizida, pois o 
alimento no TGI causa redução na absorção; 
• Alta ligação às proteínas plasmáticas (Albumina) em 90 a 99% do total circulante; 
• Tempo de meia-vida: 
 
1. Clorpropamida: Longo tempo (aproximadamente 32 horas), apresenta metabolismo 
lento, podendo estender efeito por até 60 horas; 
2. Segunda geração: Curto tempo (entre 3 e 5 horas), porém 100 vezes mais potentes 
que os da primeira geração. Os efeitos fisiológicos duram entre 12 e 24 horas; 
3. Terceira geração: Curto tempo (entre 5 e 8 horas), sem eficácia superior aos outros.• Possuem metabolismo hepático e excreção via renal; 
• Devem ser administrados com cautela em pacientes com Insuficiência Renal e/ou 
Hepática. 
 
EFEITOS ADVERSOS 
1) Possíveis reações hipoglicemiantes; 
2) Náuseas, Vômitos, Icterícia, Agranulocitose, Anemia hemolítica, Reações de 
Hipersensibilidade; 
3) Fotossensibilidade; 
4) Hiponatremia; 
5) Ganho de peso. 
Contraindicados em casos de Diabetes do tipo 1, gravidez ou lactação. 
 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
Intensificadores de hipoglicemia, por ou reduzirem a porcentagem ligada a proteínas 
plasmáticas, ou diminuírem o metabolismo hepático ou reduzirem a excreção renal. São eles: 
1) Anticoagulantes; 
2) Cloranfenicol (antibiótico); 
3) Fluconazol (antimicótico); 
4) GENFIBROZILA (hipolipemiante); 
5) Antagonistas H2 (TGI); 
6) Antidepressivos tricíclicos; 
7) ETANOL (aumenta a ação por inibirem a enzima ALDEÍDO DESIDROGENASE) 
• Causa também vasodilatação, taquicardia e hiperventilação; 
• Dissulfiram é utilizado no tratamento do etilismo crônico. 
 
Inibidores da ação hipoglicemiante, por ou aumentarem o metabolismo hepático, ou 
aumentarem o funcionamento renal (excreção) ou inibirem a ação da insulina. São eles: 
1) β-bloqueadores; 
2) COLESTIRAMINA; 
3) Bloqueadores dos Canais de Ca2+; 
4) Agentes simpaticomiméticos (imitam a ação da noradrenalina). 
POSOLOGIA PARA AS SULFONILUREIAS: 
1. Iniciar com a dose mais baixa disponível do fármaco desejado; 
2. Ir titulando para cima a dosagem, buscando a resposta glicêmica adequada. 
 
 
 
METIGLINIDAS 
 
São secretagogo que possuem ação secretória dependente de glicose, ou seja, possuem uma 
maior segurança sobre o risco hipoglicêmico, mas possuem um menor tempo de meia-vida; 
Produzem um ganho de peso ponderal relativamente discreto; 
REDUZEM A Hb1Ac entre 0,5 e 1%; 
Principais representantes são: REPAGLINIDA E NATEGLINIDA. 
 
REPAGLINIDA (Prandin®): 
 
 Derivado do Ácido Benzóico; 
 Age aumentando a secreção de insulina pelas células β-pancreáticas, ação é 
dependente da glicose; 
 Estimula a liberação de insulina, inibindo os Canais de Potássio dependentes de ATP na 
presença de glicose; 
 
“Uma refeição, uma dose. Sem refeição, sem dose” 
 O lema dito, é baseado na alta velocidade que entra em ação e ao seu curto tempo de 
meia vida, necessitando ser administrado concomitantemente as refeições; 
 
• Tempo de início de ação é de aproximadamente 10 minutos; 
• Duração do efeito terapêutico é de 4 a 5 horas; 
• Posologia indicada é de 0,5 a 4 mg a cada refeição. 
• A Repaglinida se difere das Sulfoniluréias quanto ao estímulo da secreção de insulina: 
I. Age sobre receptores diferentes nas células β-pancreáticas; 
MEDICAMENTOS 
(POSOLOGIA 
MÁXIMA E MINIMA) 
MECANISMO 
DE AÇÃO 
REDUÇÃO DA 
GLICEMIA DE 
JEJUM (mg/dl) 
REDUÇÃO DA 
HEMOGLOBINA 
GLICADA 
(HbA1c) 
CONTRAINDICAÇÕES EFEITOS COLATERAIS 
CLORPROPAMIDA 
(125 a 500 mg) 
GLIBENCLAMIDA 
(2,5 a 20 mg) 
GLIPIZIDA 
(2,5 a 20 mg) 
GLICLAZIDA 
(40 a 320 mg) 
GLICLAZIDA MR 
(30 a 120 mg) 
GLIMEPIRIDA 
(1 a 8 dose/dia) 
 
 
 
Aumentam a 
secreção de 
insulina pelo 
pâncreas 
 
 
 
 
60 a 70 
mg/dl 
 
 
 
 
1,5 a 2% 
 
 
 
Gravidez; 
Insuficiência renal; 
Insuficiência 
hepática. 
 
Hipoglicemia e 
ganho de peso 
ponderal 
(CLORPROPAMIDA 
favorece o ganho 
de peso e não 
protege contra 
retinopatia) 
II. Possui início de ação rápido e apresenta um controle efetivo sobre a 
hiperglicemia pós-prandial; 
III. Tempo de ação é relativamente curto, prevenindo sobre riscos de 
hipoglicemia nos intervalos entre as refeições. 
 
Principal importância é o controle da glicemia no pós-prandial, reduzindo os riscos 
cardiovasculares. 
FARMACOCINÉTICA 
• Rapidamente absorvido no TGI, os níveis plasmáticos máximos são obtidos 
entre 60 e 90 minutos; 
• Metabolizado pelo fígado (CYP 3A4) em derivados inativos; 
• 10% é excretado pelos rins; 
• Principal efeito colateral é Hipoglicemia; 
• Risco de Falha Secundária, ou seja, queda na capacidade de estimular a 
hipoglicemia, pode ser causada pelo agravamento do Diabetes, ou pela queda 
na sensibilidade celular aos seus estímulos. 
 
NATEGLINIDA (Starlix®) 
• Existe uma variante associada com Metformina (Starform); 
• É um derivado do Ácido D-fenilalanina; 
• Inibe os Canais de Potássio dependentes de ATP nas células β-pancreáticas 
dependente de glicose; 
• Secreção de insulina ocorre de maneira veloz, com início de ação em 4 minutos e, 
menos duradoura, agindo por 2 horas; 
• Administração deve ser feita de 1 a 10 minutos antes da refeição; 
• Metabolismo hepático utiliza as enzimas CYP 3A4 e CYP 2C9; 
• Produz um menor risco de hipoglicemia, pois possui um menor poder estimulante 
sobre o pâncreas, liberando menos insulina na circulação; 
• Posologia indicada é de 120 mg a cada refeição; 
• Principal indicação é para Pacientes com Diabetes de início recente. 
 
BIGUANIDAS 
 
São derivados das Guanidinas; 
Principais representantes: FENFORMINA, METFORMINA e BUFORMINA; 
Estão em uso no mercado desde a década de 50, atuam como sensibilizadores teciduais à 
glicose; 
FENFORMINA e BUFORMINA foram retiradas do mercado em 1970 devido a alta incidência de 
acidose lática, por induzirem metabolismo anaeróbico da glicose; 
Estudos sobre diabéticos do Reino Unido (UKPDS) indicou que a METFORMINA é a única 
medicação hipoglicemiante oral com capacidade de reduzir o risco de mortalidade. 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
• São hipoglicemiantes não dependentes das células β-pancreáticas; 
• Atuam na supressão da gliconeogênese em 75% da ação; 
• Reduzem a absorção de glicose no trato gastrointestinal; 
• Estimulam o metabolismo anaeróbico nos tecidos periféricos, aumentando a remoção da 
glicose sanguínea, como produto, ocorre aumento na síntese de lactato; 
• Estimulam a síntese de transportadores de glicose, especialmente do tipo GLUT-4, atuando 
sobre as membranas celulares das células responsivas à insulina; 
• Apresenta um efeito anorético, causa redução no peso ponderal; 
• Ação sobre o AMPK (Proteína quinase ativada por AMP): 
 
I. Muscular: Internalização de glicose e oxidação de ácidos graxos; 
II. Coração: Absorção de glicose, oxidação de ácidos graxos e glicose; 
III. Hipotálamo: Aumenta ingestão de alimentos; 
IV. Fígado: Síntese de ácidos graxos é inibida, assim como gliconeogênese; 
V. Tecido Adiposo: Inibe a síntese de ácidos graxos e a lipólise; 
VI. Pâncreas: Inibe a secreção de insulina. 
 
• A ativação da AMPK ocasiona redução no consumo de O2 mitocondrial; 
• A METFORMINA aumenta a atividade da proteína quinase dependente de AMP (AMPK), 
gerando: 
• Aumento no armazenamento de glicose no músculo esquelético; 
• Redução da gliconeogênese hepática; 
• Redução dos elevados níveis de insulina plasmática nos pacientes obesos com Diabetes do 
tipo 2; 
• Redução da gliconeogênese, Redução da razão ATP/ADP; 
• Inibe a síntese de lipídios (inibe a HMG Coa redutase, reduzindo síntese de colesterol); 
• Reduz as proteínas reguladoras dos elementos esteróis (SREBP-1) nos hepatócitos, 
conhecida como chave da transcrição lipogênica; 
• Aumenta a oxidação de ácidos graxos nos hepatócitos; 
• Ativa a AMPK nos músculos esqueléticos, promovendo aumento na captação de glicose e 
oxidação de ácidos graxos; 
• Ativa a AMPK endotelial, estimulando aumento na síntese de NO e queda nas espécies 
reativas de oxigênio (ROS), promovendo um benefício cardiovascular; 
• O aumento da liberação de NO inibe a inflamação a inflamação, além de diminuir as lesões 
aterosclerose; 
• Indicado no tratamento das complicações macrovasculares do Diabetes Mellitus;• Ação intestinal: Células L (GLP-1), metabolismo dos ácidos biliares, microbiota intestinal, 
alteração na absorção de carboidratos; 
• Ação na pressão arterial: Mecanismo endotelial e vascular, redução na atividade simpática, 
redução na concentração de noradrenalina. 
 
 
FARMACOCINÉTICA e FARMACODINÂMICA das BIGUANIDAS 
• Absorvida pelo intestino delgado, não se liga às proteínas plasmáticas, é excretado de 
forma inalterada por via renal. O tempo de meia-vida é de 2 horas, necessitando ser 
tomada junto as refeições; 
• Principais REAÇÕES ADVERSAS: 
o Desconforto abdominal; 
o Diarreia. 
 
• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: 
o Etanol, um forte agente hipoglicemiante; 
o β-bloqueadores não seletivos; 
o Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO), aumentam a secreção de insulina. 
 
METFORMINA (Glifage®) 
 
• Entrou em comercialização em 1959; 
• Pode ser usada isoladamente ou em combinação com outros ADO, buscando melhoras nos 
níveis glicêmicos; 
• Pode ser usada para emagrecimento e tratamento de intolerância à glicose em pacientes 
com síndrome metabólica; 
• Não apresenta riscos de provocar hipoglicemia; 
• Não provoca efeitos significativos sobre a secreção de glucagon, cortisol, GH ou 
somatostatina; 
• Existe uma formulação XR (liberação lenta e prolongada), aumentando seu tempo de ação 
no organismo; 
• Componentes inertes no comprimido podem aparecer nas fezes intactos; 
• O seu uso causa redução nos valores plasmáticos de LDL, sem alterar nos de HDL, dando a 
falsa impressão que ocorre aumento de HDL. 
 
USOS CLÍNICOS 
 
I. Não usar em gestantes, nefropatas, hepatopatas ou pacientes com evidente risco 
cardiovascular; 
II. Uso deve ser interrompido antes do uso de contrastes radiológicos (tomografia, 
etc.) e procedimentos cirúrgicos, com no mínimo de 48 horas; 
III. Indicado para pacientes obesos com diabetes mellitus tipo 2, com resistência 
periférica à insulina (fisiopatologia) e índice de massa corpórea aumentada (maior 
que 25). 
 
OUTRAS AÇÕES METABÓLICAS 
 
I. Redução nos níveis séricos de ácidos graxos livres, triglicerídeos, LDL e colesterol 
total; 
II. Redução da progressão da intolerância à glicose para diabetes; 
III. Dose inicial deve ser baseada na disponibilidade de posologia entre 500 e 850 mg, 
posteriormente sendo elevada de 1000 a 1700 mg ao dia; 
IV. Reduz entre 1,5 e 2% dos valores de HbA1c. 
METFORMINA E VITAMINA B12 
 
• Vitamina B12 (CIANOCOBALAMINA) é oriunda da ingesta de alimentos de origem 
animal; 
• Sua deficiência gera redução do cofator metilcobalamina, impedindo a síntese de 
Metionina (base para síntese de DNA) e aumento nos índices de Homocisteína, um 
metabólito associado ao aumento dos riscos cardiovasculares; 
• A deficiência de vitamina B12 está associada em aproximadamente 30% dos pacientes 
em uso de metformina, ao interromperem o seu uso ocorre retorno aos valores de 
referência da vitamina e reduzindo o risco cardiovascular por homocisteína.