Diuréticos

Prévia do material em texto

DIURÉTICOS 
 
INTRODUÇÃO 
Os diuréticos são fármacos que aumentam o fluxo urinário e modificam a excreção de Na+; 
São fármacos utilizados para ajustar o volume e/ou a composição dos líquidos corporais em 
diversas condições clínicas, como: 
I. Hipertensão arterial sistêmica; 
II. Insuficiência cardíaca; 
III. Insuficiência renal; 
IV. Síndrome nefrótica; 
V. Cirrose (Hipertensão portal); 
VI. Glaucoma; 
VII. Overdose; 
VIII. Edemas cerebrais; 
IX. Queimaduras. 
 
ANATOMIA E FISIOLOGIA RENAIS 
A obtenção do filtrado glomerular se inicia nas arteríolas aferentes, onde ocorre 
extravasamento do plasma sanguíneo pelas fenestrações da membrana basal do vaso para o 
interior dos néfrons; 
O néfron é subdivido em 7 partes: 
I. Túbulo contorcido proximal; 
II. Ramo espesso descendente da alça de Henle; 
III. Ramo delgado descendente da alça de Henle; 
IV. Ramo delgado ascendente da alça de Henle; 
V. Ramo espesso ascendente da alça de Henle; 
VI. Túbulo contorcido distal; 
VII. Túbulo coletor. 
 
O volume sanguíneo (6L) é filtrado aproximadamente 30 vezes durante 24 horas, gerando um 
fluxo de 180 L da arteríola aferente para o néfron, sendo que aproximadamente 178 L são 
reabsorvidos, juntamente com íons essenciais (Na+, K+ etc.); 
A reabsorção das substâncias no néfron se dá na seguinte maneira: 
I. Túbulo Contorcido Proximal: 100% de glicose, aminoácidos, bicarbonato e 
vitaminas são reabsorvidos. Parte do sódio, cloro e água também são 
reabsorvidos; 
II. Ramo descendente da alça de Henle: Possui alta permeabilidade a água 
(porção delgada) e baixa permeabilidade a íons; 
III. Ramo ascendente da alça de Henle: Alta permeabilidade a íons, 
aproximadamente 25% dos solutos são reabsorvidos, é impermeável a 
água (porção espessa), parte final é altamente responsável pela excreção 
de potássio; 
IV. Túbulo Contorcido Distal (terminal): Responsável por uma baixa absorção 
de sódio (entre 5 e 10%), sensível a ALDOSTERONA (Aumenta a recaptação 
de Sódio). 
 
Nas células epiteliais do TCP existe a enzima ANIDRASE CARBÔNICA, responsável pela 
reabsorção de íons bicarbonato, seu mecanismo de ação se baseia em formar ácido carbônico 
no interior das células, sendo posteriormente decomposto em H+ e HCO3
-, posteriormente 
bombeado para o interstício pelo cotransportador NA/HCO3, e o próton para o lúmen em troca 
por íons sódio. 
A ANIDRASE CARBÔNICA auxilia na dissociação do bicarbonato no lúmen, gerando CO2, que 
posteriormente será reabsorvido, e formando novamente bicarbonato no intracelular. 
Existem canais responsáveis pela reabsorção de água do filtrado, sendo ativados pelo ADH 
(VASOPRESSINA). 
 
PRINCÍPIOS DA AÇÃO DIURÉTICA 
 
São fármacos que atuam sobre o volume do fluxo urinário; 
Aumentam a taxa de excreção de Na+ (natriurese) e a de Cl- como ânion associado; 
NaCl – Principal determinante do volume do líquido extracelular (as aplicações clínicas visam a 
sua redução, buscando reduzir a H2O juntamente; 
Desequilíbrio contínuo entre ingestão e excreção é incompatível à vida, por exemplo, se 
houver um aumento excessivo de volume, ocorre sobrecarga ventricular e edema pulmonar, 
mas se existir uma redução excessiva de volume, ocorrerá uma depleção dos líquidos 
corpóreos e posteriormente um colapso cardiovascular; 
A administração contínua de diuréticos ocasiona um déficit efetivo e duradouro na 
concentração de Na+ corporal. 
 
 
 
 
Segmento Funções Permeabilidade a 
água 
Principais transportadores 
e alvos farmacológicos na 
membrana apical 
Diurético com ação 
principal 
GLOMÉRULO Formação do filtrado 
glomerular 
Extremamente alta Nenhum Nenhum 
TÚBULO 
CONTORCIDO 
PROXIMAL (TCP) 
Reabsorção de 65% 
(Na/K/Ca/Mg), 85% do 
NaHCO3, quase 100% 
de glicose, 
aminoácidos, absorção 
isosmótica de água 
Muito alta Na/H, Anidrase Carbônica, 
Cotransportador de 
Na/Glicose (SGLT-2) 
Inibidores da 
anidrase carbônica, 
antagonistas da 
adenosina (em 
testes), 
Dapaglifazona 
(Inibidor da SGLT-2) 
TÚBULO PROXIMAL 
– SEGMENTOS 
RETOS 
Secreção e reabsorção 
de ácidos e bases 
orgânicas, (Ác. Úrico e 
Diuréticos) 
Muito alta Transportadores de ácidos 
(ex. ácido úrico) e bases 
Nenhum 
RAMO 
DESCENDENTE 
DELGADO DA ALÇA 
DE HENLE 
Reabsorção passiva de 
água 
Alta Aquaporinas Nenhum 
RAMO 
ASCENDENTE 
ESPESSO DA ALÇA 
DE HENLE (RAE) 
Reabsorção ativa de 15-
25% de Na/K/Cl, 
reabsorção secundária 
de Ca e Mg 
Muito baixa Na/K/2Cl (NKCC2) Diuréticos de alça 
TÚBULO 
CONTORCIDO 
DISTAL (TCD) 
Reabsorção ativa de 4-
8% do Na e Cl, 
reabsorção de Ca (ação 
do paratormônio) 
Muito baixa Na/Cl (NCC) Tiazídicos 
TÚBULO COLETOR 
CORTICAL (TCC) 
Reabsorção de Na (2-
5%) acoplada a 
secreção de K e H 
Variável 
(vasopressina) 
Canais de Na (CENa), Canais 
de K, Transportadores de H, 
Aquaporinas 
Diuréticos 
poupadores de K, 
Antagonistas da 
adenosina (em 
testes) 
TUBO COLETOR 
MEDULAR 
Reabsorção de Água Variável 
(vasopressina) 
Aquaporinas Antagonistas da 
vasopressina 
 
Principais freios fisiológicos às ações dos diuréticos são: 
I. ATIVAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO; 
II. ATIVAÇÃO DO EIXO RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA; 
III. DIMINUIÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL; 
IV. HIPERTROFIA DAS CÉLULAS EPITEILIAIS RENAIS; 
V. ALTERAÇÃO DOS HORMÔNIOS NATRIURÉTICOS (PNA – PEPTÍDEO 
NATRIURÉTICO ATRIAL). 
MECANISMO COMPENSATÓRIO DO ADH: 
Os sinalizadores (Angiotensina II, estímulos simpáticos, hiperosmolaridade, hipovolemia e 
hipotensão) atuam positivamente sobre a pituitária (HIPOTÁLAMO), gerando secreção de ADH 
(VASOPRESSINA), que atua em duas vias: Na primeira, ocasiona vasoconstrição, buscando 
aumentar a pressão arterial. Na segunda, atua sobre a reabsorção de água do fluído renal, 
gerando aumento no volume sanguíneo por acréscimo de solvente (H2O). 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS DIURÉTICOS 
Baseado principalmente nos mecanismos de ação dos fármacos, sendo: 
1. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA 
2. DIURÉTICOS OSMÓTICOS 
3. INIBIDORES DO SIMPORTE Na+/K+/2Cl+ 
a. DIURÉTICOS DE ALÇA 
 
4. INIBIDORES DO SIMPORTE DE Na+/Cl- 
a. Diuréticos Tiazídicos 
 
5. DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO 
 
 
 
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA 
 
A Anidrase Carbônica é uma metaloenzima de zinco presente no lúmen e intracelular no 
túbulo proximal; 
Protótipo: ACETAZOLAMIDA 
Possuem uma RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA) onde o grupo ativo é o SULFONAMIDA 
(SO2NH2); 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA): 
• Maioria dos fármacos agem sobre sítios específicos; 
• Compostos (fármacos) com estruturas semelhantes tendem a possuírem a mesma 
atividade farmacológica; 
• Exibem diferentes graus de potência, efeitos colaterais ou mesmo de efeitos 
colaterais, de acordo com a afinidade pelos receptores e metabolismo. 
 
DICLORFENAMIDA possui 2 radicais sulfonamida em sua estrutura molecular. 
 
FÁRMACO DISPONIBILIDADE 
ORAL 
TEMPO DE MEIA-
VIDA 
DEPURAÇÃO 
(ELIMINAÇÃO) 
ACETAZOLAMIDA CERCA DE 100% 6 a 9 horas RENAL INALTERADA 
DICLORFENAMIDA ? ? ? 
METAZOLAMIDA CERCA DE 100% 14 horas 25% INALTERADA 
75% METABOLIZADA 
 
ACETAZOLAMIDA (DIAMOX ®), POSOLOGIA é de 250 a 375 mg por dose, podendo variar entre 
uma ou duas vezes ao dia a administração. 
EFEITOS ADVERSOS: 
1. REAÇÕES TÓXICAS GRAVES (RARAS); 
2. DERIVADO DA SULFONAMIDA; 
3. DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA, TOXICIDADE CUTÂNEA, LESÕES RENAIS e 
REAÇÕES ALÉRGICAS; 
4. ALTAS DOSES: SONOLÊNCIA E PARESTESIA. 
 
Acetazolamida é indicada para o tratamento de glaucoma. 
 
 
 
DIURÉTICOS OSMÓTICOS 
 
São agentes livremente filtrados no glomérulo renal;A reabsorção é limitada pelo túbulo renal; 
São inertes no organismo e com elevada polaridade molecular; 
Devem ser administrados em grandes doses para assim aumentarem a osmolaridade (nº de 
moles x volume) plasmática e do líquido tubular; 
Atuam sobre o TÚBULO PROXIMAL e RAMO ASCENDENTE DA ALÇA DE HENLE; 
Principais representantes do grupo: 
 GLICERINA; 
 ISOSSORBIDA; 
 MANITOL; 
 URÉIA. 
 
FÁRMACO DISPONIBILIDADE 
ORAL 
TEMPO DE MEIA-VIDA DEPURAÇÃO 
(ELIMINAÇÃO) 
GLICERINA ATIVA por Via Oral Entre 30 e 45 minutos 80% METABOLIZADA 
20% EM FORMA 
DESCONHECIDA 
ISOSSORBIDA ATIVA por Via Oral Entre 5 e 9,5 horas Renal inalterada 
MANITOL Desprezível Entre 15 minutos e 1,7 
hora 
80% Renal inalterada 
20% Metabolizada + 
Bile 
URÉIA Desprezível ? Renal inalterada 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 Atuam como solutos não reabsorvíveis, reduzindo a concentração de sódio luminal e 
interrompem a sua reabsorção no túbulo proximal, aumentando a excreção de sódio na urina 
(natriurese); 
 Extraem líquido dos compartimentos intracelulares, expandindo o volume dos líquidos 
extracelulares, com isso, ocorre redução na viscosidade sanguínea, inibindo a liberação de 
renina, aumentando o fluxo sanguíneo na porção medular renal, onde se localiza a alça de 
Henle. 
 
 
EFEITOS ADVERSOS 
 A excessiva excreção de água pode gerar hiponatremia, causando cefaleia, náuseas e 
vômitos; 
 Perda de água superior à de eletrólitos pode causar hipernatremia e desidratação; 
 Ureia ao ser administrada pode ser observado casos de trombose ou dor em membros, 
estando associada a insuficiência hepática (elevação dos níveis de amônia séricos); 
 Glicerina pode ser convertida em glicose, gerando hiperglicemia. 
 
Inibem a atividade do SIMPORTADOR DE Na+/K+/2Cl- no RAMO ASCENDENTE ESPESSO da Alça 
de Henle; 
O simportador medeia o fluxo desses íons do lúmen para o intracelular das células epiteliais; 
Indicação para tratamentos de EMERGÊNCIAS de Pressão Arterial ou de Glaucoma. 
 
 
DIURÉTICOS DE ALTO LIMIAR ( DIURÉTICOS DE ALÇA) 
 
A relação estrutura atividade desse grupo é dada pelo grupo sulfonamida, SO2NH2, sendo que 
os fármacos são derivados do ácido fenoxiacético; 
Cerca de 20 a 25% da carga filtrada de Sódio é excretada no ramo ascendente espesso (RAE) 
da Alça de Henle, e 5 a 10% pelo Túbulo Contorcido Distal; 
Os subsequentes segmentos do néfron não possuem a capacidade de reabsorção para 
recuperarem o fluxo de produtos rejeitados no RAE; 
Atuam inibindo o simporte de Na/K/Cl; 
Seus principais representantes são: FUROSEMIDA (LASIX ®), BUMETANIDA, ÁCIDO ETACRÍNICO 
e TORSEMIDA. Sendo que apenas a Furosemida e o Bumetanida são comercializados no Brasil; 
Importância na Cardiologia: 
 Posologia da Furosemida: 
• Dose inicial de 20 a 80 mg/dia 
• Dose de manutenção de 20 a 40 mg/dia 
• A dosagem máxima depende da resposta do paciente ao regime adotado. 
 
A potência relativa dos diuréticos de alça é baseada na ação da FUROSEMIDA, sendo ela o 
padrão 1. 
FÁRMACO POTÊNCIA 
RELATIVA 
Disponibilidade 
Oral 
Tempo de Meia-
vida 
Depuração 
(eliminação) 
FUROSEMIDA 1 60% 1,5 hora 65% renal inalterada 
35% metabolizada 
BUMETANIDA 40 80% 0,8 hora 62% renal inalterada 
38% metabolizada 
ÁCIDO 
ETACRINICO 
0,7 Cerca de 100% 1 hora 67% renal inalterada 
33% metabolizada 
TORSEMIDA 3 80% 3,5 horas 27% renal inalterada 
63% metabolizada 
 
EFEITOS ADVERSOS 
1. Hipotensão 
2. Redução da taxa de filtração glomerular (TFG) 
3. Colapso circulatório 
4. Episódios tromboembólicos 
5. Encefalopatia hepática em hepatopatas 
6. Ototoxicidade 
7. Hiperuricemia (causada por queda na quantidade do líquido sinovial) 
8. Hiperglicemia 
 
Principais indicações terapêuticas para tratamento de Hipertensão Arterial Sistêmica e/ou 
Insuficiência Cardíaca Congestiva. 
 
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS 
 
Ação principalmente sobre o túbulo distal, onde inibem a ação do simporte Na/Cl, responsável 
pela reabsorção de 5 a 10% do Na+; 
Possuem menor agressividade; 
Ao inibirem o simporte de Na/Cl, acabam não interferindo nos níveis de K+ excretados; 
Possuem ação sobre o Canal de Ca2+ (Ca2+/H+/ATPase) ativado pelo paratormônio, ativando-o, 
aumentando a reabsorção de íons cálcio, independente dos níveis do PTH, apenas 
potencializando a sua ação; 
São derivados da Benzotiadiazina, possuindo REA Sulfonamida (SO2NH2); 
IMPORTÂNCIA NA CARDIOLOGIA: Posologia da Hidroclorotiazida (Clorana® ou Higroton®): 
• Hipertensão arterial sistêmica: 
o Dose inicial: 50 a 100 mg/dia, 1 a 2 vezes ao dia; 
o Ajustar dose após 1 semana para obter o efeito terapêutico desejado. 
 
 
• Edema (ICC): 
o Dose inicial: 50 a 100 mg/dia; 
o Dose de manutenção: 25 a 200 mg, 1 a 2 vezes ao dia (podendo repetir em 
dias alternados). 
 
• Existem formulações associando Losartana a Hidroclorotiazida. 
 
Potência relativa dos diuréticos tiazídicos é baseada na eficiência da Hidroclorotiazida; 
Deve ser observado os níveis séricos dos eletrólitos, pois pode haver alterações. 
 
FÁRMACO POTÊNCIA 
RELATIVA 
DISPONIBILIDADE 
ORAL 
TEMPO DE 
MEIA-VIDA 
DEPURAÇÃO (ELIMINAÇÃO) 
HIDROCLOROTIAZIDA 1 Entre 65 e 75% 2,5 horas 40 a 80% via renal 
20 a 60% metabolizada 
CLORTALIDONA 1 65% 47 horas 65% renal inalterada 
10% biliar inalterada 
25% de modo desconhecido 
INDAPAMIDA 20 93% 14 horas metabolizada 
METOLAZONA 10 65% ? 80% renal inalterada 
10% biliar inalterada 
10% metabolizada 
 
EFEITOS ADVERSOS (normalmente são raros, apresentando uma boa tolerância) 
1. Sistema nervoso central: Vertigem, Cefaleia, Parestesia, Xantopsia (vista amarelada) e 
Fraqueza; 
2. Trato gastrointestinal: Anorexia, Náuseas, Vômitos, Cólicas intestinais, Diarreia, 
Constipação, Colecistite e Pancreatite; 
3. Hematológicos: Discrasias sanguíneas (alteração em tamanho e forma das células); 
4. Dermatológicas: Fotossensibilidade e Erupções cutâneas; 
5. Alterações no equilíbrio hidroeletrolítico. 
 
Principais indicações são: 
I. Hipertensão arterial sistêmica; 
II. Nefrolitiase por depósito de cálcio; 
III. Edemas; 
IV. Edemas da insuficiência cardíaca congestiva; 
V. Diabetes insípidus nefrogênico. 
 
 
 
DIURÉTICOS INIBIDORES DO CANAL DE SÓDIO 
(POUPADORES DE POTÁSSIO) 
 
Possuem ação principalmente sobre o túbulo contorcido distal e ducto coletor; 
Inibem a ação dos trocadores de Na+/K+ no lúmen (Na/K/ATPase); 
Ocasionam um pequeno aumento na excreção de NaCl pela urina; 
Apresentam ação ANTICALIURÉTICA (preserva os níveis sérios de potássio); 
Possuem início de ação lento e a resposta não é sentida; 
O REA é baseado na ação da Amilorida; 
 
FÁRMACO POTÊNCIA 
RELATIVA 
DISPONIBILIDADE 
ORAL 
TEMPO DE 
MEIA-VIDA 
DEPURAÇÃO 
(ELIMINAÇÃO) 
AMILORIDA 1 15 a 25% 21 horas Renal inalterada 
TRIANTERENO 0,1 50% 4,2 horas Metabolizada 
 
Principal representante: AMILORIDA (Moduretic®), possuindo um anel PIRAZINA em sua 
estrutura. 
Posologia do Moduretic (Amilorida com Hidroclorotiazida): 
• Hipertensão: 50mg/5mg, podendo ser 1 ou 2x ao dia. 
• Edema de origem cardíaca: iniciar com 50mg/5mg, 1 vez ao dia. Posologia pode ser 
aumentada, sem exceder 100mg/10mg ao dia. 
• Cirrose Hepática com Ascite e Edema: Iniciar com 50mg/5mg ao dia, podendo 
aumentar até obter diurese necessária. 
Principal efeito adverso: HIPERPOTASSEMIA. 
 
DIURÉTICOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE 
MINERALOCORTICOIDES 
 
Possuem ação sobre o túbulo contorcido distal e ducto coletor; 
Atuam inibindo o transporte transepitelial de NaCl; 
Atuam inibindo a resposta celular aos estímulos da Aldosterona, impedindo a expressão gênicados canais transportadores de Na+; 
A aldosterona ao se ligar no receptor de mineralocorticoide, desencadeia uma resposta 
nuclear, onde ocorre expressão gênica de proteína induzida por aldosterona (AIP); 
Ocasionam retenção de sal e água, aumentando a excreção de K+ e de H+; 
As células epiteliais no túbulo contorcido distal e ducto coletor possuem receptores de 
mineralocorticoides (Aldosterona), aumentando a condutância de NaCl (reabsorção); 
A inibição do receptor é de maneira competitiva (com Aldosterona), como resultado ocorre 
aumento na excreção de NaCl; 
 
FÁRMACO DISPONIBILIDADE 
ORAL 
TEMPO DE MEIA-
VIDA 
DEPURAÇÃO 
(ELIMINAÇÃO) 
ESPIRONOLACTONA 65% 1,6 hora Metabolizada 
EPLERENONA Ativa por via oral 5 horas Metabolizada 
 
Importância na Cardiologia, Posologia da Espironolactona: 
• Hipertensão essencial: Dose Usual de 50 a 100 mg ao dia, podendo chegar a 
dose máxima de 200 mg/dia. 
• Insuficiência Cardíaca Congestiva: Dose usual de 100 mg/dia, a dose de 
manutenção é específica para cada paciente. 
• Cirrose Hepática: Divisão entre a concentração de Sódio e Potássio, caso maior 
que 1, 100 mg ao dia, caso menor que 1, 200 a 400 mg/dia. 
• Síndrome Nefrótica: Dose entre 100 e 200 mg/dia. 
 
EFEITO ADVERSO IMPORTANTE: HIPERPOTASSEMIA 
 
 
ALTERAÇÕES DOS PADRÕES ELETROLÍTICOS URINÁRIOS E DO pH CORPORAL EM 
RESPOSTA A AGENTES DIURÉTICOS: 
 
GRUPO NaCl NaHCO3 K+ pH corporal 
Inibidores da 
anidrase carbônica 
+ +++ + acidose 
Diuréticos de Alça ++++ 0 + alcalose 
Tiazídicos ++ + + alcalose 
Diuréticos de Alça 
mais Tiazídicos 
+++++ + ++ alcalose 
Agentes poupadores 
de Potássio 
+ (+) - acidose