3ª aula de Terapêutica Introdução à Farmacologia (Pt 3)

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METABOLISMO DOS FÁRMACOS 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
• O metabolismo de primeira passagem limita a biodisponibilidade oral muitos fármacos; 
• Existem dois tipos de metabolismo: de FASE I e o de FASE II, não necessitando ocorrer 
nessa ordem; 
• Ocorre devido enzimas presentes no retículo endoplasmático das células presentes na 
membrana do intestino e nos hepatócitos. 
METABOLISMO DE FASE I 
• Ocorre reação em pequenos grupos químicos e polares presentes na estrutura dos 
fármacos; 
• Caracterizado por REAÇÃO DE OXIRREDUÇÃO, principalmente mediada pelos 
Citocromos P; 
• Após sofrerem a reação de fase I, os fármacos, corriqueiramente, perdem a sua 
atividade farmacológica, exceto em Pró-fármacos, que após sofrerem metabolismo, os 
metabólitos possuem atividade farmacológica (METABÓLITOS ATIVOS). 
SISTEMA MONOXIDASE – CITOCROMO P450 (λ) 
• 6 dos seus representantes são responsáveis por 90% da atividade metabólica de todo o 
sistema; 
o 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1; 
o Íon Fe²⁺ é ativado por via do NADPH, sendo que o NAD perde um elétron, se 
tornando uma enzima ativa; 
• Nesse sistema o fármaco entra reduzido e sai oxidado ao fim do seu metabolismo; 
OUTROS SISTEMAS OXIDATIVOS 
• Entre outras vias oxidativas, temos: 
o ÁLCOOL DESIDROGENASE; 
o ESTERASES; 
o AMIDASES; 
o MONOAMINOXIDASE (MAO). 
VARIABILIDADE METABÓLICA 
• Temos como principal via de estudos das variabilidades metabólicas a 
FARMACOGENÔMICA, que analisa as alterações hereditárias com inibição e/ou indução 
de vias metabólicas; 
• Compostos podem agir sobre o funcionamento das enzimas, ou mesmo competir com 
elas para se ligarem ao substrato; 
• Algumas alterações sobre as enzimas podem desencadear um aumento na afinidade 
pelo substrato, aumentando a formação de metabólitos, diminuindo o tempo de meia-
vida dos fármacos, ou vice-versa; 
• Enzimas com baixa afinidade com os fármacos possuem baixo Ki, sendo que Ki é o 
potencial inibitório dela; 
• INIBIDORES DAS ENZIMAS: 
o Reduzem a taxa de atividade enzimática; 
o Reduzem a quantidade de metabólitos formados; 
o Podem ser auto inibidores ou inibidor de outras enzimas; 
o Podem aumentar o tempo de ação, se for um fármaco ativo; 
o Podem reduzir o tempo de ação farmacológica, se for um pró-fármaco. 
 
• INDUTORES DAS ENZIMAS: 
o Aumentam o tempo de ação enzimática; 
o Podem diminuir o tempo de ação dos fármacos ativos; 
o Podem aumentar o metabolismo de pró-fármacos ou de fármacos ativos que 
gerem metabólitos ativos; 
o Podem aumentar a síntese das enzimas CYP-450. 
 
CYP-3A4 
• Conhecido como “burro de carga”, devido a sua grande porcentagem de ação 
metabólica; 
• Responsável por 70% do metabolismo intestinal (membrana intestinal) e por 30% do 
metabolismo hepático; 
• Seu mecanismo de ação é baseado em reações de oxirredução com os seus substratos, 
agindo sobre mais da metade de todo o metabolismo de oxidação medicamentosa; 
• Age também sobre substâncias endógenas, como esteroides, colesterol, lipídeos e 
outros; 
• No intestino, é responsável por evitar a absorção de substâncias nocivas, ou estranhas 
ao organismo (xenobióticos); 
• No fígado atua com alta capacidade oxidativa de seus substratos, contudo, com baixa 
afinidade, ou seja, não consegue se ligar fortemente aos fármacos, sendo que eles 
precisam estar em altas concentrações para sofrerem metabolismo por essa enzima; 
• Deve tomar cuidado ao utilizar fármacos que são substratos do CYP-3A4, ex. 
antidepressivos tricíclicos, porque a sua ação farmacológica pode ser aumentada, pois 
são altamente sensíveis à inibição. 
 
CYP-2D6 
• Responsável por um metabolismo oxidativo; 
• É definido como uma enzima de baixa capacidade metabólica, contudo, possui elevada 
afinidade com os seus substratos, sendo definidas como enzimas de alta seletividade; 
• Presente em diversos sistemas no organismo, como, por exemplo, Sistema Nervoso 
Central, Próstata, Medula e Coração; 
• Podem ter muitos polimorfismos, devido a variabilidade genética; 
• O primeiro inibidor descoberto da CYP-2D6 foi a Fluoxetina, contudo ela possui 
altíssimos efeitos colaterais; 
• NORVIR® (RITONAVIR) é um inibidor da protease do HIV, estudos in vitro demonstraram 
que ritonavir é um potente inibidor de várias biotransformações mediadas pelo 
catecol 
citocromo P450, sendo necessário cautela ao prescreve-lo, também é conhecido como 
um pan-inibidor. 
 
METABOLISMO DE FASE II 
• Responsável pelas reações de conjugação com os fármacos, ou seja, realiza ligações 
covalentes em seu substrato, tornado inativo; 
• Principais tipos de reações dessa fase: 
I. Ácido Glicurônico; 
II. Sulfato; 
III. Metilação; 
IV. Acetilação. 
 
GLICURONIZAÇÃO 
• Ocorre principalmente ao nível hepático; 
• 5-difosfato-glicuronosiltransferase é a enzima responsável pelo metabolismo (UGT); 
• É encontrada nos rins, cérebro e placenta; 
• No trato gastrointestinal (TGI) é responsável pelo metabolismo pré-hepático de primeira 
passagem; 
• As enzimas UGT’s estão presentes no retículo endoplasmático e na membrana nuclear 
das células. 
 
ENZIMAS UGT’s 
• Subfamília UGT1A, família UGT2, presente no Fígado; 
• Para sua formação, a bilirrubina é metabolizada pela enzima UGT1A1, sendo que as 
variantes genéticas são responsáveis pelos raros casos de hiperbilirrubinemias não 
conjugadas congênitas devido a inibição da glucoronidação da bilirrubina; 
• Uso de Fenobarbital (Anticonvulsivante) é um indutor da UTG1A sendo usado para 
diminuir os níveis de bilirrubina em pacientes com UTG1A inativa; 
• Os níveis reduzidos de UTG estão presentes em Idosos e Neonatos; 
• As enzimas UGT’s estão mais ativas nos homens; 
• A Glucoronidação é afetada pelo tabagismo, alguns alimentos (ex. agrião) ou condições 
patológicas (ex. hipotireoidismo). 
METILAÇÃO 
• Marcado pelas principais enzimas metiltransferases: 
o COMT – Catecol-o-metil-transferase; 
o HNMT – Histamina-n-metil-transferase; 
o TPMT – Tiopurina-s-metil-transferase. 
COMT – CATECOL-O-METIL-TRANSFERASE 
• Metabolizam as catecolaminas e os esteroides catecois; 
• Está distribuída por todo o organismo, principalmente no Sistema Nervoso Central e no 
Fígado; 
• A COMT fica aderida a membrana plasmática das células, sendo que possui 
característica solúvel; 
• Em casos de diversidade genética, apresenta risco de desenvolvimento de câncer de 
mama, hipertensão arterial sistêmica, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de 
bipolaridade e esquizofrenia. 
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM 
• É um tipo de metabolismo pré-sistêmico; 
• Deve-se tomar cuidado com fármacos que sofrem primeira passagem para não terem 
biodisponibilidade reduzida; 
• Competição pelas enzimas desse tipo de metabolismo aumentam a biodisponibilidade 
de substâncias que sofreriam ele.