Antagonistas dos receptores beta adrenérgicos

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ANTAGONISTAS DO RECEPTOR β-ADRENÉRGICO 
 
SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO 
• O sistema nervoso simpático possui como neurotransmissor principal a Adrenalina 
(epinefrina); 
• É o principal regulador da homeostase do organismo, ou seja, da constância do meio 
interno do organismo; 
• A cascata de reação para origem da adrenalina: 
 
• Sofre ação da MAO (monoaminoxidase) ou da COMT (catecol o-metiltransferase), 
respectivamente metabolismo de fase I e fase II; 
• Existem receptores Pré e Pós-sinápticos para o sistema nervoso simpático, gerando 
respostas biológicas distintas; 
• Existe um sistema de recaptação dos neurotransmissores na fenda sináptica, buscando 
evitar a superestimulação dos receptores; 
• Os receptores são divididos em dois grupos, os receptores α-adrenérgicos e os β-
adrenérgicos, sendo que ambos possuem subgrupos, sendo eles: α1-adrenégico, α2-
adrenérgico, β1-adrenérgico, β2-adrenérgico e β3-adrenérgico.] 
• Todos os receptores adrenérgicos são do tipo Receptor Proteína G; 
• A ação dos receptores adrenérgicos: 
o Depende de quem se liga aos receptores, podendo ser um agonista ou 
antagonista; 
o A resposta dos receptores depende de qual tecido estão localizados, podendo 
gerar estímulos excitatórios ou inibitórios. 
 
• Ao analisar os efeitos pressóricos dos receptores β-adrenérgicos, pode-se observar que 
β3 possui baixa atividade pressórica, mesmo sendo encontrado no coração, enquanto 
que β1-adrenérgico possui uma ação pressórica muito mais ativa que o receptor β2-
adrenérgico. 
 
 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS 
 
INDICAÇÕES DE USO 
I. Hipertensão Arterial; 
II. Cardiopatia Isquêmica 
III. Insuficiência Cardíaca Congestiva; 
IV. Alguns tipos de Arritmias Cardíacas. 
 
AÇÃO DOS ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS 
• Afetam a regulação da circulação devido diversos mecanismos de ação; 
• Diminuem a contratilidade miocárdica, a frequência e o débito cardíaco devido a ação 
do receptor β1-adrenérgico cardíaco, podendo haver envolvimento dos receptores β2 
e β3-adrenérgicos; 
• Os antagonistas β-adrenérgicos são populares, bem tolerados, com raros efeitos 
adversos graves, a administração crônica, eficazes para prolongarem a vida em 
pacientes com insuficiência cardíaca; 
 
VIA DE AÇÃO AGONISTA DOS EFEITOS CARDÍACOS 
• A adrenalina ao se ligar ao receptor β-adrenérgico, por meio do sistema proteína G, 
onde ativa a enzima adenilciclase (AC), onde transforma ATP em AMP cíclico, no qual, 
posteriormente se transforma em proteína quinases, além de, por meio de 
fosfodiesterases, produzir 5’AMP. 
• A adrenalina, ao ser liberado pelos neurônios pré-sinápticos, se encontrar noradrenalina 
(NE) ligada aos receptores adrenérgicos, possui capacidade química de causar 
deslocamento da noradrenalina, se ligando aos receptores. 
 
OUTROS MECANISMOS DE AÇÃO DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS 
• Causam liberação de renina pelas células justaglomerulares, quando estimulados os 
receptores β1 pelo sistema nervoso simpático sobre os rins; 
• O bloqueio do receptor β1 presente no complexo justaglomerular ocasiona: 
o REDUÇÃO na secreção de renina; 
o REDUÇÃO na produção de angiotensina II circulante, devido à ausência de 
renina. 
 
• Os receptores β-adrenérgicos pré-sinápticos aumentam a liberação de noradrenalina 
(NE) nos neurônios simpáticos, gerando uma infrarregulação positiva quando a NE 
atravessa a barreira hematoencefálica; 
• DIMINUIÇÃO das catecolaminas nas sinapses nervosas ocasionam alteração no controle 
nervoso simpático, gerando vasodilatação. 
 
 
 
 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS 
 
PRIMEIRA GERAÇÃO, são fármacos não seletivos, tendo como representantes: 
I. NADOLOL 
II. PENBUTOLOL 
III. PINDOLOL 
IV. PROPRANOLOL 
V. TIMOLOL 
VI. SOTALOL 
VII. LEVOBUNOLOL 
VIII. METIPRANOLOL 
 
SEGUNDA GERAÇÃO, são fármacos com caráter seletivo para os receptores β1, tendo como 
representantes: 
I. ACETABULOL 
II. ATENOLOL 
III. BISOPROLOL 
IV. ESMOLOL 
V. METOPROLOL 
 
TERCEIRA GERAÇÃO, são fármacos que podem ser seletivos ao receptor β1, ou não seletivos. 
A. SELETIVOS AO RECEPTOR β1: 
I. BETAXOLOL 
II. CELIPROLOL 
III. NEBIVOLOL 
 
B. NÃO SELETIVOS: 
I. CARTEOLOL 
II. CARVEDILOL* 
III. BUCINDOLOL 
IV. LABETALOL* 
 
• Os fármacos de terceira geração causam bloqueio do receptor, além de desencadearem 
respostas extras. 
 
ATIVIDADE SIMPÁTICOMIMÉTICA INTRÍNSECA 
• É a propriedade de possuir agonismo parcial no receptor que o fármaco possui atividade 
de bloqueio, com isto, ocasionam: 
o Menor redução de frequência cardíaca; 
o Menor redução do débito cardíaco; 
o Menor redução da contratilidade miocárdica; 
o Menor redução da pressão arterial e da vasoconstrição; 
o Causam uma manutenção do tônus simpático basal. 
 
FÁRMACOS ABSORÇÃO MEIA-
VIDA 
ELIMINAÇÃO POLARIDADE ASI DOSES 
HABITUAIS 
(mg/dia) 
TEMPO 
DE 
AÇÃO 
FÁRMACOS 
SELETIVOS 
 
NADOLOL 30% 10 a 24 
horas 
Via Renal HIDROFÍLICO AUSENTE 80 a 240 24 hr 
PROPRANOLOL SUPERIOR A 
90% 
3 a 6 
horas 
Via Hepática LIPOFÍLICO AUSENTE 80 a 320 12 hr 
SOTALOL SUPERIOR A 
90% 
7 a 15 
horas 
Via Renal HIDROFÍLICO AUSENTE 80 24 hr 
PINDOLOL SUPERIOR A 
90% 
2 a 5 
horas 
Via Renal e 
Hepática 
LIPOFÍLICO PRESENTE 5 a 45 8 a 12 
hr 
FÁRMACOS 
NÃO SELETIVOS 
 
ATENOLOL 40 a 60% 5 a 7 
horas 
Via Renal HIDROFÍLICO AUSENTE 50 a 100 24 hr 
METOPROLOL SUPERIOR A 
90% 
3 a 4 
horas 
Via Hepática LIPOFÍLICO AUSENTE 50 a 200 12 hr 
ACEBUTALOL 70% 2 a 7 
horas 
Via Renal e 
Hepática 
HIDROFÍLICO PRESENTE 400 a 800 12 hr 
ASI é a Atividade Simpaticomimética Intrínseca. 
PINDOLOL é o fármaco com ASI de maior atividade, tendo USOS RECOMENDADOS em: Alto 
Risco de Hipotensão, Risco de Bradicardia, Pacientes com Insuficiência Vascular Periférica, 
diminuindo o risco de redução abrupta do retorno venoso. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROPRANOLOL 
FARMACOCINÉTICA 
• Possui absorção, por via oral, completa; 
• Apresenta metabolismo de primeira passagem hepático; 
• Apenas 25% da dose administrada alcança a circulação sistêmica, o uso junto com a 
alimentação causa aumento na biodisponibilidade; 
• Existe variação interpessoal na depuração pré-sistêmica (Farmacogenômica); 
• Exibe uma ampla faixa de doses terapêuticas iniciando em 80mg, e habitualmente, no 
uso crônico, varia entre 160 a 320mg; 
• Exibe remoção de dose via hepática em 90%, sendo que a porcentagem declina com o 
aumento da posologia devido a saturação enzimática; 
• Após o metabolismo de primeira passagem, o metabólito ativo 4-hidroxipropanolol 
possui ação antagonista β-adrenérgico, sendo metabolizado pelo CYP450-2D6; 
• É uma mistura racêmica, sendo que o isômero S(-)propranolol é a forma ativa, 
enquanto que a forma S(+)propranolol não possui atividade significativa, além da 
inibição na conversão de tiroxina em triiodotironina; 
• Apresenta um tempo de meia vida curto, de 3 a 6 horas (normalmente 4 horas), 
necessitando de duas administrações diárias para manutenção da ação anti-
hipertensiva; 
o Existe preparações de liberação prolongada, reduzindo administração diária 
para 1 vez ao dia. 
 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS DE 
TERCEIRA GERAÇÃO 
NÃO SELETIVOS SELETIVOS A β1-ADRENÉRGICOS 
CARVEDILOL BETAXOLOL 
LABETALOL CELIPROLOL 
BUCINDOLOL NEBIVOLOL 
CARTEOLOL ---------------------- 
 
• Possuem ação vasodilatadora; 
• Causam bloqueio dos receptores α1-adrenérgicos; 
• Causam aumento na produção de NO e de ação antioxidante;• Possuem propriedades β2 agonistas; 
• Causam bloqueio da entrada de íons cálcio para os miócitos cardíacos e vasculares; 
• Causam abertura dos canais de potássio. 
 
LABETALOL 
PRINCIPAIS AÇÕES SISTÊMICAS 
✓ Bloqueio dos receptores α1; 
✓ Relaxamento da musculatura lisa arterial; 
✓ Vasodilatação; 
✓ Bloqueio dos receptores β1 (muito potentes). 
FARMACOCINÉTICA 
• Absorção intestinal completa da dose administrada; 
• Sofre metabolismo de primeira passagem; 
• Apenas 20 a 40% da dose administrada alcança a circulação sistêmica 
(biodisponibilidade); 
• Formado como uma mistura racêmica, onde existem dois centros ópticos (Sinistro “RS” 
e Recto “RR”), onde o isômero RR possui atividade simpaticomimética intrínseca, 
causando vasodilatação. 
 
CARVEDILOL 
• Bloqueio dos receptores α1 e β2; 
• Efeitos cardioprotetores: 
o RESPOSTA ANTI-HIPERTENSIVA ELEVADA; 
o Ação antioxidantes; 
o Benéficos em casos de ICC. 
• Atividade estabilizadora de membrana 
o Causa bloqueio da entrada de íons cálcio. 
• AUSÊNCIA DE ATIVIDADE SIMPÁTICOMIMÉTICA INTRÍNSECA; 
• Caráter altamente lipofílico 
o Encontra-se melhor distribuído em tecidos extravasculares. 
• Eficácia na angina do peito 
o Reduz significativamente a demanda de oxigênio pelo miocárdio; 
o Reduz a pré e pós-carga. 
• Mistura racêmica de 2 estereoisômeros 
o Ambos apresentam atividade bloqueadora de receptor α-adrenérgico; 
o Apenas o isômero levogiro apresenta atividade bloqueadora do receptor β-
adrenérgico. 
FARMACOCINÉTICA 
• Quando administrado por via oral, é rapidamente absorvido; 
• Apresenta concentração sérica máxima em cerca de 1 hora; 
• Biodisponibilidade absoluta é de 25% da dose administrada; 
• Entre 98 a 99% da concentração circulante encontra-se ligada a proteínas plasmáticas; 
• É extensamente metabolizado no fígado por reações de glucoronidação, sendo 
eliminado principalmente pela bile; 
• A principal via de eliminação é pelas fezes (bile). 
 
NEBIVOLOL 
• É um bloqueador seletivo para o receptor β1-adrenérgico, causando uma redução 
aguda da pressão arterial; 
o Efeito relaxante vascular direto mediado por NO. 
 
• Gera aumento significativo na fração de ejeção ventricular esquerda, volume sistólico, 
débito cardíaco e volume diastólico final; 
• Possui uma ótima razão vale-pico, possibilitando um efetivo controle da pressão arterial 
com dose única em 24 horas; 
• Reduz a pressão arterial diastólica e sistólica, e hipertrofia ventricular esquerda (HVE); 
• Mistura Racêmica, isômeros RR e RS, onde cada isômero possui uma atividade: 
o RR: Atividade bloqueadora β-adrenérgica; 
o RS: Atividade sobre a via L-Arginina/NO, liberando NO nos vasos. 
 
 
 
EFEITOS COLATERAIS DO USO DE β-BLOQUEADORES 
 
• Bradicardia; 
• Bloqueio β por causar ou agravar quadros de insuficiência cardíaca, 
principalmente em casos de pacientes com histórico de função miocárdica 
comprometida; 
• ASI – Atividade simpático mimética intrínseca, os β-bloqueadores tidos como 
mais seguros são o Pindolol ou o Nabetalol; 
• Sinais mais comuns observados no Bloqueio β2: 
o Vasoconstrição periférica, ocasionando redução de temperatura 
superficial nos membros; 
o Agravamento da sintomatologia na doença vascular periférica 
(FENÔMENO DE RAYNALD) – contração excessiva das artérias menores. 
 
• Bloqueio β2 ocasiona relaxamento na musculatura lisa, necessitando 
observação em: 
o Risco de vida em pacientes asmáticos e com DPOC, devido aos 
broncoespasmos causados pela broncoconstrição e aumento da 
resistência das vias aéreas. Tais sintomas não são observados no uso de 
bloqueadores β1 seletivos. 
 
 
• Os bloqueadores β possuem atividade sobre o SNC, devido sua alta 
lipossolubilidade, realizam inibição na noraepinefrina das fendas sinápticas, 
ocasionando quadros de sonolência, delirium (alucinações), fadiga e depressão; 
• Efeitos sobre a glicemia: 
o Os receptores β2 são responsáveis por aumentarem a secreção de 
insulina nas ilhotas pancreáticas; 
o Os receptores β2 e α1 são responsáveis pelo controle hepático sobre a 
glicemia, controlando a glicogenólise e a gliconeogênese; 
o Os bloqueadores não seletivos causam bloqueio sobre a glicogenólise 
(quebra do glicogênio hepático), impedindo a mobilização de glicose em 
casos de hipoglicemia; 
o O bloqueio β adrenérgico compromete a recuperação da hipoglicemia 
nos pacientes, causando risco iminente em diabéticos, necessitando 
precaução ao prescreve-los devido o risco benefício em pacientes com 
DM tipo 1, uma vez que previne infarto nesses casos; 
o Bloqueadores β1 seletivos possuem menor tendência em retardar a 
recuperação da hipoglicemia, recomendando o uso de bloqueadores b1 
seletivos. 
 
 
OBS: SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA: Observada em casos de interrupção abrupta do 
regime terapêutico, caracterizada por aumento na pressão arterial, nervosismo, 
taquicardias e angina. 
✓ A suspenção abrupta desencadeia uma hiperatividade simpática 
(norepinefrina), aumentando a demanda do coração por O2, gerando uma 
isquemia miocárdica e exacerbando a angina em cardiopatas; 
✓ O mecanismo de infrarregulação de NE se adapta a presença do fármaco, 
diminuindo a liberação pré-sináptica de norepinefrina na presença do β-
bloqueador; 
✓ Observada PRINCIPALMENTE em bloqueadores não seletivos. 
 
 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
• Observar se o paciente está em uso de inibidores da enzima 2D6, devido a ocorrência 
de alteração do perfil farmacológico no propranolol; 
• Uso associado com Sulfonilureia, ex. Glibenclamida, pode ocorrer inibição na liberação 
da insulina devido a atividade sobre β2, impedindo a atividade secretagogo dos 
hipoglicemiantes.