Bloqueadores dos Canais de Cálcio e Vasodilatadores

Prévia do material em texto

DIRETRIZ DO TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO 
 7ª diretriz, publicada em 2016 pela Sociedade Brasileira de Cardiologia; 
 Considera-se hipertensão uma condição clínica multifatorial, caracterizada por níveis 
elevados e sustentados de pressão arterial, causando aumento no risco de eventos 
cardiovasculares; 
 No Brasil, a hipertensão atinge 32,5% dos indivíduos adultos, e mais de 60% dos idosos, 
contribuindo direta, ou indiretamente para 50% das mortes por doença cardiovascular 
(DCV). Junto com a diabetes mellitus, suas complicações (cardíacas, vasculares, renais e 
cerebrais) têm impacto elevado na perda de produtividade do trabalho e de renda 
familiar; 
FATORES DE RISCO CARDIOVASCULAR DA HAS 
1. Idade (homem, 65 anos o homem possui maior prevalência); 
2. Cor (2 vezes mais prevalente em homens de cor não branca); 
3. Excesso de peso “obesidade” (incrementa 2,4Kg/m² do peso no índice de massa 
muscular); 
4. Ingesta de sal (Na) e de álcool (alimentação rica em sal); 
5. Sedentarismo e Tabagismo; 
6. Dislipidemias (Triglicérides maiores que 150 mg/Dl); 
7. LDL colesterol superior a 100 mg/Dl e HDL colesterol inferior a 40 mg/Dl; 
8. Diabetes Mellitus; 
9. História familiar de casos prematuros de doença cardiovascular. 
DETECÇÃO E CONTROLE DA HAS 
 A detecção, o tratamento e o controle da HAS são fundamentais para a redução dos 
eventos cardiovasculares; 
 Existem dois tipos de tratamento para a HAS: 
 
o Farmacológico (baseado nos mecanismos de ação dos fármacos); 
 
i. Uso de fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4 locais anatômicos de 
controle da pressão arterial; 
ii. Fármacos são classificados, baseado nos mecanismos de ação. 
 
o Não farmacológico (baseado na redução dos fatores predisponentes para HAS): 
 
i. Evitar o tabagismo; 
ii. Evitar a ingesta de álcool; 
iii. Fazer exercícios físicos regularmente; 
iv. Reduzir o peso corporal, baseado na mudança alimentar; 
v. Dieta com redução do sal; 
vi. Diminuir o estresse. 
 
 O êxito na mudança dos hábitos de vida está diretamente relacionado com o êxito no 
tratamento da HAS. 
 
ANTI-HIPERTENSIVOS 
 São características idealizadas a um cenário totalmente favorável ao tratamento; 
 Busca-se um tratamento domiciliar, onde possibilite uma maior adesão ao regime 
terapêutico; 
 A pressão arterial é autorregulada fisiologicamente, portanto, inicialmente os efeitos 
dos fármacos utilizados não é total, por gerar um desequilíbrio no “padrão” do 
organismo, onde com o tempo ocorre o efeito total esperado; 
 Inicia-se o regime farmacológico em doses baixas para se evitar sintomas indesejáveis 
como a hipotensão súbita; 
 Recomenda-se o uso de fármacos não manipulados, pois eles não possuem um rigor na 
qualidade para se ter uma bioequivalência aos fármacos de referência, além de usarem 
veículos diferentes do convencional, possibilitando interações químicas indesejadas; 
 Associação de fármacos anti-hipertensivos é obrigatória em estágios 2 e 3 de HAS, além 
dos casos de alto risco cardiovascular; 
 Para se conseguir classificar a HAS, deve-se solicitar um MAPA ou um MRPA, para se 
evitar casos de flutuações da pressão arterial; 
 A classificação da pressão arterial, segundo a Sociedade Brasileira de Cardiologia é: 
 
1. Hipertensão em estagio 2, quando a pressão sistólica se encontra entre 160 e 179 
mmHg, e a pressão diastólica entre 100 e 109 mmHg; 
2. Hipertensão em estagio 3, quando a pressão sistólica encontra-se igual ou superior 
a 180 mmHg, e a pressão diastólica está acima de 110 mmHg. 
 
 As mudanças na prescrição devem ocorrer, apenas, após 4 semanas da introdução do 
regime terapêutico, dada a possibilidade de o fármaco ainda não ter alcançado seu 
efeito máximo; 
 O tratamento da HAS visa, em última análise, a redução da morbimortalidade 
cardiovascular. Há evidencias científicas através de estudos clínicos de desfechos que 
mostram benefícios do tratamento realizado com o uso de diuréticos, inibidores da 
enzima conversora de angiotensina e bloqueadores de AT1 da angiotensina II. Deve ser 
ressaltado que a maioria desses estudos utilizou medicamentos em associação; 
 Ensaios clínicos do uso de associações de anti-hipertensivos evidenciou: 
 
1. Capacidade na redução da morbidade da HAS; 
2. Redução da mortalidade por doenças cardiovasculares (DCV). 
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS 
 Baseada no local de ação e nos mecanismos de ação; 
 São subdivididos em 7 grupos: 
 
1. Diuréticos; 
2. Agonistas e antagonistas do receptor de vasopressina; 
3. Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina (Inibidores da enzima conversora de 
angiotensina, Bloqueadores dos receptores de angiotensina, Inibidores direto 
da renina); 
4. Bloqueadores do Canal de Cálcio; 
5. Antagonista do receptor beta-adrenérgico e alfa-1; 
6. Agonista beta-adrenérgico e alfa-2; 
7. Vasodilatadores. 
 
BLOQUEADOR DO CANAL DE CÁLCIO 
 Inicialmente, desenvolvidos em 1960 por Fleckenstein Godfraind col., sendo 
determinados como fármacos com a capacidade de alterar a contração do músculo 
cardíaco e liso, ao bloquear a entrada de íons cálcio no intracelular; 
MECANISMO DE AÇÃO DA CONTRAÇÃO CELULAR 
 Os canais de cálcio permitem a entrada dos íons para o espaço intracelular, onde se 
ligam a calmodulina, formando o complexo cálcio-calmodulina. Com isso, ocorre 
deslocamento da Cinase de CL da miosina, formando cadeias leves de miosina (CL de 
miosina), com isso ocorre a fosforilação da CL de miosina, formando a CL de miosina-
PO4, e com a ação da enzima ROCK, ocorre inibição da quebra do composto CL de 
miosina-PO4, gerando a ativação contínua da actina, causando a contração da célula 
muscular; 
 Com a saída dos íons de potássio dos miócitos, a ação dos beta-2-agonistas causa a 
transformação de ATP em AMP-cíclico, que descola o equilíbrio da cinase de CL da 
miosina (MLCK), ocorrendo fosforilação dela, formando MLCK (PO4)2. Além disso, o 
GMP-cíclica causa aumento da desfosforilação do CL de miosina-PO4, causando 
relaxamento da musculatura. 
O CANAL DE CÁLCIO 
 É divido em 3 tipos: 
 
1. Por condutância; 
2. Por sensibilidade; 
3. Por voltagem (age de acordo com impulsos). 
 
 Nos vasos sanguíneos, o canal de cálcio é do tipo sensível a voltagem, do modo de 
resposta lenta (L); 
 O canal é subdivido em 4 subunidades (alfa-1, alfa-2, gama e beta); 
 A subunidade alfa-1 é a responsável pela abertura e fechamento do canal (unidade 
formadora do poro do canal), sendo que ela é subdivida em 4 domínios distintos (I, II, III 
e IV). 
RESISTÊNCIA VASCULAR PERIFÉRICA (RVP) 
 É dada pela contração do músculo liso vascular, sendo dependente da concentração 
intracelular livre de íons cálcio nos miócitos; 
 Os bloqueadores dos canais de cálcio atuam inibindo os movimentos transmembrana 
dos íons cálcio, através dos canais de cálcio sensíveis a voltagem; 
 Diminuem a concentração de íons cálcio no citoplasma dos miócitos lisos vasculares e 
dos cardiomiócitos; 
 Causam relaxamento da musculatura dos vasos, porém, para tentar compensar essa 
vasodilatação, fisiologicamente, ocorrerá um estímulo cardíaco para causar uma 
taquicardia. 
GRUPOS DE BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO 
 São divididos de acordo com diferenças estruturais e características farmacológicas; 
 São divididos em 3 grupos: 
 
I. FENILALQUILAMINAS, com principal representante o Verapamil; 
II. BENZODIAZEPINAS, com principal representante o Diltiazen; 
III. DIIDROPIRIDINAS, com principal representante o Nifedipino. 
 
 O Felodipino, Anlodipino e Isradipino possuem meia-vida longa, tendo maior tempo de 
ação no organismo, sendo um vasodilatador mais potenteque o Verapamil; 
 Entre as diidropiridinas, o Anlodipino, Felodipino e Isradipino possuem estruturas 
químicas semelhantes; 
 O Clevedipino é um bloqueador de canal de cálcio de uso exclusivamente parenteral, 
com tempo de meia-vida muito curto (cerca de 2 minutos), sendo de uso exclusivamente 
em casos de urgências clínicas; 
 Existe um fármaco entre as Diidropiridinas que é comercializada nos Estados Unidos e 
não no Brasil, o Bepridil. 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIO 
 Ligam-se a subunidade alfa-1 dos canais de cálcio, gerando o seu fechamento; 
 Causam redução no fluxo de cálcio para o meio intracelular através do canal, por 
diminuírem a frequência de abertura dos canais de cálcio; 
 Causam deslocamento da Cinase de CL da Miosina para o lado de sua fosforilação, 
gerando relaxamento celular; 
 Os bloqueadores realizam um bloqueio competitivo pelo canal de cálcio; 
 Cada grupo dos bloqueadores do canal de cálcio se ligam a um domínio distinto da 
subunidade alfa-1: 
 
I. FENILALQUILAMINAS (VERAPAMIL) ligam-se ao domínio IV; 
II. BELZODIAZEPINAS (DILTIAZEN) ligam-se ao domínio II; 
III. DIIDROPIRIDINAS (NIFEDIPINO) ligam ao domínio III. 
 
 Todos os bloqueadores do canal de cálcio reduzem a pressão arterial ao relaxar o 
músculo liso arteriolar e ao diminuir a resistência vascular periférica. 
 Nem todos os bloqueadores de canais de cálcio possuem ação cardiológica 
(Diidropiridinas, principalmente Anlodipino e Felodipino); 
 Verapamil e Diltiazem além de ação vasodilatadora periférica, possuem ação 
antiadrenérgica, inibindo o eixo excitatório do sistema nervoso simpático sobre os 
cardiomiócitos, causando efeitos Cronotrópicos (Velocidade do batimento), Inotrópicos 
(Força da contração) e Dromotrópicos (Condutância celular) negativos. 
 
FARMACOCINÉTICA DOS BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIO 
Possuem absorção quase completa pelo trato gastrointestinal; 
 Possuem biodisponibilidade reduzida por sofrerem metabolismo hepático de primeira 
passagem; 
 Seus efeitos vasodilatadores são visualizados entre 30 e 60 minutos após sua 
administração; 
 Alguns bloqueadores de canal de cálcio possuem agentes de absorção lenta e 
prolongada, aumentando o seu tempo de ação: 
 Anlodipino; 
 Isradipino; 
 Felodipino. 
 
METABOLISMO DOS BLOQUADORES DO CANAL DE CÁLCIO 
 Sofrem ação do CYP3A4 no intestino delgado (essa enzima é inibida pelo suco de 
pomelo); 
 Durante o tratamento repetido, ocorre saturação do metabolismo de primeira 
passagem hepática, aumentando a meia-vida e a biodisponibilidade dos fármacos, além 
de diminuir o clearence do medicamento; 
 Todos os grupos de bloqueadores de canal de cálcio ao sofrerem metabolismo, geram 
metabólitos ativos mais fracos que o seu fármaco precursor: 
 
I. Verapamil, sofre desmetilação, assim formando um metabólito ativo; 
II. Diltiazem, metabólito ativo; 
III. Diidropiridinas, metabólito ativo. 
 
 Pacientes com cirrose hepática apresentam aumento da meia-vida e da 
biodisponibilidade, necessitando de adequação da dose; 
 Em pacientes que apresentam angina, é indicado o uso de Nifedipino (Adalat®). 
 
BLOQUEADOR POSOLOGIA (mg) X/dia Meia-vida 
Verapamil* 120 - 480 1 - 2 3 - 7 
11 (lib. Lenta) 
Diltiazen* 180 - 480 1 - 2 4 - 8 
Anlodipino 2,5 - 10 1 30 - 50 
Felodipino 5 - 20 1 - 2 11 - 16 
Nifedipino** 20 - 60 1 - 3 3 
10 – 12 (lib. Lenta) 
*forma farmacêutica modifica a posologia (** sublingual) 
 
RECOMENDAÇÕES PARA USO DE BLOQUADORES DE CANAL DE CÁLCIO 
 Não é recomendada a monoterapia isolada para tratamento de HAS; 
 São usados na profilaxia de enxaqueca, sendo associados com betabloqueadores, 
gerando em nível central: 
 
1. Bloqueio da entrada de íons cálcio nos neurônios; 
2. Proteção neuronal contra hipóxia; 
3. Evita vasoconstrição central, favorecendo o fluxo sanguíneo; 
4. Gera aumento da estabilidade da membrana celular. 
FÁRMACO INDICAÇÃO 
Anlodipino Angina, hipertensão 
Felodipino Hipertensão, IC, fenômeno de Raynauld 
Diltiazen Angina, hipertensão, fenômeno de Raynauld 
Nifedipino Angina, hipertensão, miocardiopatia, fenômeno de Raynauld 
Verapamil Angina, hipertensão, arritmias, miocardiopatia 
 
REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS NO USO DE BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIO 
 Quase 100% dos pacientes que estão em uso de Nifedipino apresentam efeitos 
indesejáveis, entre eles: cefaleia, edema, náuseas, constipação, vertigem e mal-estar 
geral; 
 Soma de efeito vasodilatador e antiadrenérgico, gerando risco em pacientes cardiopatas 
ao utilizarem Verapamil ou Diltiazen; 
 Ocorre inibição da atividade dos osteoblastos na síntese de matriz óssea, gerando risco 
de osteopenia ou de osteoporose. 
 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 Verapamil causa bloqueio sobre o transportador de fármacos P-glicoproteína; 
 P-glicoproteína está presente na junção celular da barreira hematoencefálica e entre as 
células que constituem os rins e o fígado, ao ser bloqueada, causa inibição na eliminação 
dos fármacos dependentes dessa via; 
 Verapamil inibe a eliminação da Digoxina, aumentando seu tempo de ação. 
 
VASODILATADORES 
 São fármacos que atuam como vasodilatadores diretos, promovendo relaxamento da 
parede vascular; 
 Esse grupo possui apenas três representantes: 
 
1) Hidralazina; 
2) Minoxidil; 
3) Nitroprusseto de Sódio. 
 
HIDRALAZINA 
MECANISMO DE AÇÃO 
 Relaxamento direto da musculatura lisa arteriolar, diminuindo a concentração 
intracelular dos íons cálcio; 
 Atuação sobre a enzima IP3 (IP3 Inositol 3 Fosfato), que age retirando os íons cálcio das 
vesículas intracelulares (retículo endoplasmático); 
 A entrada dos íons cálcio se dá apenas pelos canais de cálcio, ocorrendo diminuição da 
contração muscular arterial; 
 Estimula a abertura dos canais de potássio de alta condutância, gerando um 
desequilíbrio na recepção dos estímulos nervosos, impedindo o sistema de 
contração/relaxamento muscular. 
 
FARMACOCINÉTICA 
 Absorção por via oral, cerca de 90%; 
 Durante a primeira passagem, sofre ação metabólica, sendo N-acetilada, formando um 
composto inativo; 
 No metabolismo extra-hepático, ocorre combinação com alfa-cetoácidos com o 
composto acetilado, sendo assim recuperado Hidrazonas, metabólitos ativos com 
tempo de meia-vida longa; 
 Tempo de meia vida da Hidralazina é cerca de 1 hora, enquanto que dos metabólitos 
ativos alcança até 12 horas; 
 A principal via de excreção é por via renal; 
 Doses de administração: 
 
a) Via oral: doses de 40 a 200 mg/dia; 
b) Via intramuscular: doses de 20 a 40 mg/dia. 
 
 Uso combinado com betabloqueadores e diuréticos, causa melhora nos resultados 
terapêuticos. 
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DO USO DE HIDRALAZINA 
 Náuseas, Cefaleia e Hipotensão postural estão como principais sintomas indicados pelos 
pacientes; 
 Atenção ao tratar pacientes coronariopatas, ocorre estímulo dos barorreceptores, 
desencadeando uma resposta adrenérgica pelo sistema nervoso simpático, 
aumentando a demanda por oxigênio pelos cardiomiócitos, gerando risco de Isquemia 
miocárdica. 
 Estimula angina em pacientes com insuficiência coronariana; 
 Taquicardia reflexa compensatória atinge cerca de 18,5% dos pacientes hospitalizados 
em uso de Hidralazina; 
 Reação imunológica após uso de Hidralazina, Lupus induzido por Drogas, podendo ser 
autorregulada com o término da administração do fármaco. 
 
RECOMENDAÇÕES PARA USO DE HIDRALAZINA 
 Hipertensão grave (toxemia gravídica); 
 Tratamento crônico de hipertensão em gestação (teoricamente); 
 Hipertensão durante gestação (eclampsia); 
 Emergências hipertensivasdurante a gravidez, uso deve ser parenteral, para acelerar o 
início dos efeitos terapêuticos. 
 
MINOXIDIL 
 O Minoxidil não é um fármaco ativo, necessitando sofrer metabolismo de fase II, 
formando o N-O Sulfato Minoxidil, sendo produzido exclusivamente em nível hepático 
pela enzima Sulfotransferase. 
MECANISMO DE AÇÃO 
 Relaxa diretamente o músculo liso arteriolar, não interferindo sobre a musculatura 
venosa; 
 Causa abertura dos canais de potássio nas membranas das células musculares lisas 
arteriolares, causando deslocamento da Cinase de CL da Miosina para a sua fosforilação, 
inibindo a via da contração celular; 
 Outros efeitos do Minoxidil: 
 
1) Aumento reflexo da contratilidade do miocárdio; 
2) Aumento gradativo do débito cardíaco; 
3) Intensificação do retorno venoso ao coração. 
EFEITOS ADVERSOS DO USO DE MINOXIDIL 
 Cefaleia, sudorese, taquicardia compensatória, palpitação, edema; 
 Ao gerar redução da pressão arterial, os barorreceptores ativam o sistema nervoso 
periférico a liberar epinefrina, aumentando o rítmo cardíaco, com isso, em pacientes 
coronáriopatas existe risco de surgir angina; 
 Os sintomas adversos surgem, principalmente, quando a dose dos betabloqueadores e 
dos diuréticos não está adequada ao paciente. 
USOS TERAPÊUTICOS PARA O MINOXIDIL 
 Uso principal em esquema tríplo (vasodilatador associado a betabloqueador e diurético) 
para tratameto de insuficiência renal e hipertensão arterial graves. 
 Uso por via oral; 
 Posologia deve ser entre 50 a 80 mg/dia. 
 
NITROPRUSSETO DE SÓDIO (NITROPRUSSIATO) 
 Uso exclusivamente para urgências clínicas, sendo disponível apenas em via parenteral; 
 É uma molécula instável, sofrendo decomposição se exposto em meio alcalino ou a luz; 
 Administração exclusivamente intravenosa contínua; 
 Início da ação em 30 segundos, alcançando efeito máximo hipotensor em 2 minutos; 
 Com o cessar da infusão, o efeito é mantido por 3 minutos. 
MECANISMO DE AÇÃO 
 Agente liberador de NO; 
 Ação não seletiva sobre veias e artérias; 
 Causa vasodilatação por imitar as células endoteliais, na produção de NO; 
 Ativa a via guanilciclase GMP cíclico, converte GTP em 5’GMP, por meio da proteína 
cinase G, causa internalização dos íons cálcio para o retículo endoplasmático, 
diminuindo a disponibilidade de íons cálcio no citoplasma, inibindo a contração 
muscular; 
USOS TERAPÊUTICOS DO NITROPRUSSETO 
 Uso em emergências hipertensivas, não sendo recomendado o uso crônico, nem o 
amplo uso; 
 Redução de pré-carga e de pós carga cardíaca; 
 Melhorar o débito cardíaco na insuficiência cardíaca congestiva (ICC); 
 Diminuir a demanda de O₂ no miocárdio pós infarto (IAM); 
 Induzir hipotensão controlada durante procedimentos anestésicos. 
EFEITOS ADVERSOS DO NITROPRUSSETO 
 Elevado risco de hipotensão; 
 É convertido em cianeto e tiocianato, causando acidose láctica grave; 
 Concomitantemente, usa-se infusão de tiossulfato de sódio, para evitar o acúmulo 
de cianeto; 
 Intoxicação por tiocianato é caracterizada por: anorexia, náuse, desorientação, 
psicose tóxica.