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Bloqueadores dos receptores de angiotensina II

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BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA 
• 1970, primeiras tentativas utilizando análogos peptídicos de angiotensina, mostrou-se 
sem valor terapêutico devido ausência de biodisponibilidade; 
• 1980, uso de derivados de imidazol acético, sendo antagonistas não peptídicos dos 
receptores Angil de modo altamente específicos, porém se mostraram com baixa 
atividade; 
• 1990, após realização de modificações gradativas, ocorreu o desenvolvimento do 
LOSARTANO, um antagonista não peptídico do receptor AT₁ seletivo, potente e com 
boa biodisponibilidade via oral; 
• A família do losartano foi aprovada pela FDA em 1995 para uso terapêutico, tendo 
como membros: Candesartano, Eprosartano, Irbesartano, Olimesartano, Telmisartano 
e Valsartano. 
MECANISMO DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA 
• No rim, de acordo com a concentração reduzida de sódio presente no meio 
circulatório, ocorre sensibilização das células da mácula densa a ativarem o 
metabolismo do Ácido Araquidônico a produzir Ciclo-oxigenasse 2 (COX₂), que 
posteriormente gera Prostaglandinas do tipo E₂ (PGE₂), que ao sair das células da 
mácula densa, entram em contato com as células justa-glomerulares, ativando o 
receptor de proteína G, desencadeando via Adenilato-ciclase (AC) o metabolismo de 
AMP-cíclico a produção de renina e sua liberação à circulação sanguínea; 
• No fígado, ocorre a produção de angiotensinogênio, que na corrente sanguínea, com a 
presença de Renina, ocorre sua conversão em Angiotensina I, um peptídeo (10 a.a.) 
com pouca atividade cardiovascular, porém devido a presença da enzima conversora 
de angiotensina (ECA), ocorre uma liberação de 2 aminoácidos, torando-se em 
Angiotensina II, um peptídeo que possui alta atividade sobre os receptores AT₁ e AT₂ 
de angiotensina sistemicamente; 
• A presença de Angiotensina II na circulação sanguínea, ao chegar no córtex das 
glândulas adrenais, ocorre estímulo para liberação de Aldosterona, que atua sobre os 
rins aumentando a recaptação de água e sódio para o sangue. 
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II E SUAS ATIVIDADES 
AT₁ AT₂ 
Vasoconstrição Mediação anti-proliferação celular 
Liberação de Aldosterona Indutor de apoptose 
Transmissão simpática Vasodilatação 
Crescimento celular 
Mediador pró-inflamatório 
Mediador pró-fibrinogênico 
 
• Ao estimular os receptores AT₁, ocorre vasoconstrição, aumentando os níveis 
pressóricos, a resistência periférica, ativação do eixo simpático, com liberação de 
noradrenalina, causando estímulos cardíacos para aumentar o débito cardíaco. Além 
disso, com a ação da aldosterona sobre os rins, ocorre retenção de cloreto de sódio e 
de água, aumentando a quantidade de sangue no sistema venoso e, devido a 
constrição venosa, ocorre aumento no retorno venoso ao coração. 
MECANISMO CONTROLE RENINA 
• O aumento dos níveis séricos de Angiotensina II, ocorre estímulo dos receptores de 
Angiotensina I nas células justaglomerulares, para diminuir os níveis de angiotensina II, 
ocorrendo inibição da liberação Renina; 
• Na mácula densa, ocorre bombeamento de 1 sódio, 2 cloros e 1 potássio para o meio 
intracelular, inibindo a ciclo-oxigenasse (COX-2); 
• Com o aumento de oxido nítrico, devido a depleção crônica de sódio, ocorre estímulo 
na produção de ciclo-oxigenasse (COX-2). 
FATORES QUE INFLUENCIAM AS VIAS FISIOLÓGICAS DE LIBERAÇÃO DE RENINA 
• Níveis de pressão arterial; 
• Ingesta de sal, que causa regulação nos níveis de sódio no sangue, ao reduzir, estimula 
a liberação de Renina, sendo inibida pela presença de sódio no meio intercelular das 
células da mácula densa; 
• Agentes farmacológicos: 
 
1. Diuréticos de Alça (estimulação da liberação de renina, devido ao alto aumento na 
excreção de água e sódio, reduzindo a pressão arterial, com a liberação de renina, 
ocorre um freio na excreção e na redução abrupta dos níveis pressóricos); 
2. AINEs (atuam sobre metabolismo do ácido araquidônico, inibindo a produção das 
enzimas ciclo-oxigenasses e de prostaglandinas, interferindo na produção de 
renina pelos rins); 
3. IECA e BRA (ação sobre a conversão da angiotensina, porém, causam aumento na 
liberação de renina). 
 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA 
• Os BRA se ligam ao receptor AT₁ com alta afinidade; 
• Proporção de ligação entre os receptores AT₁ e AT₂ é de 10.000 vezes superior, sendo 
mais seletivos aos AT₁; 
• Ordem de afinidade dos BRAs com o receptor é: Candesartano = Olimesartano, maior 
que Irbesartano = Eprosartano, maior que Telmisartano = Valsartano = metabólito 
ativo do Losartano (EXP3174), que é maior que o Losartano; 
• Os BRA atuam competitivamente com os receptores AT₁, realizando uma resposta 
antagonista não superável (Insuperável), possuindo uma vantagem teórica, por 
realizarem um bloqueio longo e duradouro, por se ligarem temporariamente aos 
receptores; 
• A ação dos BRA por inibição seletiva dos efeitos biológicos de Angiotensina II, sobre: 
 
1. Contração da musculatura lisa vascular; 
2. Resposta pressórica; 
3. Liberação de vasopressina; 
4. Secreção de aldosterona; 
5. Aumento da neurotransmissão mediada por noradrenalina. 
 
RECEPTOR AT₁ RECEPTOR AT₂ 
Elevação da pressão arterial Efeito vasodilatador discreto 
Vasoconstrição renal Inibição da proliferação celular e crescimento 
Contração das células mesangiais Reabsorção tubular? 
Aumento da atividade do trocador de 
sódio/prótons proximal e distal nos néfrons 
Pode mediar natriurese 
Inibição da secreção de renina Pode contrabalancear ações vasoconstritores 
de AT₁ 
Liberação de aldosterona Apoptose 
Efeitos tróficos 
Interação com fatores de crescimento 
 
LOSARTANO 
• Outros possíveis nomes são Losartan ou Losartana; 
• Classificado como Pró-fármaco ativo; 
• Absorção reduzida devido metabolismo entero-hepático de primeira passagem, 
reduzindo a 33% a biodisponibilidade; 
• Por fim, apenas 14% da dose oral se encontra disponível, devido ao metabolismo de 
fase II, com o ácido 5-carboxílico; 
• Metabolismo entero-hepático é mediado por CYP 2C9 e do CYP 3A4; 
• Formação de inúmeros metabólitos ativos, classificados como subtipos EXP; 
• EXP 3174, metabólito ativo do Losartano, sendo mais potente que seu precursor; 
• Níveis plasmáticos do Losartano entram na circulação é de 1 hora enquanto que seu 
metabólito ativo (EXP 3174) é de 3 horas; 
• Tempo de meia-vida do Losartano é de 2,5 horas, e o EXP 3174 é entre 6 e 9 horas; 
• A sua excreção é realizada por mecanismos renais e hepáticos para realizarem sua 
depuração, por ex. a excreção biliar; 
o A depuração pode ser afetada apenas em pacientes com insuficiência 
hepática. 
EFEITOS SECUNDÁRIOS DO LOSARTANO 
• É um antagonista do tromboxano A2, ou seja, atenua a coagulação plaquetária, 
gerando como resposta fisiológica uma infrarregulação do metabolismo do ácido 
araquidônico; 
• O seu metabólito ativo (EXP 3174) reduz a suprarregulação da síntese de 
Cicloxigenases 2 (COX 2) devido a redução da síntese de RNAm responsável pela 
tradução nessas enzimas, com isso ocorre uma redução na geração de 
prostaglandinas. 
 
 
 
 
 
TIPOS DE BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II E ASSOCIAÇÕES 
SARTANOS MEDICAMENTO ASSOCIAÇÃO COMPOSTO A MAIS 
LOSARTANO ARADOIS ARADOIS H 
 
LOTAR 
HIDROCLOROTIAZIDA 
 
ANLODIPINO 
CANDESARTANO ATACAND ATACAND COMB 
 
ATACAND HCT 
FELODIPINO 
 
HIDROCLOROTIAZIDA 
IRBESARTANO APROVEL APROZIDE HIDROCLOROTIAZIDA 
OLIMESARTANO OLIMETEC OLIMETEC HCT HIDROCLOROTIAZIDA 
VALSARTANO DIOVAN DIOVAN AMIO FIX 
 
DIOVAN HCT 
ANLODIPINO 
 
HIDROCLOROTIAZIDA 
TELMISARTANO MICARDIS MICARDIS HCT HIDROCLOROTIAZIDA