Bloqueadores dos receptores de angiotensina II

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BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA 
• 1970, primeiras tentativas utilizando análogos peptídicos de angiotensina, mostrou-se 
sem valor terapêutico devido ausência de biodisponibilidade; 
• 1980, uso de derivados de imidazol acético, sendo antagonistas não peptídicos dos 
receptores Angil de modo altamente específicos, porém se mostraram com baixa 
atividade; 
• 1990, após realização de modificações gradativas, ocorreu o desenvolvimento do 
LOSARTANO, um antagonista não peptídico do receptor AT₁ seletivo, potente e com 
boa biodisponibilidade via oral; 
• A família do losartano foi aprovada pela FDA em 1995 para uso terapêutico, tendo 
como membros: Candesartano, Eprosartano, Irbesartano, Olimesartano, Telmisartano 
e Valsartano. 
MECANISMO DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA 
• No rim, de acordo com a concentração reduzida de sódio presente no meio 
circulatório, ocorre sensibilização das células da mácula densa a ativarem o 
metabolismo do Ácido Araquidônico a produzir Ciclo-oxigenasse 2 (COX₂), que 
posteriormente gera Prostaglandinas do tipo E₂ (PGE₂), que ao sair das células da 
mácula densa, entram em contato com as células justa-glomerulares, ativando o 
receptor de proteína G, desencadeando via Adenilato-ciclase (AC) o metabolismo de 
AMP-cíclico a produção de renina e sua liberação à circulação sanguínea; 
• No fígado, ocorre a produção de angiotensinogênio, que na corrente sanguínea, com a 
presença de Renina, ocorre sua conversão em Angiotensina I, um peptídeo (10 a.a.) 
com pouca atividade cardiovascular, porém devido a presença da enzima conversora 
de angiotensina (ECA), ocorre uma liberação de 2 aminoácidos, torando-se em 
Angiotensina II, um peptídeo que possui alta atividade sobre os receptores AT₁ e AT₂ 
de angiotensina sistemicamente; 
• A presença de Angiotensina II na circulação sanguínea, ao chegar no córtex das 
glândulas adrenais, ocorre estímulo para liberação de Aldosterona, que atua sobre os 
rins aumentando a recaptação de água e sódio para o sangue. 
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II E SUAS ATIVIDADES 
AT₁ AT₂ 
Vasoconstrição Mediação anti-proliferação celular 
Liberação de Aldosterona Indutor de apoptose 
Transmissão simpática Vasodilatação 
Crescimento celular 
Mediador pró-inflamatório 
Mediador pró-fibrinogênico 
 
• Ao estimular os receptores AT₁, ocorre vasoconstrição, aumentando os níveis 
pressóricos, a resistência periférica, ativação do eixo simpático, com liberação de 
noradrenalina, causando estímulos cardíacos para aumentar o débito cardíaco. Além 
disso, com a ação da aldosterona sobre os rins, ocorre retenção de cloreto de sódio e 
de água, aumentando a quantidade de sangue no sistema venoso e, devido a 
constrição venosa, ocorre aumento no retorno venoso ao coração. 
MECANISMO CONTROLE RENINA 
• O aumento dos níveis séricos de Angiotensina II, ocorre estímulo dos receptores de 
Angiotensina I nas células justaglomerulares, para diminuir os níveis de angiotensina II, 
ocorrendo inibição da liberação Renina; 
• Na mácula densa, ocorre bombeamento de 1 sódio, 2 cloros e 1 potássio para o meio 
intracelular, inibindo a ciclo-oxigenasse (COX-2); 
• Com o aumento de oxido nítrico, devido a depleção crônica de sódio, ocorre estímulo 
na produção de ciclo-oxigenasse (COX-2). 
FATORES QUE INFLUENCIAM AS VIAS FISIOLÓGICAS DE LIBERAÇÃO DE RENINA 
• Níveis de pressão arterial; 
• Ingesta de sal, que causa regulação nos níveis de sódio no sangue, ao reduzir, estimula 
a liberação de Renina, sendo inibida pela presença de sódio no meio intercelular das 
células da mácula densa; 
• Agentes farmacológicos: 
 
1. Diuréticos de Alça (estimulação da liberação de renina, devido ao alto aumento na 
excreção de água e sódio, reduzindo a pressão arterial, com a liberação de renina, 
ocorre um freio na excreção e na redução abrupta dos níveis pressóricos); 
2. AINEs (atuam sobre metabolismo do ácido araquidônico, inibindo a produção das 
enzimas ciclo-oxigenasses e de prostaglandinas, interferindo na produção de 
renina pelos rins); 
3. IECA e BRA (ação sobre a conversão da angiotensina, porém, causam aumento na 
liberação de renina). 
 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA 
• Os BRA se ligam ao receptor AT₁ com alta afinidade; 
• Proporção de ligação entre os receptores AT₁ e AT₂ é de 10.000 vezes superior, sendo 
mais seletivos aos AT₁; 
• Ordem de afinidade dos BRAs com o receptor é: Candesartano = Olimesartano, maior 
que Irbesartano = Eprosartano, maior que Telmisartano = Valsartano = metabólito 
ativo do Losartano (EXP3174), que é maior que o Losartano; 
• Os BRA atuam competitivamente com os receptores AT₁, realizando uma resposta 
antagonista não superável (Insuperável), possuindo uma vantagem teórica, por 
realizarem um bloqueio longo e duradouro, por se ligarem temporariamente aos 
receptores; 
• A ação dos BRA por inibição seletiva dos efeitos biológicos de Angiotensina II, sobre: 
 
1. Contração da musculatura lisa vascular; 
2. Resposta pressórica; 
3. Liberação de vasopressina; 
4. Secreção de aldosterona; 
5. Aumento da neurotransmissão mediada por noradrenalina. 
 
RECEPTOR AT₁ RECEPTOR AT₂ 
Elevação da pressão arterial Efeito vasodilatador discreto 
Vasoconstrição renal Inibição da proliferação celular e crescimento 
Contração das células mesangiais Reabsorção tubular? 
Aumento da atividade do trocador de 
sódio/prótons proximal e distal nos néfrons 
Pode mediar natriurese 
Inibição da secreção de renina Pode contrabalancear ações vasoconstritores 
de AT₁ 
Liberação de aldosterona Apoptose 
Efeitos tróficos 
Interação com fatores de crescimento 
 
LOSARTANO 
• Outros possíveis nomes são Losartan ou Losartana; 
• Classificado como Pró-fármaco ativo; 
• Absorção reduzida devido metabolismo entero-hepático de primeira passagem, 
reduzindo a 33% a biodisponibilidade; 
• Por fim, apenas 14% da dose oral se encontra disponível, devido ao metabolismo de 
fase II, com o ácido 5-carboxílico; 
• Metabolismo entero-hepático é mediado por CYP 2C9 e do CYP 3A4; 
• Formação de inúmeros metabólitos ativos, classificados como subtipos EXP; 
• EXP 3174, metabólito ativo do Losartano, sendo mais potente que seu precursor; 
• Níveis plasmáticos do Losartano entram na circulação é de 1 hora enquanto que seu 
metabólito ativo (EXP 3174) é de 3 horas; 
• Tempo de meia-vida do Losartano é de 2,5 horas, e o EXP 3174 é entre 6 e 9 horas; 
• A sua excreção é realizada por mecanismos renais e hepáticos para realizarem sua 
depuração, por ex. a excreção biliar; 
o A depuração pode ser afetada apenas em pacientes com insuficiência 
hepática. 
EFEITOS SECUNDÁRIOS DO LOSARTANO 
• É um antagonista do tromboxano A2, ou seja, atenua a coagulação plaquetária, 
gerando como resposta fisiológica uma infrarregulação do metabolismo do ácido 
araquidônico; 
• O seu metabólito ativo (EXP 3174) reduz a suprarregulação da síntese de 
Cicloxigenases 2 (COX 2) devido a redução da síntese de RNAm responsável pela 
tradução nessas enzimas, com isso ocorre uma redução na geração de 
prostaglandinas. 
 
 
 
 
 
TIPOS DE BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II E ASSOCIAÇÕES 
SARTANOS MEDICAMENTO ASSOCIAÇÃO COMPOSTO A MAIS 
LOSARTANO ARADOIS ARADOIS H 
 
LOTAR 
HIDROCLOROTIAZIDA 
 
ANLODIPINO 
CANDESARTANO ATACAND ATACAND COMB 
 
ATACAND HCT 
FELODIPINO 
 
HIDROCLOROTIAZIDA 
IRBESARTANO APROVEL APROZIDE HIDROCLOROTIAZIDA 
OLIMESARTANO OLIMETEC OLIMETEC HCT HIDROCLOROTIAZIDA 
VALSARTANO DIOVAN DIOVAN AMIO FIX 
 
DIOVAN HCT 
ANLODIPINO 
 
HIDROCLOROTIAZIDA 
TELMISARTANO MICARDIS MICARDIS HCT HIDROCLOROTIAZIDAEFEITOS ADVERSOS DO USO DE BRAs 
• Principal ponto de comparação com os inibidores da enzima conversora de angiotensina 
(IECA) é o que não causam tosse e possuem uma menor incidência de casos de 
angioedema, fato mais recorrente nos iecas; 
• Os BRAs possuem elevado potencial teratogênico, sendo classificado em categoria D, 
não sendo recomendado o uso durante o primeiro trimestre de gravidez; 
• Risco elevado ao uso em paciente com pressão arterial ou função renal dependes do 
SRAA, podendo desenvolver: 
o Hipotensão 
o Oligúria 
o Azotemia progressiva (retenção progressiva de compostos nitrogenados) 
o Hipercalemia (retenção de potássio) 
▪ Risco elevado em pacientes nefropatas em uso de diuréticos 
poupadores de potássio. 
 
o Insuficiência renal aguda 
 
INDICAÇÕES DE USO PARA OS BRAs 
• Hipertensão; 
• Redução do risco de morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes hipertensos 
com hipertrofia ventricular esquerda; 
• Proteção renal em pacientes com diabetes do tipo 2 e proteinúria; 
• Profilaxia de acidentes vasculares encefálicos. 
 
FÁRMACOS INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA 
(IECAs) 
A enzima conversora de angiotensina, PEPTIDILDIPEPTIDASE, atua na conversão de angiotensina 
I em angiotensina II graças a inativação da bradicinina. Os inibidores dessa enzima geram 
acumulo de bradicinina, um potente vasodilatador que estimula a liberação de óxido nítrico e 
de prostaciclinas. 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS IECAs 
• Inibem a enzima conversora de angiotensina, impedindo a formação de angiotensina II, 
com isso gera uma redução na produção de aldosterona pelas suprarrenais, como um 
efeito rápido; 
• A angiotensina II é uma facilitadora na liberação de vasopressina, a vasopressina, por 
conseguinte, atua na cadeia da endotelina, elevando sua produção e reduzindo a 
produção de NO; 
• Com a inibição da síntese de angiotensina II, ocorre maior produção de NO, atuando 
positivamente na trombogenicidade. 
• Principais efeitos da inibição da ECA: 
o Redução da Angiotensina II 
o Aumento da Bradicinina 
o Redução de Vasopressina 
o Redução de Endotelina 
o Redução de Aldosterona 
o Aumento de NO 
 
• Os inibidores da ECA causam inibição na degradação da bradicinina, peptídeo originado 
da calicreína, no qual possui efeitos vasculares, promovendo ação vasodilatadora; 
o Bradicinina nos pulmões desencadeia broncoespasmo, causando tosse seca nos 
pacientes, sendo que 20% deles acabam desistindo do regime terapêutico 
devido as crises de tosse. 
 
• As respostas fisiológicas dos IECAs são mais abrangentes que a dos BRAs. 
 
CLASSIFICAÇÃO FARMACOLÓGICA DOS IECAs 
• A classificação dos IECAs é baseada na estrutura química de seus representantes; 
• Os IECAs são divididos em 4 grupos, sendo eles: 
1. SULFIDRIL: Captopril e Zofenopril; 
2. CARBOXIL: Enalapril, Ramipril e Benazepril; 
3. QUINAPRIL: Perindopril e Lisinopril; 
4. FOSFINIL: Fosinopril. 
 
• Todos os IECAs são pró-fármacos, com exceção do captopril que é um fármaco ativo; 
• Os metabólitos ativos dos IECAs possuem uma ação entre 100 a 1000x mais potentes 
que seus precursores; 
• Não são utilizados terapeuticamente os metabólitos ativos pois eles possuem uma 
biodisponibilidade muito inferior se comparado aos pró-fármacos. 
• Os INIBIDORES DA ECA se diferenciam em: 
1. Potência 
2. Inibição da ECA ser efeito direto do fármaco ou de um metabólito ativo; 
3. Particularidades na farmacocinética, como locais de absorção, efeito do uso 
concomitante com ingesta de alimentos, tempo de meia-vida, distribuição e 
mecanismos de eliminação deles. 
 
ELIMINAÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DOS IECAs 
• A eliminação dos inibidores da ECA é predominantemente renal, sendo necessário 
ajuste de dose em pacientes com lesões renais, por ocorrer alteração na excreção deles; 
• O Fosinipril possui um certo equilíbrio na sua eliminação hepática e renal; 
• A distribuição dos IECAs é diferente de acordo com cada grupo farmacológico 
 
COMPARAÇÃO ENTRE CAPTOPRIL E ENALAPRIL 
• Os dois fármacos possuem uma eficácia terapêutica indistinguível; 
• O captopril possui um efeito positivo sobre a qualidade de vida dos pacientes, por causar 
uma menor incidência de tosse seca do que o Enalapril; 
• Estudo comparativo: Quality-of-Life Hypertension Study Group. 
 
CAPTOPRIL (CAPOTEN) 
• Rapidamente absorvido por via oral, possuindo uma absorção mínima média 
(biodisponibilidade) de aproximadamente 75%; 
• Picos sanguíneos ocorrem cerca de 1 hora após administração (Concentração Plasmática 
Máxima); 
• Presença de alimento no trato gastrointestinal reduz a absorção em cerca de 30 a 40%; 
• Cerca de 25 a 30% da droga circulante se liga às proteínas plasmáticas; 
• Tempo de meia-vida é de aproximadamente 2 horas: 
o 95% da dose absorvida é eliminada na urina; 
o 40 a 50% é eliminado como droga inalterada; 
o 50 a 60% é eliminado como metabólitos (dímero-dissulfeto do captopril ou 
dissulfeto captopril-cisteína). 
 
ENALAPRIL (RENITEC) 
• É um derivado de dois aminoácidos (L-alanina e L-prolina); 
• O Enalapril é rapidamente absorvido e, a seguir, é hidrolisado a ENALAPRILATO, um IECA 
não sulfidrílico, de longa ação e altamente específico; 
• Ele é rapidamente absorvido por via oral, possuindo uma taxa de absorção oral 
(biodisponibilidade) de cerca de 60%, não sofrendo alteração pela alimentação; 
• A concentração máxima plasmática ocorre em uma hora após administração; 
• O Enalapril é rápida e extensivamente hidrolisado a Enalaprilato, e as concentração 
plasmática máxima ocorre cerca de 3 a 4 horas depois da administração oral; 
• Excreção é principalmente renal, sendo cerca de 40% em Enalaprilato, e Enalapril; 
• Exceto a conversão a Enalaprilato, não há evidência de metabolismo significante do 
Enalapril; 
• Em indivíduos com função renal normal, as concentrações séricas em estado de 
equilíbrio do Enalaprilato foram atingidas por volta do quarto dia da administração; 
• A meia-vida efetiva para acúmulo do Enalaprilato após múltiplas doses de Enalapril é de 
11 horas. 
 
BENAZEPRIL (LOTENSIN) 
• É um pró-fármaco que sofre hidrolise transformando-se em Benazeprilate, um 
metabólito ativo, essa hidrolise enzimática (esterase hepática) ocorre principalmente 
no fígado, além do Benazeprilate (é mais potente que o captopril em testes in vitro), 
forma-se outros dois metabólitos, os Acil glicuronídeos conjugados do Benazepril e do 
Benazeprilate; 
• A absorção por via oral é de no mínimo 37% da dose oral, tendo interferência negativa 
no tempo de absorção se ocorrer durante alimentação; 
• Os picos de concentração plasmática do Benazepril e do Benazeprilate são alcançados, 
respectivamente, após 30 e 60 a 90 minutos; 
• A biodisponibilidade absoluta do Benazeprilate é de aproximadamente 28% da 
biodisponibilidade obtida após administração i.v. do metabólito ativo isolado; 
• O Benazepril não apresenta acumulação, enquanto que seu metabólito (Benazeprilate) 
é acumulado nos pulmões; 
• A meia-vida efetiva de acumulação do Benazeprilate é de 10 a 11 horas, e os níveis do 
estado de equilíbrio são alcançados após 2 a 3 dias; 
• Benazeprilate é eliminado por via renal e biliar, sendo a excreção renal a principal via 
em pacientes com função renal normal; 
• A eliminação plasmática do Benazepril é completa após 4 horas; 
• Doses do Benazepril variam de 5 a 80 mg, em dose única ou fracionada. 
 
FOSINOPRIL (MONOPRIL) 
• É um pró-fármaco estérico, sendo hidrolisado por esterases, principalmente no fígado, 
para Fosinoprilato, forma farmacologicamente ativa; 
• Os picos de concentração plasmática de Fosinoprilato ocorrem após 3 horas, 
independenteda dose administrada; 
• A absorção do Fosinopril é lenta e incompleta, sofrendo redução na quantidade 
absorvida, se administrado durante a alimentação; 
• O Fosinoprilato se liga as proteínas plasmáticas em grandes proporções, superiores a 
95%; 
• A eliminação do Fosinoprilato e conjugados é por via renal ou biliar, em proporções 
quase iguais; 
• O tempo de meia-vida do Fosinoprilato foi em média de 11,5 horas; 
• Atualmente o Monopril encontra-se com a licença de venda vencida na Anvisa. 
 
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS IECAs 
• Hipotensão grave após administração inicial de dose, principalmente em pacientes com 
hipovolemia; 
• Tosse seca em 5 a 20% dos pacientes, não encontrando relação com a dose, sendo mais 
recorrente em mulheres. Possui o inicio entre 1 e 6 semanas após início da 
administração, e termino cerce de 4 dias após termino do regime terapêutico; 
• Risco elevado de Hiperpotassemia em pacientes com insuficiência renal; 
• Insuficiência renal aguda, principalmente em pacientes com estenose da artéria renal 
bilateral ou da artéria renal de um rim solitário; 
• Potencial Teratogênico elevado (fetopático) devendo ser afastado de uso durante a 
gravidez, principalmente segundo e terceiro trimestre; 
o Oligoidramnio (deficiência na quantidade de líquido amniótico); 
o Hipoplasia da Calota Craniana; 
o Hipoplasia pulmonar; 
o Atraso no crescimento fetal, causado pela hipotensão fetal. 
• Risco de desenvolvimento de exantema cutâneo, do tipo maculopapular; 
• Risco de proteinúria, ou seja, presença de proteínas na urina. A presença de proteinúria 
não é vista como uma contraindicação ao uso de IECAs; 
• Angioedema, presente principalmente no nariz, boca, laringe ou garganta, estando 
independente da dose administrada; 
• Disgeusia, perda de paladar; 
• Neutropenia. 
 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
• Os IECAs são fármacos de caráter ácido, ou seja, o uso concomitante com antiácidos 
ocasiona a diminuição da biodisponibilidade dos IECAs; 
• A associação com capsaicina (derivado da pimenta) agrava a tosse; 
• Os Anti-inflamatórios não esteroidais, principalmente o Ácido Acetilsalicílico, reduzem 
a resposta anti-hipertensiva dos IECAs devido a inibição irreversível da Cicloxigenase 2 
(COX 2); 
• O uso de diuréticos poupadores de potássio e dos suplementos de potássio, 
concomitante ao uso de IECAs causam elevação dos níveis séricos de potássio 
(hiperpotassemia); 
• Os IECAs utilizam a mesma via de metabolismo de outros fármacos causando 
impedimento do metabolismo deles, aumentando os níveis plasmáticos deles, p. Ex. 
Digoxina (inibidor da adenosina trifosfatase e da bomba de sódio e potássio, causando 
alteração da distribuição iônica através da membrana celular resultando em aumento 
do afluxo dos íons de cálcio). 
 
INDICAÇÕES DOS IECAs 
1. Hipertensão 
2. Difusão sistólica ventricular esquerda, na presença como na ausência de sintomas de 
insuficiência cardíaca; 
3. Infarto Agudo do Miocárdio, os benefícios são observados particularmente em 
pacientes hipertensos; 
4. Alto risco de eventos cardiovasculares, por diminuírem as taxas de IAM, AVE, Diabetes 
e Doenças Valvares; 
5. Diabetes tipo 1 e Nefropatia diabética, a diabetes é a principal causa de doença renal, 
sendo que o captopril impede ou retarda a progressão da doença renal.