Lipolise-Corpos cetonicos

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Lipolise:
- A vantagem de armazenar lipídios fica evidente quando se comparam as massas de lipídios a de carboidratos, quando estes fornecem a mesma quantidade de energia. Em um homem adulto, pesando 70 Kg, a reserva de triacilglicerois pesa 15 kg. A mesma quantidade de energia liberada nesses 15 kg corresponderia a 150 kg de carboidrato. 
DEGRADAÇÃO DE TRIACILGLICEROIS 
- A mobilização de triacilglicerois é obtida por ação da LIPASE do tecido adiposo, uma enzima sujeita à regulação hormonal, que hidrolisa os triacilgliceroides em ácidos graxos e glicerol. O glicerol não pode ser aproveitado pelos adipócitos, por não terem GLICEROL QUINASE, sendo então liberado na circulação. No fígado e outros tecidos, por ação da GLICEROL QUINASE, é convertido a GLICEROL-3-FOSFATO e transformado em DIIDROXIACETONA FOSFATO, intermediário da glicólise ou da gliconeogênese, pela GLICEROL-3-FOSFATO DESIDROGENASE pelo gasto de NAD+. Os ácidos graxos liberados são transportados pelo sangue aos tecidos pela albumina, exceto para o próprio tecido sanguíneo e para o tecido nervoso. Os triacilglicerois da dieta, que são transportados pelos quilomicrons, são hidrolisados pela LIPASE LIPOPROTEICA, uma enzima intracelular, que fica ancorada no endotélio dos capilares de tecidos extra-hepáticos. Os remanescentes dos quilomicrons são retirados por endocitose no fígado.
DEGRADAÇÃO DE ACIDOS GRAXOS
Para sua oxidação, os ácidos graxos são ativados e transportados para a matriz mitocondrial. São então convertidos a Acil CoA pela Acil-CoA sintetase, associada à membrana externa das mitocôndrias. Forma-se uma ligação tio éster entre o grupo carboxila do acido graxo e o grupo SH da coenzima A, produzindo um acil CoA. A ligação tio éster é formada à custa da energia derivada da clivagem de um ATP em AMP e pirofosfato inorgânico (PPi). O pirofosfato é hidrolisado a 2 Pi, processo irreversível, transformando o processo também de formação de Acil-CoA em irreversível. A membrana interna do mitocôndrias é impermeável a acil CoA, então liga-se à CARNITINA. É especialmente abundante em músculos. O transporte consiste em etapas; na face externa, a carnitina acil transferase I transfere o radical acila da coenzima A para a carnitina; que depois é transportada para a membrana interna por uma translocase específica, e na face interna, a CARNITINA ACIL TRANSFERASE II doa o grupo acila da acil carnitina para uma coenzima A dentro da matriz mitocondrial, liberando a carnitina que retorna ao citossol por uma outra translocase. 
BETA-OXIDAÇÃO 
Há a 
- oxidação da acil CoA a uma enoil CoA (acil CoA beta insaturada) de configuração trans, à custa da conversão de FAD a FADH2 (reação irreversível)
- hidratação da dupla ligação, formando uma 3-hidroxiacil-CoA
- Oxidação do grupo hidroxila à carbonila, resultando em um Beta-cetoacil-CoA e NADH
- Cisão de beta-cetoacil-CoA por reação com uma molecula de CoA, forma acetoacil-CoA e por meio da ação de uma tiolase, formam-se um acilCoA e um acetilCoA
Nos animais, a via de oxidação peroxissômica promove o encurtamento dos ácidos graxos muito longos. Penetram nos peroxissomos sem a ajuda de uma carnitina. A oxidação de acil-CoA longas é catalisada por uma acil-CoA oxidase, que reduz oxigênio à agua oxigenada, e a partir daí, as reações são as mesmas do Ciclo de Lynen, exceto que a enzima que faz isso é bifuncional: a tiolase peroxissomica so aceita ácidos graxos acima de 8 carbonos, o resto é levado para as mitocôndrias. 
-Quando os ácidos graxos tem numero impares de carbonos, ao chegar a cinco, forma um acetil coA e um PROPIONIL-COA, que é convertido a succinil-CoA, intermediário do Ciclo de Krebs. A conversão inicia-se com a carboxilação em D-metilmalonil-CoA, em uma reação que requer biotina. 
CORPOS CETONICOS 
- No fígado, uma pequena quantidade é oxidada a ACETOACETATO e BETA-HIDROXIBUTIRATO. O acetoacetato sofre descarboxilação espontânea, originando ACETONA. Ocorre na matriz mitocondrial, através da condensação de três acetil-CoA em duas etapas. A tiolase, primeiramente, catalisa duas moléculas de acetil-CoA em acetoacetil-CoA. A reação de acetoacetil-CoA com uma terceira molécula de acetil-CoA forma 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA). Sua clivagem origina acetoacetato e acetil-CoA. O acetoacetato produz beta-hidroxibutirato e acetona. Nos tecidos extra-hepáticos, há a enzima BETA-Cetoacil-CoA transferase. Essa enzima catalisa a transferência de coenzima A do succinil CoA para o acetoacetato, formando acetoacetil-CoA, intermediário do Ciclo de Lynen. O aproveitamento de Beta-hidroxibutirato é feito por sua previa conversão em acetoacetato, através da ação de BETA-HIDROXIBUTIRATO DESIDROGENASE, e a acetona é volatizada nos pulmões. A produção de corpos cetonicos é elevada quando a degradação de triacilgliceroies não é acompanhada pela degradação de carboidratos. Na ausência de carboidratos, reduz-se a condensação de piruvato a oxaloacetato, impedindo a iniciação do Ciclo de Krebs. Na ausência de glicose, o organismo aumenta a gliconeogenese, que utiliza muito oxaloacetato obtido de aminoácidos. A oxidação de acetil-CoA fica então inibida, e esses se acumulam formando corpos cetônicos. Ocorre no jejum prolongado e na diabetes. 
REGULAÇÕES
-Quando as relações acetil-CoA/CoA e NADH/NAD+ mitocondriais aumentam, como no ciclo de Lynen, a piruvato desidrogenase quinase é estimulada e o complexo piruvato desidrogenase fica inoperante, resultando na não utilização da glicose. 
- O aumento da quantidade de Acetil-CoA promovido pela degradação de ácidos graxos aumenta a quantidade de piruvato carboxilase, formando mais oxaloacetato, aumentando a atividade da citrato sintase. 
-Em condições de baixa ingestão calórica, há liberação de glucagon e, em atividade física intensa, de adrenalina, que estimulam a degradação de lipídios por meio da fosforilação da lipase. A insulina, por promover a desfosforilação da lipase, reduz a atividade de degradação dos ácidos graxos. Os inibidores de fosfodiesterase, como cafeína e teofilina, provocam aumento no nível plasmático de ácidos graxos no ser humano. 
- A síntese de acido graxos no fígado se encontra inútil pela inibição da glicólise e pela inativação da acetil-CoA carboxilase. Há então redução de malonil-CoA e ativação da carnitina-acil-transferase I. O funcionamento do ciclo de Lynen não depende de regulação hormonal, e sim de disponibilidade de coenzima A e coenzimas reduzidas provenientes da CTE. A coenzima A provem da conversão de acetil-CoA a corpos cetonicos. A acetil-CoA produzida na Beta-oxidação é desviada para formação de corpos cetonicos. Em jejuns muito prolongados, o cérebro é capaz de oxidar corpos cetonicos, economizando glicose e a espoliação proteica, salvando o organismo. 
HOMERO R. TURMA LII UNICAMP
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