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* Alterações numéricas e estruturais Mariana Ávila Uniube – Odontologia - 2015 * Mutações São alterações ou modificações súbitas em genes ou cromossomos, podendo acarretar variação hereditária. As mutações podem ser gênicas quando alteram a estrutura do DNA ou cromossômicas quando alteram a estrutura ou o número de cromossomos. * Mutações As mutações são espontâneas e podem ser silenciosas, ou seja, não alterar a proteína ou sua ação. Podem ainda ser letais, quando provocam a morte, ou ainda acarretar doenças ou anomalias. As mutações promovem a evolução = determinam aumento na variabilidade genética. * Mutação # Geralmente, organismos portadores de uma mutação num determinado gene apresentam problemas em sua sobrevivência (sendo, assim, eliminados por seleção natural). # Contudo, nem toda mutação resulta numa consequências deletéria para seu portador. # mutação → fonte básica de toda variabilidade genética (matéria-prima para a evolução) Sem a mutação, todos genes existiriam apenas em uma forma. mutações espontâneas → resultam de funções celulares normais ou interações aleatórias com o ambiente. → podem ser aumentadas pelo tratamento com determinados compostos (agentes mutagênicos – mutações induzidas) → atuam diretamente no DNA. * Agentes Mutagênicos Físicos radiações ionizantes (raios X, radiações alfa, beta e gama) e radiação ultravioleta. Químicos colchicina, gás mostarda, sais de metais radioativos, alcatrão, benzeno, benzopireno, etc. * Mutações Classificação Geral Mutação Cromossômica: Número ou Estrutura Mutações Gênicas: Genes individuais * A mutação é a fonte básica de toda variabilidade genética, fornecendo a matéria-prima para a evolução Mutação: Bom ou Ruim? * Processo Evolutivo Recombinação: Rearranjos Novas combinações Seleção Natural Preserva as combinações mais adaptadas Ausência de Mutação Genes com apenas uma forma Mutação como fonte de variabilidade 1 2 3 * Classificação das Mutações Mutação espontânea Mutação induzida Mutagênese x Clastogênese x Teratogênese x Carcinogênese Quanto à Natureza * Acidentes Radioativos * Mutações Cromossômicas Também chamadas de aberrações cromossômicas, são alterações na estrutura ou no número de cromossomos normal da espécie. Podem provocar anomalias e mal formações no organismo ou até a inviabilidade dele. * Mutações Cromossômicas Numéricas Provocam alterações no número típico de cromossomos da espécie (cariótipo). Podem produzir anomalias graves e até a morte do organismo. Euploidias quando há a alteração de um genoma inteiro Aneuploidias quando acrescentam ou perdem um ou poucos cromossomos. * Euploidias Monoploidias (n) quando há apenas um genoma. Triploidias (3n) quando há três genomas. Poliploidias (4n, 5n, ...) quando há quatro ou mais genomas. * Aneuploidias (Somias) Nulissomia (2n-2) perda de um par inteiro de cromossomos. No homem é letal. Monossomia (2n-1) um cromossomo a menos no cariótipo. Trissomia (2n+1) um cromossomo a mais no cariótipo. * Anomalias Cromossômicas Triploidias * As aneuploidias podem ser: Autossômicas Sexuais Do par 1 ao 22 Par 23 Cariótipo normal humano: 44 A + par sexual (xx ou xy) * Há um aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos, mas não de todos. A maioria dos pacientes aneuplóides apresenta trissomia (três cromossomos em vez do par normal de cromossomo) ou, menos frequente, monossomia apenas um representante de um cromossomo). O mecanismo cromossômico mais comum da aneuploidia é a não-disjunção meiótica, uma falha da separação de um par de cromossomos durante uma das duas divisões meióticas. As consequências da não-disjunção durante a meiose I e a meiose II são diferentes: Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um cromossomo. Aneuploidias : * * * n +1 = Trissomia n – 1 = Monossomia Down (21) Klinefelter (X) Edwards (18) Duplo Y Patau (13) Triplo X Turner (X) Sexuais Autossômicas * Anomalias Cromossômicas * Anomalias Cromossômicas * Valores em % relacionados ao total de abortos cromossomicamente anormais * Anomalias Cromossômicas Síndrome de Down Primíparas Multíparas * Anomalias Cromossômicas Síndrome de Down * Anomalias Cromossômicas Síndrome de Down Prega cutânea da pálpebra superior (que se estende do nariz até a parte interna da sobrancelha) cobrindo o canto interno (canthus) do olho. * Anomalias Cromossômicas Síndrome de Down Língua para fora da boca devido a hipotonia mandibular. * Anomalias Cromossômicas Síndrome de Down * Síndrome de Down (a) (b) (c) (d) (e) * Anomalias Cromossômicas Demais Síndromes * Anomalias Cromossômicas Microdeleções * Síndrome de Edwards Trissomia do cromossomo 18, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47. Ambos os sexos, deformidade facial, anomalias nas mãos e pés, malformações cardíacas, renais e genitais, grave distúrbio psicomotor. * * Deformidade facial Anomalias de extremidades (dedos cerrados, encurvados) Malformações cardíacas, renais, genitais e respiratórias Lábio leporino e palato fendido Óbito em 90% dos casos antes do primeiro ano de vida Maxilar retraído ou ausente * Síndrome de Patau Trissomia do cromossomo 13, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47. Ambos os sexos, cabeça pequena (microcefalia), olhos pequenos ou ausentes, orelhas deformadas e com baixa implantação, pescoço curto, lábio leporino, palato fendido. * * Microcefalia e face deformada Olhos pequenos, ausentes ou cíclopes Orelhas deformadas Pescoço alado Lábio leporino e fenda platina Malformações cardíacas, renais, digestivas Polidactilia Morte rápida, abortos espontâneos ou sobrevida até o segundo ano * Síndrome de Turner Monossomia do cromossomo X, cariótipo 44A + X0 = 45. Sexo feminino com ovários atrofiados, deficiência hormonal, esterilidade, ausência de menstruação, mamas pequenas, vulva infantil, pescoço alado, deficiência cardíaca, raramente deficiência mental. * * Sexo feminino Ausência de corpúsculo de Barr Baixa estatura Ausência de mamas Genitália infantil Ausência de menstruação Esterilidade Pescoço alado Deficiência mental Alto índice de abortos * PORTADORA DA SÍNDROME DE TURNER * Incidência Ocorre em apenas 1 mulher entre 3.000 nascimentos, devido ao grande número de abortos que chega ao índice de 90-97,5%. * Síndrome de Klinefelter Trissomia do cromossomo X, cariótipo 44A + XXY = 47. Sexo masculino, testículos pequenos, esterilidade, genitais infantis, mamas desenvolvidas (ginecomastia), estatura elevada, deficiência mental. * * Indivíduos masculinos Presença de 1 corpúsculo de Barr Altos, magros com membros alongados Leve debilidade mental Testículos pequenos e atrofiados Ginecomastia Esterilidade Genitália infantil * PORTADOR DA SÍNDROME DE KLINEFELTER * * Aborto em Turner Ginecomastia (xxy) Aborto em Patau Ginecomastia (xxy) Turner (X0) * Síndrome do Duplo Y Trissomia do cromossomo Y, cariótipo 44A + XYY = 47. Sexo masculino, Sem modificações fenotípicas aparentes Raramente déficit mental Agressividade acentuada. * Síndrome do Duplo Y * Síndrome do Triplo X Trissomia do cromossomo X, cariótipo 44A + XXX = 47. Sexo feminino, Distúrbios sexuais, Retardamento mental, Sem outras modificações fenotípicas aparentes. * Mutações Cromossômicas Estruturais Provocam alterações na estrutura dos cromossomos, podendo ocasionar a perda de genes, a leitura duplicada ou erros na leitura de um ou mais genes. Podem acontecer por deleção, duplicação, translocação ou inversão de partes de cromossomos. * Aberrações Estruturais A estrutura dos cromossomos pode ser alterada de diversas maneiras: Translocação Deleção Inversão Duplicação Formação de isocromossomos Formação de Cromossomos em anel * Mutações Cromossômicas Estruturais Deficiência ou deleção quando ocorre a perda de um pedaço do cromossomo, com consequente perda de genes. * Mutações Cromossômicas Estruturais Duplicação quando ocorre a presença de um pedaço duplicado do cromossomo, acarretando uma dupla leitura de genes. * Mutações Cromossômicas Estruturais Translocação quando ocorre a troca de pedaços entre cromossomos não homólogos, provocando erros na leitura. * Mutações Cromossômicas Estruturais Inversão quando ocorre a quebra de um pedaço do cromossomo que se solda invertido, provocando erros na leitura dos genes. * Mutações Gênicas As mutações gênicas são responsáveis por alterações nos genes e consequentemente nas proteínas, determinando, muitas vezes, a formação de novas proteínas ou alterando a ação de enzimas importantes no metabolismo. * Mutações Gênicas Alteram uma ou mais bases do DNA, o que afetará a leitura durante a replicação ou durante a transcrição. Podem ser transmitidas hereditariamente quando ocorrem nas células germinativas. Quando ocorrem em células somáticas podem provocar a formação de tumores. * Tipos de Mutações Gênicas Substituição ocorre a troca de um ou mais pares de bases. * * Mutações Gênicas Adição acontece quando uma ou mais bases são adicionadas ao DNA, modificando a ordem de leitura da molécula durante a replicação ou a transcrição. * Mutações Gênicas Deleção acontece quando uma ou mais bases são retiradas do DNA, modificando a ordem da leitura, durante a replicação ou a transcrição. * DELEÇÃO Definição e Tipos A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial; As deleções podem originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento acêntrico. Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs; * DELEÇÃO Definição e Tipos Pode acarretar severas conseqüências: maioria das regiões dos cromossomos é essencial para a viabilidade normal e a eliminação de qualquer segmento do genoma é deletério.; A letalidade das deleções heterozigotas pode ser explicada pelo desequilíbrio do genoma e pela revelação de alelos letais recessivos; * DELEÇÃO Definição e Tipos Deleção intragênica: pode ter efeito nulo caso fenótipo nulo seja viável, ex.: albinismo; Multigênica: removem de 2 a milhares de genes, mesmo em heterozigose os indivíduos podem não sobreviver. Balanço gênico Expressão de recessivos letais * Síndrome de Cri du Chat A Síndrome de Cri du Chat (CDC) foi descoberta por Jerome Lejeune, um geneticista francês, em 1963. É uma condição genética relativamente rara com uma incidência calculada de 1:50000 nascimentos . O nome da síndrome veio com o característico choro dos recém-nascidos que muito faz lembrar um miado de um gatinho. O fenótipo do afetado é caracterizado, além do choro, por microcefalia e face de lua. * Síndrome de Cri du Chat Deleção das bandas 5p.15.2 e 5p15.3 Cariótipo de afetado * outros problemas que podem estar presentes: defeitos cardíacos congênitos fenda palatina anormalidades renais Escoliose luxação dos quadris e deformidades dos pés hérnias problemas de deglutição dificuldades para a intubação em razão de malformações da laringe e epiglote perdas auditivas estrabismo e outros problemas visuais frequentes otites * 3 meses e meio 10 meses * * Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman Apesar das manifestações clínicas diferentes, estas duas síndromes decorrem da mesma alteração genética que ocorre no braço longo do cromossomo 15. Cerca de 70% dos casos de Prader Willi apresentam a deleção no cromossomo 15 proveniente do pai e em 60% dos casos de Angelman a deleção ocorre no cromossomo proveniente da mãe. * Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman descrita em 1956 (Prader et al.) uma das mais comuns síndromes causadas por deleções cromossômicas afetando 1:10 000 a 1:20 000 pessoas já foi identificada em todos os grupos étnicos porem parece afetar, de forma mais frequente, indivíduos da raça branca ocorre de maneira esporádica havendo, entretanto, cerca de 10 famílias com mais de um membro afetado (Butler, 1990) * Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman características clínicas: hipotonia severa durante a infância obesidade com início entre 6 meses e 6 anos de idade hipogonadismo e pouco desenvolvimento da genitália infertilidade em ambos os sexos sinais dismórficos discretos: fronte estreita crânio dolicocéfalo narinas antevertidas fissuras palpebrais com inclinação superior saliva espessa pele e cabelos claros mãos e pés pequenos * Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman o desenvolvimento motor mostra-se atrasado: sentar independente: 11 a 12 meses engatinhar: 15 a 16 meses marcha independente: 24 a 27 meses primeiras palavras: 23 a 28 meses vocabulário com 10 palavras: 38 a 39 meses * Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman Prader-Willi A Síndrome de Prader-Willi caracteriza-se por hipotonia severa, choro fraco e dificuldade para alimentar-se. Após o período neonatal, entretanto, as crianças apresentam hiperfagia, obesidade, baixa estatura, hipogonadismo, mãos e pés pequenos e atraso geral do desenvolvimento. A Síndrome de Angelman é uma doença genética não progressiva que se caracteriza por severo atraso do desenvolvimento físico e mental, ausência de fala, ataxia, tremores, macrostomia e braquicefalia. Angelman * * INVERSÃO Ocorrência de duas quebras com giro de 180° antes de se ligar novamente; Inversão * INVERSÃO Quando uma inversão heterozigota está presente, uma alça é formada durante o pareamento dos cromossomos na meiose I. Uma inversão geralmente não causa um fenótipo anormal nos portadores. Sua importância médica é para a progênie, pois há o risco de produzir gametas anormais que podem levar a uma prole não-balanceada. * INVERSÃO Podem ser: PARACÊNTRICAS: centrômeros fora da inversão PERICÊNTRICAS: inclui centrômeros na inversão * INVERSÃO O resultado genético de uma inversão pericêntrica e uma paracêntrica é mesmo: os produtos de crossing não recuperados. Os gametas podem inviáveis, ou os gametas: BALANÇO GÊNICO; A frequência de recombinantes é reduzida: eliminação dos produtos de crossing (inviáveis) e inibição mecânica do pareamento; Em caso de inversões homozigotas o crossing é normal e os produtos viáveis. Inversões encontradas em humanos: 2% * TRANSLOCAÇÃO Dois cromossomos não homólogos, sofrem quebras e há a soldadura de um segmento cromossômico a uma região fraturada de outro. Existem dois tipos principais: Translocações recíprocas Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos. Quando os cromossomos de uma translocação recíproca, balanceada, heterozigota se pareiam na meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz). * A translocação recíproca é confialvelmente diagnosticada pela proporção de 50% dos gametas ou zigotos viáveis, devido a igualdade de segregações adjacentes e alternadas; Em plantas 50% dos gametas são abortados; Em animais 50% dos zigotos são abortados, ou seja, há formação dos gametas. TRANSLOCAÇÃO * Translocação Robertsoniana e Síndrome de Down “Em 1960, foram descritos os primeiros casos de translocação por Polani e colaboradores e, em 1961, o primeiro caso de mosaicismo. Hoje se sabe que a trissomia da parte distal do braço longo do cromossomo 21 (banda q22) é a responsável pela síndrome. As crianças com essa síndrome tem 47 cromossomos, sendo que o elemento extra é um pequeno acrocêntrico que desde então tem sido chamado de cromossomo 21 (Snustad, 2001).” A síndrome de Down por translocação é causada por uma fusão entre os cromossomos 21 e 14, mais comumente, podendo ser também o 21 com qualquer outro do grupo D (13, 14 e 15) ou do próprio grupo G (21 e 22). A síndrome de Down por translocação é a única forma que pode reincidir na família. * Síndrome de Down por translocação: Corresponde a cerca de 3-4% dos casos de síndrome de Down. Cromossomo 21 fusionado a um cromossomo acrocêntrico. Número de cromossomos normal, porém há triplicação do material do cromossomo 21. Cariótipo com 46 cromossomos e a translocação é representada como t(14;21) ou t(14q21q). Translocações balanceadas: não há excesso ou perda de material genético (carreador balanceado). * Características mais prevalentes fácies mongol (Gestalt face) encéfalo ovalado/terceira fontanela relativa hipotonia olhos “chorosos” pescoço encurtado linha palmar solitária * Características mais prevalentes Semelhantes aos da infância, mas com alterações associadas ao crescimento e puberdade. Aspectos mais prevalentes: expressão dos defeitos cardíacos distúrbios gastrointestinais alterações de ordem cognitiva e comportamental não coerentes com idade cronológica * * Mutações Cromossômicas e Câncer Cromosomos de um tumor de mama, mostrando anormalidade na estrutura e no número: Na imagem colorida, podem-se observar múltiplas translocações, incluindo uma dupla, apontada pela seta branca, formada por duas partes do cromossomo 8 (verde) e um pedaço do 17 (púrpura). O cariótipo contém 48 cromossomos, ao invés do número normal, 46. * Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença clonal caracterizada pela proliferação e acúmulo de células tumorais mielóides e seus precursores, induzida pela transformação neoplásica de uma das células hematopoéticas. * Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia Esse clone possui uma anormalidade citogenética que se caracteriza pela translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, resultando na formação do cromossomo Philadelphia - Ph. A conseqüência molecular dessa translocação é a formação de um gene anormal resultante da fusão do gene BCR do cromossomo 22, com o proto-oncogene ABL localizado no cromossomo 9. * * * * * * *
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