Buscar

Alteracoes Cromossomicas Numericas e Estruturais

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
Alterações numéricas e estruturais
Mariana Ávila
Uniube – Odontologia - 2015
*
Mutações
São alterações ou modificações súbitas em genes ou cromossomos, podendo acarretar variação hereditária.
As mutações podem ser gênicas quando alteram a estrutura do DNA ou cromossômicas quando alteram a estrutura ou o número de cromossomos.
*
Mutações
As mutações são espontâneas e podem ser silenciosas, ou seja, não alterar a proteína ou sua ação. Podem ainda ser letais, quando provocam a morte, ou ainda acarretar doenças ou anomalias. 
As mutações promovem a evolução = determinam aumento na variabilidade genética.
*
Mutação
# Geralmente, organismos portadores de uma mutação num determinado gene apresentam problemas em sua sobrevivência (sendo, assim, eliminados por seleção natural).
# Contudo, nem toda mutação resulta numa consequências deletéria para seu portador.
# mutação → fonte básica de toda variabilidade genética (matéria-prima para a evolução) 
 Sem a mutação, todos genes existiriam apenas em uma forma.
 mutações espontâneas → resultam de funções celulares normais ou interações aleatórias com o ambiente.
→ podem ser aumentadas pelo tratamento com determinados compostos (agentes mutagênicos – mutações induzidas)
→ atuam diretamente no DNA.
*
Agentes Mutagênicos
Físicos  radiações ionizantes (raios X, radiações alfa, beta e gama) e radiação ultravioleta.
Químicos  colchicina, gás mostarda, sais de metais radioativos, alcatrão, benzeno, benzopireno, etc.
*
Mutações
Classificação Geral
Mutação Cromossômica: Número ou Estrutura 
Mutações Gênicas: Genes individuais
*
A mutação é a fonte básica de toda variabilidade genética, fornecendo a matéria-prima para a evolução
Mutação: Bom ou Ruim?
*
Processo Evolutivo
Recombinação: Rearranjos  Novas combinações
Seleção Natural  Preserva as combinações mais adaptadas
Ausência de Mutação  Genes com apenas uma forma
Mutação como fonte de variabilidade
1
2
3
*
Classificação das Mutações
Mutação espontânea
Mutação induzida
Mutagênese x Clastogênese x Teratogênese x Carcinogênese
Quanto à Natureza
*
Acidentes Radioativos
*
Mutações Cromossômicas
Também chamadas de aberrações cromossômicas, são alterações na estrutura ou no número de cromossomos normal da espécie.
Podem provocar anomalias e mal formações no organismo ou até a inviabilidade dele.
*
Mutações Cromossômicas
Numéricas
Provocam alterações no número típico de cromossomos da espécie (cariótipo).
Podem produzir anomalias graves e até a morte do organismo.
Euploidias quando há a alteração de um genoma inteiro 
 Aneuploidias quando acrescentam ou perdem um ou poucos cromossomos.
*
Euploidias
Monoploidias (n)  quando há apenas um genoma.
Triploidias (3n)  quando há três genomas.
Poliploidias (4n, 5n, ...)  quando há quatro ou mais genomas.
*
Aneuploidias (Somias)
Nulissomia (2n-2)  perda de um par inteiro de cromossomos. No homem é letal.
Monossomia (2n-1)  um cromossomo a menos no cariótipo.
Trissomia (2n+1)  um cromossomo a mais no cariótipo.
*
Anomalias Cromossômicas
Triploidias
*
As aneuploidias podem ser:
Autossômicas 
Sexuais 
Do par 1
 ao 22
Par 23
Cariótipo normal humano: 
44 A + par sexual (xx ou xy)
*
Há um aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos, mas não de todos. 
A maioria dos pacientes aneuplóides apresenta trissomia (três cromossomos em vez do par normal de cromossomo) ou, menos frequente, monossomia apenas um representante de um cromossomo). 
O mecanismo cromossômico mais comum da aneuploidia é a não-disjunção meiótica, uma falha da separação de um par de cromossomos durante uma das duas divisões meióticas. As consequências da não-disjunção durante a meiose I e a meiose II são diferentes: 
Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um cromossomo. 
 Aneuploidias :
*
*
*
n +1 = Trissomia			n – 1 = Monossomia
Down (21)		Klinefelter (X)
Edwards (18)		Duplo Y
Patau (13)		Triplo X
Turner (X)
Sexuais
Autossômicas
*
Anomalias Cromossômicas
*
Anomalias Cromossômicas
* Valores em % relacionados ao total de abortos cromossomicamente anormais
*
Anomalias Cromossômicas
Síndrome de Down
Primíparas
Multíparas
*
Anomalias Cromossômicas
Síndrome de Down
*
Anomalias Cromossômicas
Síndrome de Down
Prega cutânea da pálpebra superior (que se estende do nariz até a parte interna da sobrancelha) cobrindo o canto interno (canthus) do olho. 
*
Anomalias Cromossômicas
Síndrome de Down
Língua para fora da boca devido a hipotonia mandibular.
*
Anomalias Cromossômicas
Síndrome de Down
*
Síndrome de Down
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
*
Anomalias Cromossômicas
Demais Síndromes
*
Anomalias Cromossômicas
Microdeleções
*
Síndrome de Edwards
Trissomia do cromossomo 18, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47.
Ambos os sexos, deformidade facial, anomalias nas mãos e pés, malformações cardíacas, renais e genitais, grave distúrbio psicomotor.
*
*
Deformidade facial
Anomalias de extremidades (dedos cerrados, encurvados)
Malformações cardíacas, renais, genitais e respiratórias
Lábio leporino e palato fendido
Óbito em 90% dos casos antes do primeiro ano de vida
Maxilar retraído ou ausente
*
Síndrome de Patau
Trissomia do cromossomo 13, cariótipo 45A + XX = 47 ou 45A + XY = 47.
Ambos os sexos,
 cabeça pequena (microcefalia), 
olhos pequenos ou ausentes, 
orelhas deformadas e com baixa implantação,
 pescoço curto,
 lábio leporino,
 palato fendido.
*
*
Microcefalia e face deformada
Olhos pequenos, ausentes ou cíclopes
Orelhas deformadas
Pescoço alado
Lábio leporino e fenda platina
Malformações cardíacas, renais, digestivas
Polidactilia 
Morte rápida, abortos espontâneos ou sobrevida até o segundo ano
*
Síndrome de Turner
Monossomia do cromossomo X, cariótipo 44A + X0 = 45.
Sexo feminino com ovários atrofiados,
 deficiência hormonal,
 esterilidade, 
ausência de menstruação,
 mamas pequenas, 
vulva infantil, 
pescoço alado, 
deficiência cardíaca, 
raramente deficiência mental.
*
*
Sexo feminino
Ausência de corpúsculo de Barr
Baixa estatura
Ausência de mamas
Genitália infantil
Ausência de menstruação
Esterilidade
Pescoço alado
Deficiência mental
Alto índice de abortos
*
PORTADORA DA SÍNDROME DE TURNER
*
Incidência
Ocorre em apenas 1 mulher entre 3.000 nascimentos, devido ao grande número de abortos que chega ao índice de 90-97,5%. 
*
Síndrome de Klinefelter
Trissomia do cromossomo X, cariótipo 44A + XXY = 47.
Sexo masculino, 
testículos pequenos,
 esterilidade, 
genitais infantis, 
mamas desenvolvidas (ginecomastia),
 estatura elevada, 
deficiência mental.
*
*
Indivíduos masculinos
Presença de 1 corpúsculo de Barr
Altos, magros com membros alongados
Leve debilidade mental
Testículos pequenos e atrofiados
Ginecomastia 
Esterilidade 
Genitália infantil
*
PORTADOR DA SÍNDROME DE KLINEFELTER
*
*
Aborto em Turner
Ginecomastia (xxy)
Aborto em Patau
Ginecomastia (xxy)
Turner (X0)
*
Síndrome do Duplo Y
Trissomia do cromossomo Y, cariótipo 44A + XYY = 47.
Sexo masculino, 
Sem modificações fenotípicas aparentes
Raramente déficit mental
Agressividade acentuada.
*
Síndrome do Duplo Y
*
Síndrome do Triplo X
Trissomia do cromossomo X, cariótipo 44A + XXX = 47.
Sexo feminino, 
Distúrbios sexuais, 
Retardamento mental,
Sem outras modificações fenotípicas aparentes.
*
Mutações Cromossômicas
Estruturais
Provocam alterações na estrutura dos cromossomos, podendo ocasionar a perda de genes, a leitura duplicada ou erros na leitura de um ou mais genes.
Podem acontecer por deleção, duplicação,
translocação ou inversão de partes de cromossomos.
*
Aberrações Estruturais
A estrutura dos cromossomos pode ser alterada de diversas maneiras:
Translocação
Deleção
Inversão 
Duplicação
Formação de isocromossomos
Formação de Cromossomos em anel
*
Mutações Cromossômicas
Estruturais
Deficiência ou deleção  quando ocorre a perda de um pedaço do cromossomo, com consequente perda de genes.
*
Mutações Cromossômicas
Estruturais
Duplicação  quando ocorre a presença de um pedaço duplicado do cromossomo, acarretando uma dupla leitura de genes.
*
Mutações Cromossômicas
Estruturais
Translocação  quando ocorre a troca de pedaços entre cromossomos não homólogos, provocando erros na leitura.
*
Mutações Cromossômicas
Estruturais
Inversão  quando ocorre a quebra de um pedaço do cromossomo que se solda invertido, provocando erros na leitura dos genes.
*
Mutações Gênicas
	As mutações gênicas são responsáveis por alterações nos genes e consequentemente nas proteínas, determinando, muitas vezes, a formação de novas proteínas ou alterando a ação de enzimas importantes no metabolismo.
*
Mutações Gênicas
Alteram uma ou mais bases do DNA, o que afetará a leitura durante a replicação ou durante a transcrição.
Podem ser transmitidas hereditariamente quando ocorrem nas células germinativas.
Quando ocorrem em células somáticas podem provocar a formação de tumores.
*
Tipos de Mutações Gênicas
Substituição  ocorre a troca de um ou mais pares de bases. 
*
*
Mutações Gênicas
Adição  acontece quando uma ou mais bases são adicionadas ao DNA, modificando a ordem de leitura da molécula durante a replicação ou a transcrição. 
*
Mutações Gênicas
Deleção  acontece quando uma ou mais bases são retiradas do DNA, modificando a ordem da leitura, durante a replicação ou a transcrição.
*
DELEÇÃO
Definição e Tipos 
A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial;
As deleções podem originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento acêntrico. Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs;
 
*
DELEÇÃO
Definição e Tipos 
Pode acarretar severas conseqüências: maioria das regiões dos cromossomos é essencial para a viabilidade normal e a eliminação de qualquer segmento do genoma é deletério.;
A letalidade das deleções heterozigotas pode ser explicada pelo desequilíbrio do genoma e pela revelação de alelos letais recessivos;
*
DELEÇÃO
Definição e Tipos 
Deleção intragênica: pode ter efeito nulo caso fenótipo nulo seja viável, ex.: albinismo;
 Multigênica: removem de 2 a milhares de genes, mesmo em heterozigose os indivíduos podem não sobreviver. 
Balanço gênico
Expressão de recessivos letais
*
Síndrome de Cri du Chat
	A Síndrome de Cri du Chat (CDC) foi descoberta por Jerome Lejeune, um geneticista francês, em 1963. É uma condição genética relativamente rara com uma incidência calculada de 1:50000
nascimentos . O nome da síndrome veio com o característico choro dos recém-nascidos que muito faz lembrar um miado de um gatinho. O fenótipo do afetado é caracterizado, além do choro, por microcefalia e face de lua.
*
Síndrome de Cri du Chat
Deleção das bandas 5p.15.2 e 5p15.3
Cariótipo de afetado
*
outros problemas que podem estar presentes:
defeitos cardíacos congênitos
fenda palatina
anormalidades renais
Escoliose
luxação dos quadris e deformidades dos pés
hérnias
problemas de deglutição
dificuldades para a intubação em razão de malformações da laringe e epiglote
perdas auditivas
estrabismo e outros problemas visuais
frequentes otites
*
3 meses e meio
10 meses
*
*
Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman
	Apesar das manifestações clínicas diferentes, estas duas síndromes decorrem da mesma alteração genética que ocorre no braço longo do cromossomo 15.
 Cerca de 70% dos casos de Prader Willi apresentam a deleção no cromossomo 15 proveniente do pai e em 60% dos casos de Angelman a deleção ocorre no cromossomo proveniente da mãe.
*
Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman
descrita em 1956 (Prader et al.) 
uma das mais comuns síndromes causadas por deleções cromossômicas afetando 1:10 000 a 1:20 000 pessoas
já foi identificada em todos os grupos étnicos porem parece afetar, de forma mais frequente, indivíduos da raça branca
ocorre de maneira esporádica havendo, entretanto, cerca de 10 famílias com mais de um membro afetado (Butler, 1990)
*
Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman
características clínicas:
hipotonia severa durante a infância
obesidade com início entre 6 meses e 6 anos de idade
hipogonadismo e pouco desenvolvimento da genitália
infertilidade em ambos os sexos
sinais dismórficos discretos:
fronte estreita
crânio dolicocéfalo
narinas antevertidas
fissuras palpebrais com inclinação superior
saliva espessa
pele e cabelos claros
mãos e pés pequenos
*
Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman
o desenvolvimento motor mostra-se atrasado:
sentar independente: 11 a 12 meses
engatinhar: 15 a 16 meses
marcha independente: 24 a 27 meses
primeiras palavras: 23 a 28 meses
vocabulário com 10 palavras: 38 a 39 meses
*
Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman
Prader-Willi
A Síndrome de Prader-Willi caracteriza-se por hipotonia severa, choro fraco e dificuldade para alimentar-se. Após o período neonatal, entretanto, as crianças apresentam hiperfagia, obesidade, baixa estatura, hipogonadismo, mãos e pés pequenos e atraso geral do desenvolvimento. 
A Síndrome de Angelman é uma doença genética não progressiva que se caracteriza por severo atraso do desenvolvimento físico e mental, ausência de fala, ataxia, tremores, macrostomia e braquicefalia. 
Angelman
*
*
INVERSÃO
Ocorrência de duas quebras com giro de 180° antes de se ligar novamente;
Inversão
*
INVERSÃO
Quando uma inversão heterozigota está presente, uma alça é formada durante o pareamento dos cromossomos na meiose I. 
Uma inversão geralmente não causa um fenótipo anormal nos portadores. Sua importância médica é para a progênie, pois há o risco de produzir gametas anormais que podem levar a uma prole não-balanceada. 
*
INVERSÃO
 Podem ser:
PARACÊNTRICAS: centrômeros fora da inversão
PERICÊNTRICAS: inclui centrômeros na inversão
*
INVERSÃO
O resultado genético de uma inversão pericêntrica e uma paracêntrica é mesmo: os produtos de crossing não recuperados. Os gametas podem inviáveis, ou os gametas: BALANÇO GÊNICO;
 A frequência de recombinantes é reduzida: eliminação dos produtos de crossing (inviáveis) e inibição mecânica do pareamento;
Em caso de inversões homozigotas o crossing é normal e os produtos viáveis.
Inversões encontradas em humanos: 2%
*
TRANSLOCAÇÃO
Dois cromossomos não homólogos, sofrem quebras e há a soldadura de um segmento cromossômico a uma região fraturada de outro. 
Existem dois tipos principais: 
Translocações recíprocas 
Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos. 
Quando os cromossomos de uma translocação recíproca, balanceada, heterozigota se pareiam na meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz). 
*
 A translocação recíproca é confialvelmente diagnosticada pela proporção de 50% dos gametas ou zigotos viáveis, devido a igualdade de segregações adjacentes e alternadas;
 Em plantas 50% dos gametas são abortados;
 Em animais 50% dos zigotos são abortados, ou seja, há formação dos gametas. 
TRANSLOCAÇÃO
*
Translocação Robertsoniana e Síndrome de Down
“Em 1960, foram descritos os primeiros casos de translocação por Polani e colaboradores e, em 1961, o primeiro caso de mosaicismo. Hoje se sabe que a trissomia
da parte distal do braço longo do cromossomo 21 (banda q22) é a responsável pela síndrome. As crianças com essa síndrome tem 47 cromossomos, sendo que o elemento extra é um pequeno acrocêntrico que desde então tem sido chamado de cromossomo 21 (Snustad, 2001).”
A síndrome de Down por translocação é causada por uma fusão entre os cromossomos 21 e 14, mais comumente, podendo ser também o 21 com qualquer outro do grupo D (13, 14 e 15) ou do próprio grupo G (21 e 22).
A síndrome de Down por translocação é a única forma que pode reincidir na família.
*
Síndrome de Down por translocação:
Corresponde a cerca de 3-4% dos casos de síndrome de Down.
Cromossomo 21 fusionado a um cromossomo acrocêntrico.
Número de cromossomos normal, porém há triplicação do material do cromossomo 21.
Cariótipo com 46 cromossomos e a translocação é representada como t(14;21) ou t(14q21q).
Translocações balanceadas: não há excesso ou perda de material genético (carreador balanceado).
*
Características mais prevalentes
fácies mongol (Gestalt face)
encéfalo ovalado/terceira fontanela
relativa hipotonia
olhos “chorosos”
pescoço encurtado
linha palmar solitária
*
Características mais prevalentes
Semelhantes aos da infância, mas com alterações associadas ao crescimento e puberdade.
Aspectos mais prevalentes:
expressão dos defeitos cardíacos
distúrbios gastrointestinais
alterações de ordem cognitiva e comportamental não coerentes com idade cronológica
*
*
Mutações Cromossômicas e Câncer
Cromosomos de um tumor de mama, mostrando anormalidade na estrutura e no número:
Na imagem colorida, podem-se observar múltiplas translocações, incluindo uma dupla, apontada pela seta branca, formada por duas partes do cromossomo 8 (verde) e um pedaço do 17 (púrpura). O cariótipo contém 48 cromossomos, ao invés do número normal, 46. 
*
Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia
A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença clonal caracterizada pela proliferação e acúmulo de células tumorais mielóides e seus precursores, induzida pela transformação neoplásica de uma das células hematopoéticas. 
*
Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia
 Esse clone possui uma anormalidade citogenética que se caracteriza pela translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, resultando na formação do cromossomo Philadelphia - Ph.
 A conseqüência molecular dessa translocação é a formação de um gene anormal resultante da fusão do gene BCR do cromossomo 22, com o proto-oncogene ABL localizado no cromossomo 9. 
 
*
*
*
*
*
*
*

Teste o Premium para desbloquear

Aproveite todos os benefícios por 3 dias sem pagar! 😉
Já tem cadastro?

Outros materiais