Introducao toxicologia
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Introducao toxicologia

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da intoxicação
Fase II \u2013 Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo
Distribuição: Ligação com proteínas
Fatores que influenciam na ligação proteína-AT
a) Competição entre fármacos pelo mesmo sítio de ligação da proteína. Ex: 
warfarin e AAS.
b) Condições patológicas. Ex: síndrome nefrótica causa hipoalbuminemia.
c) Concentração do AT. Quanto maior a concentração no sangue, maior a 
ligação a proteínas. Ex: fenitoína em altas concentrações aumenta a ligação 
com proteínas e diminui a fração livre.
d) Concentração protéica. O aumento de proteínas diminui proporção de 
fármaco livre. Ex: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da 
imipramina.
e) pH. Ex: a teofilina terá uma maior ligação a proteínas em elevado pH do 
sangue.
f) Idade: Ex: Crianças tem menos albumina que adulto.
g) Espécie e variedade.
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Distribuição: Ligação celular
As proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação de
fármacos aos tecidos hepático e renal.
Ex: Metalotioneína \u2192 Proteína estrutural responsável pela ligação com metais. 
Após 30 min da administração do Pb, sua concentração n fígado é 50 x maior 
que no sangue.
Fígado Rins
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Distribuição: Armazenamento em tecido adiposo
Os agentes tóxicos são armazenados através da simples difusão física nas
gorduras neutras do tecido.
***Coeficiente de partição óleo/água!
Ex: organoclorados
Emagrecimento rápido
 \u2191 Concentração plasmática
\u2191 Efeito tóxico
20 a 50% do peso 
de uma pessoa é 
tecido adiposo
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Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo
O armazenamento pode ou não causar efeito tóxico no local.
Ex: Pb\u21d2 não causa efeito tóxico local
F\u21d2 causa fluorose
Sr \u21d2 osteosarcoma e neoplasias
Armazenamento reversível
# Dissolução da hodroxiapatita (destruição do tecido ósseo).
# Aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido por enzimas e SQ).
Ex: paratormônio.
# Troca iônica.
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Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo
Armazenamento de agentes químicos inorgânicos (F, Pb, Sr,...)
Fenômeno químico de captura \u2013Mudanças entre a superfície
óssea e o líquido que está em contato com ela. 
Hidroxiapatita 
[3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]
F \u2192 OH-
Pb e Sr \u2192 Ca
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Distribuição: Barreira hematoencefálica
Protege o cérebro da entrada de SQ
# Células endoteliais muito finas (poucos poros).
# Capilares circundados por astrócitos.
# Concentração protéica menor no SNC que em
outras partes do corpo.
Quem consegue passar mais??
Forma livre de moléculas lipossolúveis
Velocidade \u2248 CPO/A
Obs: Não está totalmente desenvolvida no nascimento
Maior toxicidade para recém nascidos
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Distribuição: Barreira placentária
Funções
# Proteger o feto contra a passagem de
substâncias nocivas.
# Troca de gasosas.
# Troca de nutrientes.
# Excreção.
Humanos :6 camadas (3 do feto e 3 da mãe)
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Biotransformação
Absorção\u21d2 Lipofílicidade
Excreção\u21d2 Hidrofílicidade
Substâncias 
pouco polares e 
lipossolúveis
Substâncias 
polares e 
hidrossolúveis
Biotransformação
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Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação
É um conjunto de reações por que passam as substâncias químicas no
organismo, mediadas por enzimas, e que visam tornar o composto mais
facilmente excretado do organismo, isto é, mais hidrofílico.
A maioria destas reações também diminuem ou eliminam a atividade da SQ 
(inativação ou destoxificação). Entretanto, às vezes, ocorre a ativação do 
composto. Ex:
Metanol - ácido fómico (afeta o nervo óptico)
Paration - paraoxon (inibidor da acetilcolinesterase)
Anilina - fenilidroxilamina (agente asfixiante)
Naftaleno - diiidroxinaftaleno (provoca catarata)
Benzo(a)pireno - epóxidos (carcinogênicos)
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Biotransformação
SQ 
original
Produtos 
metabólicos
menos ativos
inativos
Atividade 
aumentada
MEPBS 
Fase IIFase I
Biotransformação Excreção
HidrofílicoLipofílico
Absorção
Oxidação
Redução
hidrólise
Conjugação (glicuronidação, 
sulfatação, acetilação, metilação, 
glutationa, aminoácidos) 
FASES DA 
BIOTRANSFORMAÇÃO
MEPBS 
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Biotransformação: Locais
Principal
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Biotransformação: Enzimas do Fígado
Tecido hepático \u21d2 Homogeneização
+ centrifugação
Sobrenadante \u2190 9000g \u2192 Precipitado
Sobrenadante \u2190 105000g \u2192 Precipitado
Núcleo, lisossomas, fragmentos de
membrana, mitocôndrias.
Fragmentos de retículo endoplasmático
\u2192\u2192\u2192\u2192 Fração microssomal
Catalisam principalmente
reações de fase I
Enzimas solúveis no citosol celular.
\u2192Fração solúvel
Catalisam principalmente
reações de fase II
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Biotransformação: Fase I
# Conferem polaridade aos xenobióticos.
# Reações de oxidação, redução e hidrólise.
# Inserção de grupamentos -SH, -OH, -NH3, -COOH.
Caráter eletrofílico \u21d2\u21d2\u21d2\u21d2 Pode conferir maior toxicidade
\u21d3\u21d3\u21d3\u21d3
Bioativação Amitriptilina \u2192 nortriptilina
Clordiazepóxido \u2192 desmetilclordiazepóxido
Codeína \u2192 morfina
Diazepam \u2192 desmetildiazepam
Digitoxina \u2192 digoxina
Metanfetamina \u2192 antetamina
Paration \u2192 paraoxon
Ex: 
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Movimento do agente tóxico no organismo
Biotransformação: Fase I
Sistema citocromo P-450 (CYP)
Biotransformação por CYP depende:
\u2192 hemoproteína do citocromo P450
\u2192 NADPH citocromo P450 redutase
\u2192 NADH \u2013 citocromo b5 redutase
\u2192 oxigênio molecular
Forma oxidada do cit. P450 + CO = complexo com pico 
de absorção espectrofotométrica em 450 nm.
267 famílias de CYP 450
Ex: CYP 3A2 = isoenzima 2 família 3 e subfamília A
Cit. P-450 (Fe2+) O2
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Biotransformação: Fase I
Mecanismo de Oxidação microssomal
Cit. P-450 (Fe3+)
SH
e
Cit. P-450 (Fe2+)
NADPH NADPNADPH cit.P-450 redutase NADH NAD
NADH cit.b5 
redutase
O2
Cit. P-450 (Fe2+)OOH
e
SH SH SH
Cit. P-450 (FeO)3+
SH
Cit. P-450 (Fe3+)
S-OH
H2O
Cit. P-450 (Fe3+)
S-OH
S
H+
Casaret & Doull\u2019s Toxicology, The basic Science of Poisons 5 ed. McGraw-Hill, 1995
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Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação microssomal
1) Hidroxilação aromática
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Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação microssomal
2) Hidroxilação alifática CH2 CH3R CH CH3R
OHNO2
CH3
NO2
CH2
OH
p-nitrotolueno Álcool
p-nitrotolueno
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Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação microssomal
3) Desalquilação
R N C2H5 R NH + H3C-COH
R HO + HCOHR O CH3
R CH3S R H + HCOHS
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Biotransformação: Fase I
Reações de oxidação