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MEDRESUMOS 2016 - FARMACOLOGIA 14 - Antidepressivos

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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● FARMACOLOGIA 
1 
 
www.medresumos.com.br 
 
 
ANTIDEPRESSIVOS 
 
 Todo ser humano apresenta periodicamente depressão do humor; entretanto 
dentro de uma resposta normal do cérebro. A depressão (também chamada de 
transtorno depressivo maior) é um problema médico-psiquiátrico caracterizado por 
diversos sinais e sintomas, dentre os quais dois são essenciais (duranto, pelo menos, 
duas semanas): humor persistentemente rebaixado, apresentando-se como tristeza, 
angústia ou sensação de vazio; ou redução na capacidade de sentir satisfação ou 
vivenciar prazer. 
A depressão se caracteriza por contínua alteração no humor e falta de 
interesse em atividades prazerosas. Diferencia-se do comportamento de "tristeza" ou 
melancolia por uma condição duradoura, de origem neurológica e com sintomas 
específicos. Dentre os sintomas, destacamos os que seguem: 
 Emocionas: aflições, apatia, pessimismo, baixa autoestima, indecisão e perda 
da motivação. 
 Biológicos: perda da libido, perda do sono, perda do apetite, retardo do 
pensamento e da ação. 
 Sintomas da depressão nas crianças: tristeza persistente; incapacidade de se divertir com suas atividades 
favoritas; irritabilidade acentuada; queixas frequentes dores de cabeça e cólicas abdominais; mau desempenho 
escolar; desânimo. 
 
 
IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO 
 Depressão afeta 1 em cada 5 pessoas. 
 É a segunda maior causa de “anos vividos com incapacitação” entre todas as doenças. 
 Aumenta a taxa de mortalidade de enfermidades como diabetes, câncer, AVC, fratura do fêmur e doenças 
cardíacas. 
 Cerca de 15% dos afetados cometem suicídio. 
 
 
CLASSIFICAÇÃO 
 A depressão pode estar presente, basicamente, em dois quadros psiquiátricos distintos: na depressão maior e 
no transtorno bipolar, cujo tratamento é diferenciado. Por esta razão, a depressão pode ser classificada de duas formas: 
 Depressão unipolar ou reativa: flutuação do humor que ocorre em “uma única direção”, manifestando apenas 
um tipo de sintomas: baixa autoestima, retração do humor, etc. Este quadro depressivo não deve ser intercalado 
por quadros maníacos (que, ao contrário, exaltação do humor). 
 Depressão bipolar ou endógena: é a depressão que se alterna com momentos maníacos, caracterizados por 
extrema autoestima e exuberância excessiva. 
 
 
FISIOPATOLOGIA 
As primeiras hipóteses biológicas da fisiopatologia dos Transtornos Afetivos nasceram juntamente com o estudo 
dos possíveis mecanismos de ação dos antidepressivos. 
As primeiras hipóteses biológicas foram da deficiência de catecolaminas, logo seguida pela hipóteses da 
deficiência de indolaminas. Esta hipótese postulava, em síntese, que a depressão seria o resultado de um déficit central 
de noradrenalina, e que a mania poderia dever-se a um excesso cerebral desse neurotransmissor. 
Acreditava-se que a depressão estaria relacionada ao hipofuncionamento bioquímico da atividade de 
neurotransmissores, notadamente da serotonina, noradrenalina e dopamina (Teoria das Monoaminas Cerebrais). E de 
fato, a hipótese de hipofuncionamento dos sistemas de neurotransmissores passou a ser muito questionada depois que 
alguns produtos, incluindo os antidepressivos, agiam melhorando a depressão, concomitante ao aumento desses 
neurotransmissores que produziam. 
Entretanto, estas hipóteses não explicavam a falta de eficácia imediata dos tratamentos antidepressivos, apesar 
dos rápidos efeitos dos antidepressivos no aumento das concentrações sinápticas de serotonina e de noradrenalina. 
Atualmente, a ideia de que o aumento da disponibilidade de neurotransmissores melhora o quadro depressivo é 
aceita, que é o que fazem os antidepressivos. Entretanto, cada vez mais, parece também verdadeira a ideia de que a 
depressão não pode ser atribuída exclusivamente ao hipofuncionamento desses neurotransmissores ou à diminuição de 
seus níveis no cérebro. Pode tratar-se de uma fisiopatologia multifatorial. 
 
Arlindo Ugulino Netto. 
FARMACOLOGIA 2016 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● FARMACOLOGIA 
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CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS 
 Baseado na teoria de monoaminas, pressupõe-se que as drogas de escolha para um tratamento que minimize 
esses efeitos depressivos são drogas que favoreçam a elevação das taxas da noradrenalina e da serotonina (5-
hidroxitriptamina ou 5-HT). 
Como agentes antidepressivos, temos: 
 Antidepressivos Tricíclicos (ADT): foram os protótipos dos medicamentos antidepressivos unipolares. Tem 
como mecanismo de ação a inibição da recaptação neuronal dos neurotransmissores noradrenalina e 
serotonina. Ex: Imipramina (Tofranil®, Imipra®, Clomipran®); Clomipramina (Anafranil®, Clo®); Amitriptilina 
(Amytril®, Limbitrol®, Trisomatol®); Nortriptilina (Pamelor®). 
 Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS): representam uma classe de fármacos utilizada no 
tratamento da síndromes depressivas, ansiedade e alguns tipos de transtorno de personalidade. Eles bloqueiam 
a recaptação de aminas pelas terminações nervosas através de sua competição pelo sítio de ligação das 
proteínas transportadoras, priorizando e potencializando a transmissão realizada pela 5-HT (a recaptação de NA 
não é insenta na administração destes inibidores). Ex: Citalopram (Alcytam®, Cipramil®, Citta®); Fluoxetina 
(Prozac®, Daforin®, Depress®); Paroxetina (Aropax®, Arotin®, Parox®, Ponderar); Sertralina (Assert®, 
Dieloftr, Zoloft®). 
 Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO): atuam bloqueando a ação da enzima monoamina oxidase, sendo, 
desta forma, utilizados no tratamento da depressão. Os iMAOs causam uma inibição que é irreversível e não-
seletiva, pelo que bloqueiam a ação dos dois subtipos da enzima (MAO-A: responsável por degradar 5-HT e NA; 
MAO-B: degrada, preferencialmente, a dopamina). Esta característica confere-lhes uma longa duração de ação, 
mas está também relacionada com os seus efeitos adversos, uma vez que a inibição não-seletiva (e irreversível) 
leva à acumulação e consequente toxicidade de vários dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Ex: 
Selegilina (Deprilan®, Jumexil®, Niar®); Moclobemida (Aurorix®); Tranilcipromida (Parnate®). 
 Antidepressivos Atípicos: são mais novos e não apresentam um mecanismo de ação bem elucidado. Ex: 
Bupropiona (Zyban®, Zetron®, Wellbutrin®); Maprotilina (Ludiomil®); Venlafaxina (Efexor®, Novidat®); 
Mirtazapina (Remeron®). 
 
 
ANTIDEPRESSVISO TRICÍCLIOS 
Os antidepressivos tricíclicos (ADT) são uma classe de fármacos usados no 
tratamento sintomático da depressão e outras síndromes depressivas. São assim 
denominados devido a presença de três aneis aromáticos em sua estrutura. 
Eles bloqueiam os transportadores membranares dos neurônios pré-sinapticos que 
recolhem monoaminas neurotransmissoras do exterior e, portanto, maximizam a duração 
da sua ação nos neurônios pós-sinápticos, ao permitir que atuem na biofase durante mais 
tempo. A maioria dos tricíclicos bloqueia os transportadores de noradrenalina, dopamina e 
serotonina. 
Os ADT são usados no tratamento da depressão crônica ou profunda, e das fases 
depressivas na doença bipolar. Também usados no tratamento de dor neuropática (dor por 
disfunção nos neurônios das vias da dor) que não responde a opioides. 
 
REPRESENTANTES 
Os principais representantes são: 
 Imipramina: protótipo dos ADT, apresentando efeito sedativo moderado. É indicada nos quadros depressivos, 
síndrome do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo e pode ser usada em alguns casos de hiperatividade e 
déficit de atenção. O efeito é notado após duas a oito semanas. 
 Clomipramina: é um antidepressivo tricíclico, sedativo moderado, podendo ser utilizado para distúrbio 
obsessivo-compulsivo e como auxiliar na dor crônica. É muito utilizado, atualmente, no tratamento do transtorno 
do pânico. 
 Amitriptilina: antidepressivo tricíclico com forte efeito sedativo e antienxaqueca. Pode ser utilizado no 
tratamento da depressão, dor crônica, enxaqueca e daneuropatia diabética dolorosa. 
 Nortriptilina: antidepressivo tricíclico de efeito sedativo suave, podendo ser utilizado tanto na depressão quanto 
na profilaxia da enxaqueca. É importante frisar que este fármaco apresenta menos ação colinérgica e, portanto, 
é mais indicado para os idosos. 
 
EFEITOS ADVERSOS 
 Disfunção sexual; 
 Sedação; 
 Efeitos anticolinérgicos (constipação, boca seca, retenção urinária); 
 Mania (ilusões de grandiosidade e otimismo irrealista devido a uma excessiva elevação dos 
neurotransmissores), principalmente quando utilizados para tratar depressão bipolar; 
 Possibilidade de suicídio no início da terapia (desespero devido à continuação dos sintomas); 
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 Dependência e síndrome de privação. 
 Super-dosagem: arritmias ventriculares (devido ao excesso de catecolaminas que podem desencadear um tônus 
simpático) e alto risco com depressores do SNC. 
 
 
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA (ISRS) 
 Ao invés de atuar como os ADT, bloqueando toda a receptação de neurotransmissores em nível sináptico, os 
ISRS atuam bloqueando especificamente a proteína receptadora de serotonina (5-HT). Por esta razão, eles são menos 
perigosos que os tricíclicos e não causam efeitos secundários autonômicos, mas são possivelmente menos eficazes em 
casos de depressão profunda. 
 
REPRESENTANTES 
 Os principais representantes desta classe são: 
 Fluoxetina: antidepressivo de terceira geração, inibidor seletivo da recaptação da serotonina, útil no tratamento 
da depressão associada a distúrbios compulsivos, hiperfagia (compulsão alimentar) e da bulimia nervosa. Muitos 
endocrinologistas utilizam esta droga para aproveitar-se de seu efeito anorexígeno. É classicamente conhecida 
pelo seu nome comercial Prozac®, também conhecido como “pílula da felicidade”. 
 Paroxetina: inibidor da receptação da serotonina que também apresenta vida média longa, e que também pode 
cursar com interações medicamentosas. É útil na depressão, no distúrbio obsessivo-compulsivo, fobias e no 
transtorno do pânico. A Paroxetina pode ser associada com o Alprazolam em casos de depressão com ideação 
suicida. 
 Sertralina: inibidor da receptação da serotonina útil no tratamento da depressão, distúrbio obsessivo compulsivo 
e pânico. É considerado o iMAO mais seguro, podendo ser utilizado para idosos e pacientes cardiopatas, por 
apresentar menos interações medicamentosas e por possuir vida média curta. 
 Citalopram: inibidor da receptação da serotonina mais moderno, inclusive, que a Sertralina. O Escitalopram 
(Lexapro® 10mg) é um derivado do Citalopram de eficácia ainda melhor. 
 
EFEITOS ADVERSOS 
 Náuseas; 
 Diarreia; 
 Anorgasmia; 
 Perda de apetite; 
 Agitação; 
 Insônia; 
 Aumento no tempo de sangramento do paciente 
 Aumento na secreção de prolactina 
 Dependência e síndrome de privação. 
 Super-dosagem: baixo risco. Pode ocorrer síndrome serotoninérgica (excesso de serotonina na fenda 
sináptica) quando em associação com inibidores da MAO. A tríade clássica das manifestações clínicas inclui 
alterações do estado mental, motor e autonômico. 
 
OBS
1
: Efeito adaptativo ao ISRS: 
 Tratamento inicial: autorreceptores inibitórios 5-HT1A expostos a altas concentrações de 5-HT; Diminuição do 
disparo neuronal e na liberação de 5-HT. 
 Tratamento prolongado: dessensibilização dos autorreceptores inibitórios 5-HT1A; aumento de liberação de 5-HT. 
 
 
INIBIDORES DA MONOAMINO-OXIDASE 
Os fármacos inibidores da MAO inibem a enzima monoamina oxidase (MAO), responsável por metabolizar 
monoaminas como a noradrenalina, dopamina e serotonina, aumentando assim a concentração sináptica destas e 
condicionando maior excitação dos neurônios que possuem receptores para estes mediadores. Existem dois subtipos 
específicos de MAO: 
 MAO-A: possui como substrato essencial a noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT). Seu bloqueio é desejado 
para o tratamento específico da depressão. 
 MAO-B: possui como substrato essencial a dopamina. Seu bloqueio é desejado para o tratamento específico da 
Doença de Parkinson. 
 
Os IMAO nunca são a droga de primeira escolha para o tratamento da depressão, sendo aconselhável o seu uso 
em última instância, uma vez que apresentam efeitos tóxicos e adversos bastante eminentes. Os iMAOs causam uma 
inibição que é irreversível e não-seletiva, pelo que bloqueiam a ação dos dois subtipos da enzima (MAO-A e MAO-B). 
Esta característica confere-lhes uma longa duração de ação, mas está também relacionada com os seus efeitos 
adversos, uma vez que a inibição não-seletiva (e irreversível), levando ao acúmulo e consequente toxicidade de vários 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● FARMACOLOGIA 
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dos subtratos da MAO, sobretudo a serotonina. Por este motivo, é muitas vezes necessária a instituição de uma dieta 
alimentar específica para reduzir o consumo de substratos da enzima, para evitar, por exemplo, a chamada reação do 
Queijo, caracterizada por sinais e sintomas simpáticos (como hipertensão arterial) depois da ingestão de derivados da 
tirosina. 
 
REPRESENTANTES 
 Fenelzina, Iproniazida,Tranilcipromina: são bloqueadores tanto da MAO-A como da MAO-B, ligando-se a 
estas enzimas de maneira irreversível. Estão em desuso por apresentar efeitos colaterais mais intensos. 
 Clorgilina: inibidor irreversível da MAO-A utilizado para o tratamento da depressão, uma vez que MAO-A tem 
como substrato a NA e 5-HT. 
 Moclobemida: inibidor reversível da MAO-A. É um antidepressivo muito seguro, mas pouco efetivo. 
 Seleginina: inibidor irreversível da MAO-B, sendo assim, um antidepressivo que também pode ser utilizado para 
o tratamento da doença de Parkinson (uma vez que esta doença está relacionada com a depleção da dopamina 
na via nigro-estriatal). 
 
EFEITOS ADVERSOS 
Aumentam consideravelmente os níveis de 5-HT e NA, cujo efeito central gera euforia e excitação, e como efeito 
periférico, uma exacerbação da ação do SN simpático. 
De um modo geral, seus principais efeitos colaterais são: 
 Aumento do peso corporal 
 Estimulação do SNC 
 Inquietação, insônia 
 Convulsões com super-dosagem 
 Resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina (“reação do queijo”), como o queijo, a soja, ervilhas, 
etc., que promovem o aumento de precursores de adrenalina em nível do SN. 
 
 
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS 
 É um grupo representado por fármacos que não se enquadram nas propriedades dos ADT, dos iMAO ou dos 
ISRS. Na realidade, eles não têm nenhum mecanismo de ação comum (alguns são bloqueadores fracos da captação de 
monoamina). De um modo geral, apresentam resposta terapêutica demorada como ADT e IMAO, mas com ação curta. 
Apresentam efeitos colaterais indesejáveis e toxicidade aguda variáveis, porém mais fracas que dos ADT. 
 Os principais representantes a serem citados são: 
 Mianserina: promove o bloqueio dos receptores 2, 5-HT2 e H1, embora não tenha nenhum efeito sobre a 
captação de monoamina. Seus principais efeitos adversos são sedação, convulsões, reações de 
hipersensibilidade; não apresenta efeitos da atropina ou cardiovasculares. 
 Bupropiona: é um antidepressivo inibidor da recaptação de dopamina que pode ser utilizado como adjuvante no 
tratamento do tabagismo, sendo mais seguro em super-dosagens. Seus principais efeitos adversos são 
vertigem, ansiedade e convulsões. É utilizado principalmente quando o indivíduo não responde bem ao uso de 
ISRS, uma vez que seu mecanismo de ação está relacionado com um receptor diferente. Tem uma vantagem 
por não interferir na libido do paciente, evitando disfunções sexuais. Em contrapartida, está mais associada com 
aumento dos riscos de crises convulsivas. 
 Venlafaxina: é um inibidor fraco da captação de 5-HT. Promove náusea, ansiedade e disfunção sexual 
(semelhante ISRS), além de hipertensão arterial (ocorre aumento da pressão arterial com o aumento dadosagem deste medicamento). É considerado um potente antidepressivo, podendo ser utilizado em depressão 
refratária, isto é, que não responde às outras medicações. 
 Mirtazapina: é um antidepressivo noradrenérgico-serotoninérgico seletivo (realiza o bloqueio dos receptores α2-
adrenérgicos, 5-HT2 e 5-HT3), apresentando um mecanismo de ação particular, que consiste no bloqueio de 
receptores serotoninérgicos pós-sinápticos. É útil em casos de depressão ansiosa, por apresentar efeito sedativo 
e regulador do sono. Além da sonolência, está envolvido com o aumento do apetite e ganho de peso. 
 Trazodona: supõe-se que inibem a recaptação de 5-HT 
 Maprotilina e Reboxitina: inibem a recaptação de NA. 
 
 
VISÃO GERAL DO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO UNIPOLAR 
O tratamento antidepressivo deve ser entendido de uma forma globalizada, incluindo as dimensões biológicas, 
psicológicas e sociais. As intervenções psicoterápicas podem ser de diferentes formatos, como psicoterapia de apoio, 
psicodinâmica breve, terapia interpessoal, terapia comportamental, terapia cognitiva comportamental de grupo, de casais 
e de família. 
Os antidepressivos produzem, em média, uma melhora de 60 a 70% dos sintomas depressivos no prazo de um 
mês. A melhor maneira de escolher o antidepressivo seria responder à seguinte pergunta: qual o melhor antidepressivo 
pra quem? A escolha, portanto, deve ser baseada nas características da depressão, nos efeitos colaterais, no risco de 
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suicídio, em outros distúrbios clínicos, etc. Atualmente, duas classes mais utilizadas para tratar a depressão são os 
antidepressivos tricíclicos (Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina, Clomipramina) e os inibidores seletivos da 
recaptação de serotonina (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram). 
 
 
VISÃO GERAL DO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO BIPOLAR 
O tratamento da depressão bipolar é a parte mais desafiadora durante a abordagem terapêutica do transtorno de 
humor bipolar, pois, como se sabe, os antidepressivos (principalmente os tricíclicos) induzem à instabilidade e 
alternância rápida do humor, fazendo com que o paciente com depressão bipolar evolua para a sua fase maníaca de 
forma mais rápida. De fato, é comum que pacientes com transtorno bipolar apresentem transição de depressão para 
mania induzida após o início de um antidepressivo. 
 No entanto, o uso cuidadoso dessas drogas é muitas vezes necessário, pois o efeito antidepressivo da maioria 
dos estabilizadores de humor é fraco demais. Podemos optar pelo uso de Paroxetina 20mg/dia. Estes fármacos, por 
questões óbvias, não são necessários durante a fase maníaca da doença. 
 
OBS
2
: Ação do Lítio no transtorno de humor 
bipolar. Os sais de lítio funcionam como 
estabilizadores do humor (assim como alguns 
anticonvulsivantes) e, por esta razão, ainda 
representam o tratamento de escolha para a maioria 
dos casos de mania aguda e para a profilaxia de 
recorrências das fases maníaco-depressivas. O lítio 
é administrado via oral na forma de Carbonato de 
Lítio. Embora seja bastante tóxico em doses séricas 
elevadas (causando náuseas, vômitos e diarreias), é 
uma opção extremamente válida para o tratamento 
da depressão bipolar. Apresenta um mecanismo de 
ação complexo: inibição da liberação de 
catecolaminas; depleção de Fosfatidilinositol (IP); e 
redução da produção de AMPc. Portanto, o Li
+
 é 
responsável por controlar a mania e a depressão 
(bipolar), e seus níveis séricos devem ser 
constantemente avaliados e mantidos na faixa 
terapêutica entre 0,6 – 1,2mEq/L durante o seu uso.

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