AULA 5 - HEPATITES VIRAIS

•

UNILUS

Felipe Martiniano

19/06/2015

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Marcos Caseiro-2002
HEPATITES
VIRAIS
Microbiologia – 2015
Marcos Caseiro, MD, PhD
1
Marcos Caseiro-2002
HEPATITES
Definição
Hepatite significa inflamação do Fígado, mas abrange outras alterações do hepatócito, inclusive necrose, que podem ser responsáveis por manifestações clínicas, como Icterícia, colúria, acolia fecal, astenia e outras manifestações sistêmicas.
Esse quadro é causado principalmente por infecções virais e, menos frequentemente, por outras causas, como:
Drogas
Distúrbios auto-imunes
Distúrbios metabólicos
‹#›
FUNÇÕES HEPÁTICAS GERAIS
Filtração e armazenamento de sangue
Armazenamento de vitamina e de ferro
Metabolismo dos carboidratos, proteínas, gorduras, hormônios e de substâncias químicas estranhas
Formação da bile
Formação de fatores de coagulação
‹#›
FUNÇÕES HEPÁTICAS GERAIS
(AVALIAÇÃO CLÍNICA DO FIGADO)
LESÃO HEPATICA
ALT/TGP
AST/TGO
COLESTASE
GGT
BILIRRUBINAS (INDIRETA)
FUNÇÃO HEPATICA
ALBUMINA
TEMPO DE PROTROMBINA
‹#›
Guiton – Fisiologia Médica
‹#›
VÍRUS RNA
Marcos Caseiro-2002
‹#›
VÍRUS DNA
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Hepatites virais
HEPATITE
A
B
C
D
E
G
Vírus
HAV
HBV
HCV
HDV
HEV
HGV
Família
Picorna
Hepadna
Flavivírus
Satélite
Calicivírus
Flavivírus
Tamanho
27nm
42nm
30- 60nm
40nm
32nm
–
Genoma
ssRNA
dsDNA
ssRNA
ssRNA
ssRNA
ssRNA
Marcador
HAV-RNA
HBV-RNA
HCV-RNA
HDV-RNA
HEV-RNA
HGV-RNA
Antígeno
HAVAg
HBsAg
HBcAg
HBeAg
–
HDVAg
HEVAg
–
Anticorpo
anti-HAV
anti-HBs
anti-HBc
anti-HBe
anti-HBc
anti-HDV
anti-HEV
–
Transmissão
fecal/oral
parenteral
sexual
perinatal
parenteralsexual?
parenteral
sexual?
fecal/oral
parenteral
Cronicidade
Não
3 a 10%
50 a 70%
2 a 70%
não
sim
Critérios de Classificação dos Vírus da Hepatite
‹#›
Fonte do
Vírus
fezes
Sangue e
derivados
fluidos corp.
Rota de
transmissão
fecal-oral
Percutânea
per-mucosa
fecal-oral
Infecção
Crônica
não
sim
sim
sim
não
Prevenção
Imunização
pré e pós
exposição
Testar
doadores
Garantir
qualidade
da água
Sangue e
derivados
fluidos corp.
Sangue e
derivados
fluidos corp.
fezes
Percutânea
per-mucosa
Percutânea
per-mucosa
Imunização
pré e pós
exposição
Imunização pré e pós exposição
Mudar hábitos
de risco
Mudar hábitos
de risco
Hepatite Viral - Visão Geral
Moraes Coelho, Hepatites, 2001
A
B
C
D
E
Tipos de Hepatite
9
3
ABCdário das hepatites virais

Virus
Rota
Persistência?
F-oral
Sexo
M-fetal
IDU
HVA
++
-
-
-
Não
HBV
-
++
++
++
Sim
HCV
-
?
+
++
Sim
HDV
-
++
+/-
++
Sim
HEV
++
-
-
-
Não
HFV
(Erro científico- retratado)
HGV
( Não está claro se representa vírus hepatotrópico)
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
O vírus da Hepatite A (HVA)

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITES
Aspectos Virológicos
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
‹#›
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
O vírus da Hepatite A (HVA)

Esquema do genoma do HAV O genoma do HAV é formado por um RNA linear de polaridade positiva de aproximadamente 7,5kb.
A extremidade 5' é não-codificante (NTR), capeada, e está covalentemente ligada a uma proteína de 2,5kDa, designada VPg ou 3B.
Uma única sequencia de leitura aberta (ORF) codifica uma poliproteína viral, que é dividida em três regiões - PI, P2 e P3.
A região PI codifica as proteínas do capsídeo, e P2 e P3 codificam proteínas não-estruturais envolvidas na replicação viral.
A extremidade 3' possui uma sequencia NTR seguida de uma cauda poliadenilada (poli(A)).
‹#›
Organização do genoma de ARN do vírus da hepatite A (HAV), clivagem da poliproteína e montagem viral.
Marcos Caseiro-2002
O RNA de filamento positivo de 7, Kb é ligado covalentemente a VPg (extremidade 5 ') e tem uma cauda poli (A).
A região 5 'não-traduzida (UTR) de 734 nucleótidos funciona como um interno local de entrada de ribossoma (IRES) para iniciar a tradução (seta vertical) da poliproteína precursora de 2227 aminoácidos.
Regiões da poliproteína são indicada de acordo com a nomenclatura padrão.
A protease virai única, 3Cpro, cinde-se a partir da poliproteína, e posteriormente mais cliva onde, na poliproteína, para originar o VPO precursores de proteína estrutural, VP3 e VP1-2A (PX), e replicativo proteínas 2B, 2C, 3A, 3B e 3D (RNA RNA polimerase dependente). VPO, VP3 e VP1-2A provavelmente permanecer associado como monómero e, em seguida, formar pentâmeros que são um precursor estável na formação da cápside. Montagem de 12 pentâmeros juntamente com o RNA forma o provirion, após o que 2A é susceptível a clivagem pela célula hospedeira protease (s) (ponta de seta aberta). A clivagem de maturação final VPO para VP2 e VP4 sólido {ponta da seta) é dependente do RNA viral encapsidado.
‹#›
Ciclo replicativo
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
O vírus da Hepatite A (HVA)

Representação esquemática da biossÍntese do HAV. A replicação do genoma do HAV ocorre exclusivamente no citoplasma
dos hepatócitos infectados.
A biossÍntese se inicia com a adsorção da partícula ao receptor celular, seguida de penetração e liberação do RNA viral no citoplasma.
O RNA genôrnico é infeccioso e é traduzido imediatamente em proteínas, além de servir de molde para a síntese de um RNA complementar de polaridade negativa.
Esse por sua vez serve de molde para a síntese de novas moléculas de RNA de polaridade positiva, que funcionam como RNA genôrnico e também como RNA mensageiro para a produção da poliproteÍna viral. A poliproteÍna é processada por enzimas virais, originando as proteínas estruturais que formarão o capsideo. Após a replicação do RVA viral, as partículas são montadas e liberadas por lise celular
‹#›
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Características do HVA

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Epidemiologia
Transmissão

‹#›
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Epidemiologia
Transmissão

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Formas de Transmissão

Contato Pessoa – Pessoa
(Sexual, contato intradomiciliar, creches)
Comida ou água contaminada
Exposição sanguinea (Rara)

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Distribuição Geografica do VHA

‹#›
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Epidemiologia
Soroprevalência no Estado de São Paulo (Focaccia,1996 - Estudo em amostragem domiciliar estratificada)
Geral => 66% de soropositividade
Até 14 anos => 35%
Até 18 anos => 56%
Até 30 anos => 65%
Até 50 anos => 90%
Até 60 anos => 98%
Soroprevalência no Estado do Rio de Janeiro (Azevedo e cols, 1996)
Até 15 anos => 53%
Até 20 anos => 71%
Até 30 anos => 82%
Até 40 anos => 96%

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Características Clínicas
Período de Incubação: Médio 30 dias
(15 – 50 dias)
Icterícia por idade < 6a <10%
6-14a 40-50%
>14 a 70-80%
Complicações Hepatite Fulminante
Sequelas Crônicas Não

‹#›
Historia Natural - HVA
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Epidemiologia
Quadro Clínico

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Diagnóstico
Laboratorial

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Epidemiologia
Diagnóstico
Laboratorial

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Evolução Clínica

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE A
Evolução Clínica
Mortalidade relacionada a VHA

‹#›
O ministro da Saúde, Arthur Chioro, e o secretário de Vigilância em Saúde, Jarbas Barbosa, anunciaram, nesta terça-feira (29), a introdução da vacina contra hepatite A no Calendário Nacional de Vacinação do Sistema Único de Saúde (SUS). As doses são direcionadas às crianças de 12 a 23 meses e já foram distribuídas para postos de saúde de todo o País. A meta do Ministério da Saúde é imunizar 95% do público-alvo, cerca de três milhões de crianças.
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
POSOLOGIA
Vacinação primária: dose única de 0,5 ml
Reforço: dose de 0,5 ml à ser administrada após 6-18 meses da vacinação primária, para garantir imunidade de longa duração.
Baseado no conhecimento atual, pode-se predizer que os anticorpos do vírus a hepatite A persistem por pelo menos 10 anos após a vacinação primária
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HE
HEPATITE B
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
O vírus da Hepatite B (HBV)

‹#›
Vírus da Hepatite B (HBV)
Fonte: Adaptado de Medical and Scientific Illustrations, 5 de novembro de 2012.
Representação esquemática da partícula viral do Vírus da Hepatite B com seus principais componentes.
‹#›
• Família Hepadnavirus
• Particula esférica 42 nm.
Esféricas e filamentosas de 17- 25 nm
ESTRUTURA MOLECULAR :
• Envelope viral ( HBsAg)
• Nucleocapsídeo ( HBcAg)
• Genoma viral ( DNA viral)

VÍRUS DA HEPATITE B
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
O vírus da Hepatite B (HBV)

Esquema da partícula do HBV. A partícula completa é composta de envelope lipoprotéico contendo o antígeno de superfície
(HBsAg), que é composto das proteínas S, M e L; nucleocapsídeo de simetria icosaédrica, composto pelo antígeno de core (HBcAg)
e pelo DNA circular de fita parcialmente dupla. As partículas incompletas esféricas e filamentosas são compostas pelo HBsAg (pre-
dominantemente pela proteína S).
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
O vírus da Hepatite B (partícula de DANE)
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HE
HEPATITE B
O genoma
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
Características Genômicas

O vírion possui um genoma constituído de DNA circular, aberto e incompleto, parcialmente de fita dupla, de 3,2kb, que codifica para quatro genes:
O gene S, que codifica o antígeno de superfície (HBsAg);
O gene C, que codifica a proteína do core (HBcAg) e o antígeno e (HBeAg);
O gene P, que codifica a DNA polimerase, que também possui atividade de transcriptase reversa; e o
O gene X, que codifica uma proteína transativadora que potencializa a replicação do HBV (HBxAg).
‹#›
GENOMA DO HBV
Marcos Caseiro-2002
‹#›
gene P
Pré S1
Pré S2
gene S
gene C
Pré C
HBeAg
HBcAg
AgHBs
DNA Polimerase
GENOMA DO HBV
‹#›
Classificação genética, onde o HBV poder ser dividido em oito genótipos (A-H).
Divergência de cerca de 8% do genoma completo ou 4% do gene S.
Os genótipos ainda podem ser divididos em subgenótipos de acordo com uma divergência intragenotípica de 4 a 8%.
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
A1-3
B1-6
C1-3
D1-4
F1-F4
Genótipos
LIN, KAO, 2011
‹#›
ELETROFEROGRAMA
GENOTIPAGEM DO HBV
SOROTIPOS E GENÓTIPOS •SOROTIPOS(4): adw, adr, ayw, e ayr
• GENÓTIPOS: Variabilidade > 8%
• AH
‹#›
Subtipos do HBsAg
‹#›
Subtipos do HBsAg
Modelo hipotético do determinante "a“. O determinante "a“ e formado pela menor proteína de superfície do HBV. Resíduos de aminoácidos conservados são mostrados em preto e os não conservados em cinza. Se os resíduos estiverem variando especificamente no subtipo o genótipo e indicado em negrito ao lado do aminoácido. A posição G145, frequentemente descrita como variante de escape, e representada no circulo e semicírculos brancos (/?). Resíduos 122 e 160, os quais conferem mudanças nos subtipos d/y e w/r, respectivamente. A figura esta baseada no alinhamento de sequencias de 166 HBs traduzidas a partir de 166 HBV tipo selvagem dos genomas do "GenBank".
‹#›
Subtipos do HBsAg
‹#›
Mutantes do HBV – consequências clínicas e virológicas.
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Mutação pré-core no stop codon (G1896A), que suprime a produção do antígeno "e“ (HBeAg).
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Mutação importante no determinante "a“ do gene S, que ocorre uma substituição do aminoácido glicina pela arginina códon 145 (G145R).
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HE
HEPATITE B
Ciclo celular
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
Esquema da biossíntese do HBV

1)adsorção das partículas aos receptores celulares;
2) penetração das partículas no citoplasma celular seguida de desnudamento do ácido nucleico;
3) migração do DNA viral (vDNA) para o núcleo celular;
4) Conversão do vDNA para a forma circular covalentemente fechada (cccDNA);
5) transcrição do cccDNA em RNAs mensageiros (RNAsm) de diversos tamanhos que são usados para a tradução de proteínas e como molde para a síntese do RNA pré-enômico;
6) tradução das proteínas virais;
7) montagem do capsídeo;
8) encapsidamento do RNA pré-genômico (3,5kb);
9) síntese da fita negativa do vDNA a partir do RNA pré-genômico por transcrição reversa;
10) síntese da fita positiva do vDNA;
11) maturação das partículas no retículo endoplasmático (RE), onde o HBsAg é incorporado à partícula. Alguns nucleocapsídcos são transportados para o núcleo, onde seus
DNAs genômicos podem ser convertidos em cccDNA para manter um estoque intranuclear de moldes transcricionais;
12) liberação das partículas por brotamento através da membrana celular.
‹#›
HEPATITE B
Marcos Caseiro-2002
‹#›
HEPATITE B
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HE
HEPATITE B
Epidemiologia
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
O vírus da Hepatite B (HBV)

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
O vírus da Hepatite B (HBV)

‹#›
A prevalência universal da hepatite B
pode ser decorrência da migração
Número de migrantes por continente de 1996-2002
Geographic Prevalence of Chronic Hepatitis B May Be Impacted by Migration
The frequency of HBV infection and patterns of HBV transmission vary dramatically in different parts of the world. Approximately 45% of the world’s population live in areas where the prevalence of chronic HBV infection is high (>8% of the population is HBsAg positive), 43% live in areas of intermediate prevalence (2% to 7% of the population is HBsAg positive), and only 12% of the world’s population live in areas of low endemicity (<2% of the population is HBsAg positive).
In areas of high endemicity, the lifetime risk of HBV infection is >60%. Such areas include most of Asia (except Japan and India), most of the Middle East, the Amazon Basin of South America, most Pacific Island Groups, Africa, and other special populations, such as Native Alaskans, Australian Aborigines, and Maoris in New Zealand. Most infections occur at birth or during early childhood when the risk of acquiring chronic infection is the greatest. There is little recognition of acute disease, as most early childhood HBV infections are asymptomatic. However, the rates of chronic liver disease and liver cancer are high.
In areas of intermediate endemicity, the lifetime risk of HBV infection is 20% to 60% and infections occur in all age groups. Acute disease is commonly recognized as many infections occur in adolescents and young adults. Additionally, high rates of HBV-related chronic liver disease occur due to the high prevalence of chronic HBV infection.
In areas of low endemicity, the lifetime risk of infection is <20% and most infections occur among adults in well-defined risk groups.
In the United States, prevalence of HBsAg may be impacted by migratory trends
from regions of high endemicity. From 1996 (when the data were gathered for the HBsAg prevalence) to 2002, approximately 1.9 million, 933,000, 337,000, and 401,000 persons have immigrated from Asia, Europe, Africa, and South America, respectively.
References
1. World Health Organization. Geographic Prevalence of HBsAg. http://www.who.int/vaccines-surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm. Accessed: September 13, 2004.
2. 2002 Yearbook of Immigration Statistics. http://uscis.gov/graphics/shared/aboutus/statistics/IMM02yrbk/IMM2002list.htm
3. Mahoney FJ. Clin Microbiol Rev. 1999;12:351-366. Accessed: September 22, 2004.
Distribuição dos Genótipos
Fonte: Pujol et al., 2009
Distribuição geográfica dos genótipos do HBV. As letras maiores correspondem à prevalência dos genótipos em cada região.
‹#›
BRASIL
Fonte: Adaptado de Mello et al., 2007.
Figura 6: Distribuição dos genótipos do HBV nas cinco regiões brasileiras
‹#›
Detecção
Tratamento
Distribuição Global dos Genótipos do HBV
Casuistica de diferentes regiões do Brasil (SP)
Genótipo em 103 pacientes com HVB : A = 49.5 %
B = 2.9 %
C = 13.6 %
D = 24,3 %
F = 9,7 %
Sitnik et al 2004
GENÓTIPOS DO VÍRUS DA HEPATITE B (VHB) ENTRE PACIENTES CRONICAMENTE INFECTADOS DA REGIÃO DE CAMPINAS, SP.
A = 54.5 %
B = 0 %
C = 2.9 %
D = 35.3%
F = 7.3 %
Tonetto PA, Gonçales NSL, Souza DS, Feltrin ASC, Gonçales Jr FL , 2006 -FCM-UNICAMP
C
E
H
H
G
G
B
F
A
A
A
A
A
D
D
D
D
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HE
HEPATITE B
Formas de transmissão
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
Formas de Transmissão

Sexual
Parenteral
Perinatal
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
Concentração de vírus da hepatite B em diferentes fluídos corporais
ALTO MODERADO BAIXO
Sangue Semem Urina
Soro Fluido vaginal Fezes
Exudatos Saliva Suor
Leite do Peito

‹#›
Transmissão do VHB
Hospedeiro
Mãe
RN
Vertical (perinatal)
em paises com altas prevelencias
90 % das crianças nfectadas desenvolvem hepatite B crônica
6 % dos pacientes infectados após 5 anos e adultos desenvolvem hepatite B crônica
Contaminação
criança/criança
agulhas contaminadas
Contacto sexual
Contacto profissional
Transfusão
CDC-Data on Hepatitis B. Lee, N Engl J Med 1997; 337:
1733–1745. Lavanchy, J Viral Hepat 2004; 11: 97–107.
Horizontal
em paises com baixas prevalencias
71
• Eine Hepatitis B-Infektion kann man sich über viele verschiedene Übertragungswege zuziehen.
• Bei der vertikalen Transmission – einschließlich der perinatalen Übertragung von der Mutter auf das Kind – wird die Erkrankung bei 90 % der Infizierten chronisch.1
Bei der horizontalen Transmission, bei der die Ansteckung von Kind zu Kind oder aus einer der anderen im Dia genannten Quellen stattfindet, erkranken nur 6 % der jenseits des 5. Lebensjahrs Infizierten chronisch.1

Vollständige Literaturangaben
Centers for Disease Control and Prevention. Viral hepatitis B fact sheet.
Verfügbar unter: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/fact.htm (Zugriff Juni 2007).
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mutter-Kind-Übertragung oder perinatale Übertragung (in Gebieten mit hoher Prävalenz häufig)
- eher während der Geburt als transplazental
Horizontale intrafamiliäre Übertragung oder in Einrichtungen
- Kratzer, Bisse unter Kindern etc.
Nosokomiale Übertragung
- In der Regel durch verschmutzte Instrumente
- selten
Organtransplantation
- Die Spender müssen HBsAg-negativ sein
Sexuelle Übertragung (in Industrieländern häufig)
- Das HBV ist im Sperma und im Vaginalsekret vorhanden
Parenterale Übertragung (häufigste Übertragungsart in Ländern mit niedriger Prävalenz)
- Intravenöser Drogenkonsum; Nadel-Stichverletzungen; nicht sterilisiertes Tätowierungs-, Akupunktur-, Piercingmaterial, zahnärztliche Behandlungen
- Eine Übertragung über Bluttransfusionen ist aufgrund von Routineuntersuchungen selten
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
Formas de Transmissão

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
Formas de Transmissão

Fonte: Veronesi, Ricardo. Tratado de Infectologia. São Paulo: Editora Atheneu, 1996. Pág 304
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
O vírus da Hepatite B (HBV)

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
História Natural da Hepatite B
‹#›
História Natural da Hepatite B
76
76
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
História Natural da Hepatite B
‹#›
Curso natural da hepatite B
>90% resolve
(em crianças: <10%)
aguda
78
Curso natural da hepatite B
aguda
crônica
<10%
8-20% em
5 anos
10-15%
HBeAg (-) por ano
.
HCC
"portadores sãos"
~ 50%
hepatite crônica ~ 50%
Fattovich et al., Gastroenterology 2004; 127: S35–S50.
Torresi et al., Gastroenterology 200; 118: S83–S103.
Fattovich et al., Hepatology 1995; 21: 77–82. Perrillo et al.,
Hepatology 2001; 33: 424–432.
2-5% por
ano
>90% resolve
(em crianças: <10%)
cirrose
descompensação
20% em
5 anos
79
Envelopes do HBsAg
Replicação do VHB na célula hepática
Adaptado de Lai et al., J Med Virol 2000
Key messages
Hepatitis B virus utilises a novel replication strategy where reverse transcription of RNA into DNA is a critical step in the replication cycle.
Lamivudine exerts its action at both the reverse transcription and the DNA polymerase stages of HBV replication.
Points of Explanation
Following infection by the hepatitis B virus, the entire virion enters the hepatocyte. The partially double-stranded DNA is converted to a complete double-stranded DNA, transported to the nucleus and supercoiled (the covalently closed circular DNA or cccDNA).
The cccDNA is extremely stable and is the template from which the virus replicates and generates viral proteins. This is done through a full length messenger RNA template and 3 smaller mRNA templates. The viral proteins are produced from the 3 smaller mRNA transcripts on the host endoplasmic reticulum. The HBV DNA polymerase then binds to the full length mRNA and orchestrates the formation of an encapsulated mRNA/polymerase complex and subsequent replication.
Within the nucleocapsid complex, the mRNA is reverse transcribed (RT) into a minus strand DNA by the DNA polymerase and the mRNA is simultaneously degraded. The DNA polymerase then produces a partially double-stranded DNA. Some of the partially double-stranded DNA migrates to the endoplasmic reticulum where it forms complete infectious HBV virions.
Additionally, some of the partially double stranded DNA may migrate to the nucleus where it forms further copies of cccDNA thus amplifying and replenishing the cccDNA pool in the nucleus of the infected hepatocytes
We have direct evidence that lamivudine exerts its action at both the reverse transcription and the DNA polymerase stages of HBV replication. Lamivudine acts as a chain terminator after incorporation into the growing DNA chain.
Lamivudine may also exert its effect by inhibiting the completion of the double-stranded DNA and hence impacting on the formation of cccDNA either at initial infection or subsequent amplification of the cccDNA pool.
References
Lai CL, Yuen MF. Profound suppression of hepatitis B virus replication with lamivudine. J Med Virology 2000; 61:367-373.
Risco de CHC e cirrose de acordo com DNA-VHB basal
HBV DNA (cópias/ml)
CHC (% por ano)[1]
1. Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. 2. Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.
< 300
300-9999
10,000-99,999
100,000-999,999
≥ 1 milhão
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Cirrose (% por ano)[2]
HBV DNA (cópias/ml)
< 300
300-9999
10,000-99,999
100,000-999,999
≥ 1 milhão
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
81
HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma.
In addition to the correlation between HCC and HBV DNA level,
the risk of cirrhosis was also related to the HBV DNA level. As shown on this slide, the relationship between the incidence of cirrhosis and HBV DNA was very similar to the relationship between the incidence of HCC and HBV DNA, with the risk of both complications beginning to increase at HBV DNA levels > 10,000 copies/mL.
For more information, go online to: http://clinicaloptions.com/Hepatitis/Journal%20Options/Articles/Chen-JAMA-2006-01/Capsule.aspx
For more information, go online to: http://clinicaloptions.com/Hepatitis/Journal%20Options/Articles/Iloeje-Gastro-2006-03_CS/Capsule.aspx
Replicação viral no hepatócito
Imunidade inata
Imunidade adquirida
NK, NKT
CD1d
Lise celular
IFNg, ??
CD4+
Linfócito T CD8+ citotóxico
IFNg
Célula apresentadora de antígeno
IL-10, IL-4
Anticorpos ( anti-HBeAg)
Y
Y
HBeAg
Y
Imuno-complexo HBeAg / anti-HBeAg
Replicação viral no hepatócito
Clearance viral
Célula apresentadora de antígeno
NK, NKT
IFNg, ??
CD4+
Linfócito T CD8+ citotóxico
IFNg
Lise dos hepatócitos infectados se dá pelo sistema imunológico do paciente
X
X
Anticorpos ( anti-HBeAg)
Y
Y
Y
Y
HISTÓRIA NATURAL
Fonte: Adaptado de Kwon; Lok, 2011
Figura 8: Representação esquemática das fases que compreendem a história natural da infecção crônica pelo HBV.
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HE
HEPATITE B
Manifestações clínicas
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
Características Clínicas
Período de Incubação: Médio 60-90 dias
(45 – 180 dias)
Icterícia por idade < 5a <10%
> 5a 30-50%
>14 a 70-80%
Sequelas Crônicas SIM
< 5a 30-90%
>5a 2-10%

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
‹#›
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HE
HEPATITE B
Diagnóstico Sorológico
‹#›
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Princípio dos EIA
E
E
E
EIA direto (sandwich)
E
E
E
E
E
E
EIA indireto
EIA competitivo
Ag
Legenda
Ac
E
Ac +E
E
Anti-Ac
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B

‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
‹#›
Marcadores sorológicos e eventos clínicos
em um caso de HVB aguda ictérica
HBeAg
Fase aguda (ictérica)
pródromos
1 a 2 sem
icterícia
2 a 12 sem
HBsAg
Sintomas
Tempo
P.I.
4-26
sem
Fase pós-ictérica
2 a 18 sem
IgM anti-HBc
anti-Hbc
‹#›
Marcadores sorológicos e eventos clínicos
em um caso de HVB em evolução para cura
Tempo
Fase pós-ictérica
2 a 18 sem
IgM anti-HBc
anti-Hbc
‹#›
Marcadores sorológicos e eventos clínicos
em um caso de HVB curada
anti-HBe
anti-Hbc
Tempo
Fase de convalescença
anos
anti-HBs
‹#›
Marcadores sorológicos em paciente
vacinada contra a HVB
Tempo
anos
anti-HBs
‹#›
Marcadores sorológicos e HVB crônica
HBeAg
Fase aguda (ictérica)
pródromos
1 a 2 sem
icterícia
2 a 12 sem
HBsAg
Sintomas
Tempo
P.I.
4-26
sem
Fase pós-ictérica
IgM anti-HBc
anti-Hbc
Anti-HBe
‹#›
Título
anti-HBc

HBsAg

Tempo
Padrão Sorológico Típico da Infecção Oculta pelo VHB
Título
anti-HBc

Tempo
DNA-VHB positivo no soro ou tecido hepático
Padrão Sorológico Típico da Infecção Oculta pelo VHB
Interpretação dos Testes Diagnósticos para o HBV
Teste Hepatitis B (Imunidade) Immunização
HBsAg + – –
anti-HBs – + +
HBeAg + – –
anti-HBe – +/– –
anti-HBc + + –
IgM anti-HBc + – –
* DNA VHB + – –
ALT Elevada Normal Normal
*Por ensaio convencional. Baixos níveis de viremia podem ser detectados por outros testes mais sensíveis como PCR.
Shetty K and Younossi ZM. Practical Gastroenterology 1998;22(5):39-47.
Aguda Exposição Passada Prévia
Interpretation of Diagnostic Tests
This is a summary of what happens to serologic markers during acute infection and immunity.
Diagnosis of Acute Infection:
Evidence of virus by HBsAg(+) & anti-HBc(+) with IgM anti- HBc(+)
Evidence of viral replication by HBV DNA(+) & HBeAg(+)
Also evidence of inflammation (ALT elevation)
Recovery from Infection (past exposure or immunization):
Gain of antibody to s antigen: i.e., anti-HBs(+)
Normalization of ALT
Shetty K and Younossi ZM. Diagnostic tests for viral hepatitis B and C. Practical Gastroenterology 1998;22:39-47.
Interpretação dos Testes Diagnósticos para o VHB
Hepatitis B Pre-core Portador
Teste Crônica Crônico inativo
HBsAg + + +
anti-HBs – – –
HBeAg + – –
anti-HBe – + +
anti-HBc + + +
IgM anti-HBc – – –
* DNA VHB +/- +/- –
ALT Elevada Elevada Normal

* Por ensaios convencionais. Baixos níveis de viremia podem ser detectdos por outros testes mais sensíveis como PCR.
Shetty K and Younossi ZM. Practical Gastroenterology 1998;22(5):39-47.
Interpretation of Diagnostic Tests (cont.)
This is a summary of what happens to serologic markers during chronic infection, including pre-core and healthy carrier cases.
Chronic Infection:
Evidence of virus by HBsAg(+) and HBeAg(+) for >6 months
No evidence of HBeAg in pre-core cases
Evidence of viral replication by HBV DNA(+)
Also evidence of inflammation (ALT elevation)
Healthy Carrier:
Evidence of virus by HBsAg(+)
No evidence of viral replication: i.e., HBeAg(-) & HBV DNA(-)
Evidence of prior infection: i.e., anti-HBc(+)
Normal ALT
Shetty K and Younossi ZM. Diagnostic tests for viral hepatitis B and C. Practical Gastroenterology 1998;22:39-47.
Tratamento da HVB se RNI>2
Hepatite B aguda
RNI >2
RNI <2
Sem tratamento anti-viral
Resolução em >90%
Piora dos testes
de função hepática
Tratamento antiviral precoce
(100 mg lamivudine)
Encaminhar para centro de transplante
Tillmann HL et al, J Viral Hepatitis 2006
103
Tratamento da HVB se RNI>2
Hepatite B aguda
RNI >2
RNI <2
Sem tratamento anti-viral
Resolução em >90%
Piora dos testes
de função hepática
Tratamento antiviral precoce
(100 mg lamivudine)
Encaminhar para centro de transplante
Tillmann HL et al, J Viral Hepatitis 2006
104
‹#›
O tempo de protrombina (TP) ou tempo de atividade da protrombina (TAP) e seu derivado índice internacional normalizado, também conhecido como razão normalizada internacional (IIN, RNI ou INR), são medidas laboratoriais para avaliar a via extrínseca da coagulação. Em outras palavras, é um exame usado para determinar a tendência de coagulação do sangue. O tempo de protrombina normal é de cerca de 11 a 14,6 segundos. Quanto maior for o TP, menor será a concentração de protrombina no sangue. O TP mede os fatores II, V, VII, X e o fibrinogênio.
Como quatro fatores da via extrínseca são vitamina K dependentes (fatores II, VII, IX e X) o teste é também muito usado para monitoramento do uso de anticoagulantes orais.
‹#›
Como são usados diferentes tipos de fator tissular na obtenção do TP, a Organização Mundial de Saúde preconizou o uso do índice internacional normalizado (INR ou IIN) para padronizar mundialmente o resultado obtido durante o teste.
Isso significa que o resultado do INR é praticamente o mesmo se usado em diferentes laboratórios no mundo inteiro.
O INR nada mais é do que o TP corrigido a padrões mundiais.
O uso de anticoagulantes orais é avaliado somente pelo INR.
Para o cálculo do INR cada fabricante do fator tissular fornece o ISI. Normalmente o ISI fica entre 1,0 e 1,4.
‹#›
‹#›
Liver Society Guidelines*
HBeAg Positive
HBeAg Negative
HBV DNA, IU/mL
ALT
HBV DNA, IU/mL
ALT
EASL 2012[1]
> 2,000
> ULN†
> 2000
> ULN†
APASL 2008[2]
≥ 20,000
> 2 x ULN†
≥ 2000
> 2 x ULN†
AASLD 2009[3]
> 20,000
> 2 x ULN‡or
(+) biopsy
≥ 20,000**
≥ 2 x ULN‡or
(+) biopsy
EASL. J Hepatol. 212; July 2012
Law YF, et al. Hepatol Int. 2008;3:263-283.
. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662.
Critérios de tratamento da Hepatite B - crônica
*Although ALT and HBV DNA are primary tests used to determine treatment candidacy, the levels of elevation that warrant consideration of treatment are
not universally agreed upon.
†Laboratory normal.
‡30 U/L for men and 19 U/L for women.
**In patients older than 40 yrs of age, 2000 IU/mL should be considered as a cutoff for treatment.
109
Esquema de Vacinação para Hepatite B
Marcos Caseiro-2002
LopesMH. Prevenção da hepatite B e delta. The Brazfian Journal of Infectious Diseases 2006; 10 suppl 1: 72-78.
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE B
‹#›
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE C
‹#›
Marcos Caseiro-2002
‹#›
Virologia
S16 | NATURE | VOL 474 | 9 JUNE 2011
‹#›
Marcos Caseiro-2002
Genoma e Poliproteína do VHC
Alvos Potenciais para Drogas
Genoma
~ 9.6 kb (+)RNA
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
3’-UTR
IRES
Poliproteína
~3,000 aa
E1
Core
E2 p7
NS2
NS4A
NS4B
NS5A
NS3
Proteínas
Estruturais
Proteínas não estruturais
NS2:NS3 auto-protease
NS5B polimerase
NS5B
NS3•NS4A
Serina protease
RNA helicase
‹#›
Diagrama esquemático do genoma do HCV
(? = função desconhecida).
Marcos Caseiro-2002
Diagrama esquemático do genoma do HCV (? = função desconhecida).
O genoma do HCV é constituído de RNA de fita simples de aproximadamente 9,6kb.Apresenta uma seqüência de leitura aberta (ORF) que codifica a poliproteína precursora.
A tradução da ORF é controlada pela região não-codificante (NTR) na extremidade 5'. A poliproteína é clivada por proteases celulares e virais em 10 produtos diferentes, e as proteínas estruturais (C - core, El e E2 - envelope) são localizadas no N-terminal, seguido das proteínas não-estruturais (NS2 - NS5 e p 7).
‹#›
Marcos Caseiro-2002
Aspectos Essencias da Replicação do VHC
Elevada diversidade genética (genótipos, quasispécies)
Polimerase susceptível a erro (falta mecanismo de correção)
Alta taxa de mutação (~ 1/105 nucleotídeos/ciclo de replicação)
9% dos genomas com 1 mutação
0.45% dos genomas com 2 mutações
Elevada taxa de produção (1010 células infectadas 1011-1012 virions/dia)
Diariamente são criadas todas as mutações de nucleotídeos simples
e duplas e várias triplas
Necessidade de elevada Barreira Genética para o controle das
mutações (terapia de combinação )
População VHC: diversidade
Genótipos e Subtipos
Quasispécies
(“mosaico viral”)
Marcos Caseiro-2002
TIPOS DO VHC
Elevada taxa de mutações leva a grande heterogeneidade viral, caracterizando seis tipos:
1a 2a 3a 4a 5a 6a
1b 2b 3b
1c 2c
Predomínio no Brasil e no mundo do genótipo 1
CAVALHEIRO / BASSIT
SIMMONDS et al., 94
Níveis de variação:
(percentual de similaridade)
66-69% Tipo(1-6)
77-80% Subtipo(a,b,c...)
90% Isolados(91-99% Quasispécies).
HCV: Problema mundial de saúde pública
HIV
HBV + HCV
Measles
RSV, Rota
Flu
Dengue
HPV
West Nile
SARS
Ebola
Polio
Hanta
7
6
5
4
3
2
1
Log10 Global Death Rate
Tobacco
Malaria
Road accidents
Non-HIV TB
Hospital infection
Suicide
vCJD
Global Death Rate
Caused by Viruses
Other Causes
Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Medicine. Weiss RA, et al;10(12 suppl):S70-S76, copyright 2004.
122
122
This slide illustrates the magnitude of the individual and global health burden associated with chronic hepatitis B and C.
When considered as what Weiss and colleagues called “natural weapons of mass destruction placed on a Richter Scale,” hepatitis B and C assessed collectively ranked with HIV, measles, and malaria among the leading causes of death in the world.
WHO guidelines for the screening,care and treatment of persons with hepatitis C infection; April 2014
185 milhões de infectados pelo VHC ao redor do mundo
350.000 óbitos a cada ano
Epidemiologia da HVC
123
4
Now let us move on to our next section on diagnosis and management.
Marcos Caseiro-2002
Obtido de HepNet-Hepatitis Information Network
Sem dados disponíveis
Prevalência global do VHC
<1%
1-2,4%
2,5-4,9%
5-10%
>10%
VHC = virus da hepatite C
1. Viral Hepatitis C. Johns Hopkins Gastroenterology and Hepatology Web site. http://www.hopkins-gi.org/GDL_Disease.aspx?CurrentUDV=31&GDL_Disease_ID=F90D3628-F21C-41B8-873E-FFFD82A8AF4C&GDL_DC_ID=9AA60584-3607-4D15-BD3F67A3A4A7. Accessed February 20, 2011.
Variabilidade Genética do VHC
125
HCV has significant genetic variability due to its rapid and error-prone replication. HCV isolates can be classified into 6 major genotypes that differ in their nucleotide sequences by 30 to 35%. The genotypes can be further classified into subtypes, designated by a, b, c, etc. The subtypes differ in their nucleotide sequence by 20 to 25%.1
These differences in sequences have clinical implications in that HCV genotype 1 is less responsive to standard interferon treatment than genotypes 2 and 3.1 Genotypes 5 and 6 are relatively easy to treat with standard treatment while genotype 4 has intermediate susceptibility to treatment.2
The prevalence of each genotype varies according to geographic location.3 Genotypes 1, 2, and 3 are distributed worldwide, whereas genotypes 4, 5, and 6 tend to occur in certain areas and populations.3
HCV = hepatitis C virus.
1. Moradpour D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:453–463.
2. Antaki N et al. Liver Int. 2010;30:342–355.
3. Mukherjee S et al. Hepatitis C. http://emedicine.medscape.com/article/177792-print.
Accessed September 29, 2010.
História Natural da Hepatite C
Cura
Hepatite aguda
Hepatite crônica
Cirrose
CHC
( 20%)
(80%)
(3-5%/ano)
(20%)
Hepatitte C: Epidemia mundial
1, 2, 3
1
1, 3
1,3
1,2,3
Worldwide: 6
3
4
4
4
4,5
Asia: 6
3
Europe
8.9 million
(1.03%)
The Americas
13.1 million
(1.7%)
Africa
31.9 million
(5.3%)
Southeast Asia
32.3 million
(2.15%)
Western Pacific
62.2 million
(3.9%)
Eastern Mediterranean
21.3 million
(4.6%)
Common Genotype
World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.
127
127
It is estimated by the World Health Organization that approximately 170 million individuals, or 3.1% of the world population, are infected with HCV—more than 4 times the number of people living with HIV.
Relative Prevalence
There is, however, considerable geographic variation in the prevalence of HCV infection. In the Americas, approximately 1.7% of the population is currently living with HCV. In a survey conducted from 1999-2002, the prevalence of HCV in the United States was estimated to be 1.6% (95% confidence interval: 1.3% to 1.9%), corresponding to 4.1 million individuals with anti-HCV antibodies nationwide, and 1.3% or 3.2 million persons had chronic hepatitis. Areas of higher prevalence include some countries of Africa, the eastern Mediterranean, southeast Asia, and the western Pacific. In some areas, the prevalence of infection exceeds 10% in the general population. For example, in Egypt, there are some areas in which one out of every 5 individuals has chronic hepatitis C. The virus spread in Egypt drastically as a result of unsafe injection practices during a campaign to eradicate schistosomiasis. That practice has since stopped and ongoing transmission of hepatitis C has reduced dramatically in that country.
Decreasing Incidence of Acute HCV in Transfusion Patients and IDU
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
82
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
2000
Cases per 100,000
Anti-HCV test
(1st generation)
licensed
Anti-HCV test
(2nd generation)
licensed
Centers for Disease Control and Prevention. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/101/101_hcv.ppt. Accessed April 10, 2007.
83
Year
130
130
This slide describes the estimated incidence of acute hepatitis C in the United States in transfusion patients and injection drug users.
The estimated incidence of clinically diagnosed acute hepatitis C remained constant through much of the 1980s but declined
by more than 80% between 1989 and 1995. The number of cases of transfusion-associated acute hepatitis C declined significantly after 1985, but this change had little impact on overall disease incidence. With the advent of screening for even very small amounts of the virus in the blood, transmission via transfusion has virtually been eliminated since the late 1990s.
The substantial decline observed since 1989 correlates to a decrease in acute cases associated with injection drug use. A growing concern in the late 1980s of the risk of acquiring infectious diseases from blood, such as HIV, may have contributed to the decline in HCV incidence. Since clinical disease is apparent in 30% of acute HCV infections, the estimated total number of acute HCV infections ranges from 240,000 in the mid-1980s to 40,000 in 1998. Most acute cases of HCV occur in young adults aged 20-39 years.
Marcos Caseiro-2002
Prevalência da infecção pelo VHC, entre pré-doadores, segundo regiões geográficas
Região N. de amostras Anti-HCV %
Norte 183.195 3.891 2,12
Centro-Oeste 41.371 432 1,04
Nordeste 191.720 2.290 1,19
Sudeste 380.054 5.452 1,43
Sul 377.066 2.462 0,65
TOTAL 1.173,406 14.527 1,23

GED – Vol. 18.Supl 1 – Outubro, 1999
INQUÉRITO NACIONAL DE SEROPREVALÊNCIA DAS HEPATITES VIRAIS A, B e C
RESULTADO HEPATITE C –
ANTI-HCV POR REGIÃO
133
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE C
Formas de Transmissão
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE C
Formas de Transmissão
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE C
Formas de Transmissão
Percutânea
Uso de drogas injetáveis
Fatores sanguíneos
Transfusão, transplantes de orgãos infectados
Terapêutica(material não esterelizado)
Mucosa
Perinatal
Sexual

Marcos Caseiro-2002
HEPATITE C
Formas de Transmissão
(Formas potenciais de exposição sanguínea)
Dados insuficientes ou nenhum incremento de risco
Uso de cocaina intranasal
Tatuagem
Body piercing
Acupuntura
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE C
Recomendação para realização de teste para HCV
Pessoas com risco incrementado de infecção
Usuário de drogas EV
Receptores de fator sanguíneo antes de 1987
Receptores de sangue /orgãos antes de julho 1992
Paciente em hemodiálise crônica
Evidência de doença hepatica
1. Ativação IRF-3
Imunidade inata ao VHC: produção do IFN
Gale M Jr & Foy EM. Nature. 2005;436:939-945.
RIG-I
STAT 2
STAT 1
IKK-
TBK1
IRF-7
IRF-7
P
IRF-7
P
IRF-7
P
IRF-7
P
IRF-7
IRF-3
IRF-3
P
IRF-3
P
IRF-3
P
IRF-3
P
IRF-9
IRF-9
Tyk2
Jak1
IFN-
IFN-
IFN-
IFN-
IFN-
IFN-
IFN-
STAT 1
P
TLR3
Virus da hepatite C
Núcleo
Citoplasma
Receptor viral PAMP ds RNA
STAT 2
P
ISGF3
JAK-STAT
pathway
VRE
IFN-
PRD
ISRE
Genes estimulados por IFN :
OAS, IRF-7, PKR, ISG56 etc
2. Produção IFN-
Receptor de IFN-/
IFNAR-2
IFNAR-1
3.IFN estimula
Jak-STAT
4. Expressão ISG
IFN amplificação
IFN-
IRF= fator regulador da produção de IFN.
ISG= gene estimulado por IFN
STAT = proteina sinalizadora e ativadora da expressão do ISG
RNA
20%
CURAM
80%
CRONIFICAM
VÍRUS C
Hepatite
aguda
Doença
progressiva
(cirrose CHC)
Doença não
progressiva
(sem fibrose)
HEPATITE C: HISTÓRIA NATURAL
100 Infecções aguda
Ins. hepática, CA, Tx, morte
28 pacientes
28 pacientes
Falha do tto (50%)
RVS (50%)
TTo antiviral
56 pacientes
20 pacientes
80 pacientes
20% curam
80% infecção crônica
24 pacientes
30% dça não progressiva
40% progressão variável
30% dça progress. grave
32 pacientes
24 pacientes
Adap. Alter and Seff Sem Liv Dis 2000
35% das HCC
HEPATITE C: PROJEÇÃO FUTURA
Necessidade Tx hepático
Descompens. Hepática
Morte de causa hepática
CHC
Cirrose
Davis, Hepatology 1998
Aumento estimado de 1998 a 2008 (%)
Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting,
April 27-28, 2011, Silver Spring, MD.
SVR (%)
IFN
6 mos
PegIFN/ RBV
12 mos
IFN
12 mos
IFN/RBV
12 mos
PegIFN
12 mos
2001
1998
2011
Standard
IFN
RBV
PegIFN
1991
DAAs
PegIFN/
RBV/
DAA
IFN/RBV
6 mos
6
16
34
42
39
55
70+
0
20
40
60
80
100
DAA
+ RBV
± PegIFN
90+
2013
Evolução da terapia na HVC
DAA, direct-acting antiviral; HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response.
So, I think we’re all familiar with the rapid progress of HCV therapy over the last number of years, and it really has been a dramatic change in the treatment landscape. And I think it’s an exciting time to be in this field, where we see treatments going from cure rates of under 10% with standard interferon through expectations of over 90% treatment efficacy now, with the most recently approved direct-acting antivirals in combination with peginterferon and ribavirin. And I think we can expect even similar results with interferon-free regimens in the future.
144
Tratamento da Hepatite C com PEG-Interferon-a2b + Ribavirina
33%
34%
42%
Manns et al., Lancet 2001; 358:958-965
79%
80%
82%
HCV-1
HCV-1
HCV-1
HCV-
2,3
HCV-
2,3
HCV-
2,3
RVS (%)
Genótipo e RVS
46%
42%
n=147
n=106
n=298
n=348
82%
76%
Fried et al & Manns et al
FATORES PREDITIVOS DE RESPOSTA
ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO
Data correct as of March 2011
HTAs
DAA: Protease
inhibitors
DAA: NS5A
inhibitor
DAA: Non nuc-
polymerase
inhibitors
DAA: Nuc-
polymerase
inhibitors
Phase I
Phase II
Phase III
Filed
GS9256 & GS9451
(Gilead)
Tegobuvir
(Gilead)
ITMN-191/RG7227
(Roche/Interume)
RG7128 (Roche/
Pharmasset)
PSI-7977
(Pharmasset)
IDX-184
(Idenix)
ABT-450
(Abbott)
ABT-333 & ABT-072
(Abbott)
IDX-375
(Idenix)
ACH-0141625
(Achillion)
Telaprevir
(J&J/Vertex)
Boceprevir
(MSD)
BMS-791325
(Nuc/non-nuc BMS)
VX-222
(Vertex)
BI201335
(BI)
BI207127
(BI)
BMS650032
(BSM)
MK7009
(MSD)
BMS790052
(BMS)
TMC435
(Tibotec/Medivir)
ANA598
(Anadys)
Alisporivir
(Novartis)
SCY635
(Scynexis)
NS=non-structural; nuc=nucleoside;
HTA=host-targeting antiviral; DAA=direct-acting antiviral
Vertex
Gilead
RG7128 (Genentech/
Pharmasset)
(BI Pharma)
Resultados das terapias da HVC
RVS para todos os genótipos (ITT)*
6
13
41
39
54
63
0
10
20
30
40
50
60
70
IFN
24 sem
19981
IFN
48 sem
19981
IFN
+ RBV
19981,2
PEG-IFN
2000-20023,4,5
PEG-IFN
+ RBV
2001-20045,6,7
1. McHutchison et al. N Engl J Med. 1998. 2. Poynard et al. Lancet. 1998. 3. Zeuzem et al.
N Engl J Med. 2000. 4. Lindsay et al. Hepatology. 2001. 5. Fried et al. N Engl J Med. 2002.
6. Manns et al. Lancet. 2001. 7. Hadziyannis et al. Ann Intern Med. 2004.
RVS (%)
25
*Intent-to-treat analysis
Resultados das terapias da HVC
RVS para todos os genótipos (ITT)*
6
13
41
39
54
63
0
10
20
30
40
50
60
70
IFN
24 sem
19981
IFN
48 sem
19981
IFN
+ RBV
19981,2
PEG-IFN
2000-20023,4,5
PEG-IFN
+ RBV
2001-20045,6,7
1. McHutchison et al. N Engl J Med. 1998. 2. Poynard et al. Lancet. 1998. 3. Zeuzem et al.
N Engl J Med. 2000. 4. Lindsay et al. Hepatology. 2001. 5. Fried et al. N Engl J Med. 2002.
6. Manns et al. Lancet. 2001. 7. Hadziyannis et al. Ann Intern Med. 2004.
RVS (%)
25
*Intent-to-treat analysis
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE E
Surto epidêmico – Delhi (India – 1955)
Contaminação da água
29.300 pessoas infectadas
Até 1980 – foi classificada como HVA
Estudo retrospectivo para Atc HVA – poucos positivos
NOVO AGENTE???
1990 – CLONAGEM DE VÍRUS INFECTANDO MACACO – DENOMIDAO ET 1.1 - BIRMANIA

Marcos Caseiro-2002
HEPATITE E
O vírus da Hepatite E (HVE)

Marcos Caseiro-2002
HEPATITE E
Marcos Caseiro-2002
HEPATITE E
O vírus da Hepatite E (HVE)

Arvore filogenética do HVE
Número Romano Genótipo -< 85% identidade genomica
Número arábico denota sub-genótipo < 92.5% identidade

Marcos Caseiro-2002
HEPATITE E
Epidemiologia – Associação com Genótipo
Genótipo
1,2,4
Genótipo
3
Monções Porcos e derivados
Pacientes
Imunodeprimidos

Marcos Caseiro-2002
HEPATITE E
O vírus da Hepatite E (HVE)

Marcos Caseiro-2002
HEPATITE E
(Considerações Gerais)
O vírus da Hepatite E (HVE)
Descrito em Surtos epidêmicos
Propagação fecal oral –
Ingestão de água contaminada
Pode ocorrer transmissão vertical
A maioria dos casos sintomáticos ocorre em adultos jovens
Epidemias ocorrem após desastres naturais
A taxa de mortalidade 0,5 – 4%
Mortalidade entre 10 20% entre mulheres grávidas principalmente no terceiro trimestre da gravidez
1º trimestre – 1,5%
2º trimestre – 8,5%
3º trimestre – 21%
A desnutrição pode ser um fator importante na patogenia
Sem relação com cronicidade, ou potencial oncogênico
Nos países onde a doença é endêmica representa menos de 1% das hepatites agudas
Estes casos esporádicos se tem associado com viagens a regiões endêmicas

Marcos Caseiro-2002
HEPATITE E
Período de incubação medio de 40 dias
Manifestações clinicas nos pacientes com fase ictérica
Astenia 95 – 100%
Anorexia 65 – 100%
Náuseas e vômitos – 20 – 100%
Dor abdominal – 35 – 85%
Febre – 25 – 95%
Hepatomegalia – 10 – 85%

Marcos Caseiro-2002
HEPATITE E
O vírus da Hepatite E (HVE)

Marcos Caseiro-2002
HEPATITE E
Imunogenicidade elevada
Macacos rhesus
Dois esquema
1 mc grama – 1 dose
10 mc gramas – 2doses ( 0 e 4)
Um mês após 10.000 partículas – nenhum casos contra placebo
Dois ensaios fase 1
Water reed Army – voluntários americanos
Royal Nepalese Army
Viabilidade de produção – SIM
Viabilidade econômica????
Marcos Caseiro-2002
ARAMBACÃ !!!!
Marcos Caseiro-2002
Gráfico2
0.41
0.15
0.31
0.01
0.01
0.02
0.09
Fatores de risco em HVB agudas.
Plan1

Contato heterossexual 41%
Usuário de drogas 15%
Desconhecido 31%
Outros 1%
Profissionais de saúde 1%
Contato familiar 2%
Atividade homossexual 9%
Plan2

Plan3

*
*
*
Organização Genômica do VHC
Gráf8
1.03 2.87
0.32 1.61
1.05 1.89
0.81 0.69
1.08 1.79
1.1 1.94
10 a 19
20 a 69
Regiões
Prevalência
Plan1
10 a 19 20 a 69
Norte 1.03 2.87
Nordeste 0.32 1.61
Centro-Oeste 1.05 1.89
Distrito Federal 0.81 0.69
Sudeste 1.08 1.79
Sul 1.1 1.94
Plan1

10 a 19
20 a 69
Regiões
Prevalência
Plan2

Plan3