ERROS INATOS DO METABOLISMO

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Erros inatos do 
metabolismo
Disciplina: Genética Humana
Professora: Isadora Machado Teixeira Lima
Introdução
 Erros inatos do metabolismo:
Distúrbios bioquímicos, geneticamente
determinados, nos quais um defeito
enzimático específico produz um
bloqueio metabólico que pode originar
uma doença.
Introdução
PKU
AKU
Tirosinemia
Albinismo
Introdução
 Existem centenas de erros inatos do
metabolismo conhecidos (maioria rara).
 Em conjunto, os distúrbios metabólicos
produzem  percentual da morbidade e
mortalidade atribuídas a doenças
genéticas.
Incidência (dist. metabólicos): 
1/2.500 nascimentos
Herança dos defeitos metabólicos
 A maioria dos distúrbios metabólicos é
herdada em um padrão autossômico
recessivo (aa).
 O teste mais comum para distúrbios
metabólicos baseia-se na triagem
neonatal (Teste do Pezinho) detecta
doenças precocemente (3º - 7º dia).
Herança dos defeitos metabólicos
Teste do Pezinho
Defeito dos processos metabólicos
 As reações bioquímicas do nosso
corpo são controladas por enzimas
(catalisadoras).
 As propriedades catalíticas das
enzimas aumentam as taxas de reação
em mais de 1 milhão de vezes
Síntese, transferência, utilização 
e degradação de biomoléculas
Defeito dos processos metabólicos
 Biomoléculas 4 grupos principais:
◦ Ácidos nucléicos
◦ Proteínas
◦ Carboidratos
◦ Lipídios
Vias metabólicas 
Defeitos: 
doenças
METABOLISMO DOS 
CARBOIDRATOS
Metabolismo dos carboidratos
 O carboidratos são as substâncias
orgânicas mais abundantes na terra.
 Funcionam como:
◦ Substratos para produção e armaze-
namento de energia
◦ Intermediários de vias metabólicas
◦ Arcabouço estrutural do DNA e RNA
Metabolismo dos carboidratos
 Os carboidratos são metabolizados em
3 monossacarídeos principais: glicose,
galactose e frutose.
Falha na utilização:
erros inatos do metabolismo de 
carboidratos 
Galactose
 O distúrbio monogênico do metabo-
lismo de carboidratos mais comum:
galactosemia por deficiência de
transferase (galactosemia clássica).
 Afeta 1/30.000 neonatos.
 Causada por mutações no gene da
galactose-1-fosfato uridil transferase
(GAL-1-P uridil transferase).
Galactose
Não há conversão: galactose glicose
Galactose
 Sinais clínicos (galactosemia clássica):
◦ Sucção reduzida
◦ Déficit de crescimento
◦ Icterícia
◦ Cataratas
◦ Deficiência de crescimento
◦ Atraso no desenvolvimento
◦ Retardo mental
◦ Falência ovariana
Período neonatal
Longo prazo
Galactose
 Triagem neonatal para galactosemia é
 difundida (Teste do Pezinho)
◦ Medida a atividade da GAL-1-P uridil
transferase no plasma (gota de sangue)
 Identificação precoce tratamento
imediato
◦ Eliminação da galactose da dieta!
Frutose
 O distúrbio autossômico recessivo mais
comum:
◦ Mutações do gene da frutocinase
hepática 1o passo do metabolismo da
frutose:
Frutose Frutose-1-fosfato
Efeito: frutosúria assintomática
Frutose
Via metabólica da frutose, glicose e glicogênio
Frutose
 Outro distúrbio:
Intolerância hereditária à frutose (HFI)
◦ Causa:
Deficiência da frutose 1,6-bifosfato
aldolase no fígado, córtex renal e
intestino delgado.
◦ Efeitos:
Deficiência de crescimento, insufi-
ciência hepática/renal e morte.
Frutose
Via metabólica da frutose, glicose e glicogênio
Frutose
 Intolerância hereditária à frutose (HFI)
◦ Crianças e adultos com HFI são
assintomáticos (a menos que ingiram
frutose ou sacarose).
◦ Prevalência de HFI: 1/20.000 nasci-
mentos.
◦ Tratamento: restrição dietética à
frutose.
Glicose
 Anomalias do metabolismo da glicose
são erros muito comuns.
 Causas são heterogêneas e incluem
fatores ambientais + genéticos.
 Distúrbios comuns (hiperglicemia):
diabetes mellitus (DM) tipo 1 e tipo 2.
Glicose
 DM tipo 1:
◦ Doença auto-imune / infância.
◦ Níveis  ou ausentes de insulina no
plasma.
 DM tipo 2:
◦ Obesidade / adultos > 40 anos.
◦ Resistência à insulina.
Glicose
 Distúrbios relacionados à hiperglicemia
estão relacionados com a ocorrência de
mutações gênicas.
◦ Ex: Mutações no gene do receptor da
insulina resistência à insulina
◦ Ex2: Mutações no DNA mitocondrial
◦ Ex3: Mutações no gene da insulina
METABOLISMO DOS 
AMINOÁCIDOS
Metabolismo dos aminoácidos
 Os aminoácidos podem ser não-
essenciais ou essenciais.
 Compõem biomoléculas essenciais
(proteínas) exercem diversos papéis
no organismo
◦ Ex: Resposta imune e atividade
enzimática.
Hiperfenilalaninemia
 Defeitos no metabolismo da fenilalanina
(aminoácido essencial).
 Causa comum: mutações no gene da
fenilalanina hidroxilase (PAH) fenil-
cetonúria clássica (PKU).
 Efeitos:  Fenilalanina interrompe
processos celulares no cérebro
retardo mental severo.
Hiperfenilalaninemia
Hiperfenilalaninemia
 Tratamento: restrição dietética de
alimentos contendo fenilalanina (apenas
controlar!).
 A hiperfenilalaninemia em mulheres
grávidas  níveis de fenilalanina no
feto malformações, microcefalia e
retardo mental.
Dieta pobre em fenilalanina
Tirosinemia
 Distúrbio metabólico em que há o
aumento anormal de tirosina no sangue
e acúmulo de seus metabólitos.
 A tirosinemia hereditária tipo 1 (HT1)
é o defeito metabólico mais comum.
◦ Causa: deficiência de fumarilaceto-
acetato hidrolase (FAH) catabolismo
da tirosina.
Tirosinemia
Tirosinemia
 Tirosinemia hereditária tipo 1 (HT1)
◦ O acúmulo do substrato da FAH
(fumarilacetoacetato) e de seu precursor
(maleilacetoacetato) é mutagênico e
tóxico para os rins e fígado.
◦ HT1: Disfunção tubular renal
Neuropatia periférica
Doença hepática (cirrose)
Carcinoma hepatocelular
Tirosinemia
 Tirosinemia hereditária tipo 1 (HT1)
◦ Controle: Cuidados de suporte
Restrição dietética
Administração de NTBC
Transplante hepático
* Outros possíveis tratamentos para HT1
(ex: terapia gênica) estão ainda em
desenvolvimento.
Tirosinemia
 Tirosinemia tipo 2 (oculocutânea)
◦ Causa: deficiência da enzima tirosina
aminotransferase
◦ Sintomas: Erosões nas córneas
Espessamento da pele
Retardo mental variável
Tirosina 4-Hidroxi-fenilpiruvato
Tirosinemia
METABOLISMO DOS 
LIPÍDIOS
Metabolismo dos lipídios
 Os lipídios são biomoléculas essenciais
para constituição das membranas
biológicas, produção de hormônios,
sinalização celular e fonte de energia.
 Jejum e exercícios prolongados: ácidos
graxos (tecido adiposo) principal
substrato para produção de energia.
Metabolismo dos lipídios
 Principais etapas (via):
◦ Captação e ativação dos AG pelas
células
◦ Transporte através das membranas
mitocondriais
◦ β-oxidação na matriz mitocondrial
Defeitos nessas etapas já foram 
descritos (comum: oxidação)
longa
Deficiência de MCAD
 Erro inato do metabolismo de ácidos
graxos mais comum.
 Causa: deficiência da enzima acil-CoA
desidrogenase de cadeia média
(MCAD)
Acil-CoA Acetil-CoA
β-oxidação
AG cadeia média
longa
MCAD
Deficiência de MCAD
 Sintomas:
◦ Hipoglicemia (jejum)
◦ Vômitos e letargia
◦ Falha na produção de cetonas
◦ Acúmulo de intermediários do AG
- SNC: edema cerebral e encefalopatia
◦ Morte
Deficiência de MCAD
 Tratamento:
◦ Garantir uma fonte adequada de
calorias, evitando o jejum.
 Diagnóstico:
◦ Teste do Pezinho.
◦ Teste de DNA.
Deficiência de LCHAD
 Os AG acil-CoAde cadeia longa são
metabolizados em uma sequência de
etapas catalisadas por  enzimas, até a
conversão em Acetil-CoA.
longa
Etapas 
( enzimas)
*
Deficiência de LCHAD
 1ª etapa: enzima acil-CoA desidro-
genase de cadeia longa (LCAD)
◦ Nenhum caso de deficiência de LCAD
foi relatado em humanos (Jorde et al.,
2006).
Deficiência de LCHAD
 Etapa seguinte: enzimas de um
complexo enzimático proteína
trifuncional mitocondrial (TFP)
◦ L-3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de
cadeia longa (LCHAD)
A deficiência de LCHAD gera um
distúrbio severo!
Deficiência de LCHAD
 Sintomas:
◦ Doença hepática severa
◦ Cardiomiopatia
◦ Miopatia esquelética
◦ Doença retiniana
◦ Neuropatia periférica
◦ Morte súbita

Deficiência de LCHAD
 Tratamento:
◦ Garantir uma fonte adequada de
calorias, evitando o jejum.
 Diagnóstico:
◦ Teste do Pezinho.