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Erros inatos do metabolismo Disciplina: Genética Humana Professora: Isadora Machado Teixeira Lima Introdução Erros inatos do metabolismo: Distúrbios bioquímicos, geneticamente determinados, nos quais um defeito enzimático específico produz um bloqueio metabólico que pode originar uma doença. Introdução PKU AKU Tirosinemia Albinismo Introdução Existem centenas de erros inatos do metabolismo conhecidos (maioria rara). Em conjunto, os distúrbios metabólicos produzem percentual da morbidade e mortalidade atribuídas a doenças genéticas. Incidência (dist. metabólicos): 1/2.500 nascimentos Herança dos defeitos metabólicos A maioria dos distúrbios metabólicos é herdada em um padrão autossômico recessivo (aa). O teste mais comum para distúrbios metabólicos baseia-se na triagem neonatal (Teste do Pezinho) detecta doenças precocemente (3º - 7º dia). Herança dos defeitos metabólicos Teste do Pezinho Defeito dos processos metabólicos As reações bioquímicas do nosso corpo são controladas por enzimas (catalisadoras). As propriedades catalíticas das enzimas aumentam as taxas de reação em mais de 1 milhão de vezes Síntese, transferência, utilização e degradação de biomoléculas Defeito dos processos metabólicos Biomoléculas 4 grupos principais: ◦ Ácidos nucléicos ◦ Proteínas ◦ Carboidratos ◦ Lipídios Vias metabólicas Defeitos: doenças METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS Metabolismo dos carboidratos O carboidratos são as substâncias orgânicas mais abundantes na terra. Funcionam como: ◦ Substratos para produção e armaze- namento de energia ◦ Intermediários de vias metabólicas ◦ Arcabouço estrutural do DNA e RNA Metabolismo dos carboidratos Os carboidratos são metabolizados em 3 monossacarídeos principais: glicose, galactose e frutose. Falha na utilização: erros inatos do metabolismo de carboidratos Galactose O distúrbio monogênico do metabo- lismo de carboidratos mais comum: galactosemia por deficiência de transferase (galactosemia clássica). Afeta 1/30.000 neonatos. Causada por mutações no gene da galactose-1-fosfato uridil transferase (GAL-1-P uridil transferase). Galactose Não há conversão: galactose glicose Galactose Sinais clínicos (galactosemia clássica): ◦ Sucção reduzida ◦ Déficit de crescimento ◦ Icterícia ◦ Cataratas ◦ Deficiência de crescimento ◦ Atraso no desenvolvimento ◦ Retardo mental ◦ Falência ovariana Período neonatal Longo prazo Galactose Triagem neonatal para galactosemia é difundida (Teste do Pezinho) ◦ Medida a atividade da GAL-1-P uridil transferase no plasma (gota de sangue) Identificação precoce tratamento imediato ◦ Eliminação da galactose da dieta! Frutose O distúrbio autossômico recessivo mais comum: ◦ Mutações do gene da frutocinase hepática 1o passo do metabolismo da frutose: Frutose Frutose-1-fosfato Efeito: frutosúria assintomática Frutose Via metabólica da frutose, glicose e glicogênio Frutose Outro distúrbio: Intolerância hereditária à frutose (HFI) ◦ Causa: Deficiência da frutose 1,6-bifosfato aldolase no fígado, córtex renal e intestino delgado. ◦ Efeitos: Deficiência de crescimento, insufi- ciência hepática/renal e morte. Frutose Via metabólica da frutose, glicose e glicogênio Frutose Intolerância hereditária à frutose (HFI) ◦ Crianças e adultos com HFI são assintomáticos (a menos que ingiram frutose ou sacarose). ◦ Prevalência de HFI: 1/20.000 nasci- mentos. ◦ Tratamento: restrição dietética à frutose. Glicose Anomalias do metabolismo da glicose são erros muito comuns. Causas são heterogêneas e incluem fatores ambientais + genéticos. Distúrbios comuns (hiperglicemia): diabetes mellitus (DM) tipo 1 e tipo 2. Glicose DM tipo 1: ◦ Doença auto-imune / infância. ◦ Níveis ou ausentes de insulina no plasma. DM tipo 2: ◦ Obesidade / adultos > 40 anos. ◦ Resistência à insulina. Glicose Distúrbios relacionados à hiperglicemia estão relacionados com a ocorrência de mutações gênicas. ◦ Ex: Mutações no gene do receptor da insulina resistência à insulina ◦ Ex2: Mutações no DNA mitocondrial ◦ Ex3: Mutações no gene da insulina METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS Metabolismo dos aminoácidos Os aminoácidos podem ser não- essenciais ou essenciais. Compõem biomoléculas essenciais (proteínas) exercem diversos papéis no organismo ◦ Ex: Resposta imune e atividade enzimática. Hiperfenilalaninemia Defeitos no metabolismo da fenilalanina (aminoácido essencial). Causa comum: mutações no gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) fenil- cetonúria clássica (PKU). Efeitos: Fenilalanina interrompe processos celulares no cérebro retardo mental severo. Hiperfenilalaninemia Hiperfenilalaninemia Tratamento: restrição dietética de alimentos contendo fenilalanina (apenas controlar!). A hiperfenilalaninemia em mulheres grávidas níveis de fenilalanina no feto malformações, microcefalia e retardo mental. Dieta pobre em fenilalanina Tirosinemia Distúrbio metabólico em que há o aumento anormal de tirosina no sangue e acúmulo de seus metabólitos. A tirosinemia hereditária tipo 1 (HT1) é o defeito metabólico mais comum. ◦ Causa: deficiência de fumarilaceto- acetato hidrolase (FAH) catabolismo da tirosina. Tirosinemia Tirosinemia Tirosinemia hereditária tipo 1 (HT1) ◦ O acúmulo do substrato da FAH (fumarilacetoacetato) e de seu precursor (maleilacetoacetato) é mutagênico e tóxico para os rins e fígado. ◦ HT1: Disfunção tubular renal Neuropatia periférica Doença hepática (cirrose) Carcinoma hepatocelular Tirosinemia Tirosinemia hereditária tipo 1 (HT1) ◦ Controle: Cuidados de suporte Restrição dietética Administração de NTBC Transplante hepático * Outros possíveis tratamentos para HT1 (ex: terapia gênica) estão ainda em desenvolvimento. Tirosinemia Tirosinemia tipo 2 (oculocutânea) ◦ Causa: deficiência da enzima tirosina aminotransferase ◦ Sintomas: Erosões nas córneas Espessamento da pele Retardo mental variável Tirosina 4-Hidroxi-fenilpiruvato Tirosinemia METABOLISMO DOS LIPÍDIOS Metabolismo dos lipídios Os lipídios são biomoléculas essenciais para constituição das membranas biológicas, produção de hormônios, sinalização celular e fonte de energia. Jejum e exercícios prolongados: ácidos graxos (tecido adiposo) principal substrato para produção de energia. Metabolismo dos lipídios Principais etapas (via): ◦ Captação e ativação dos AG pelas células ◦ Transporte através das membranas mitocondriais ◦ β-oxidação na matriz mitocondrial Defeitos nessas etapas já foram descritos (comum: oxidação) longa Deficiência de MCAD Erro inato do metabolismo de ácidos graxos mais comum. Causa: deficiência da enzima acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD) Acil-CoA Acetil-CoA β-oxidação AG cadeia média longa MCAD Deficiência de MCAD Sintomas: ◦ Hipoglicemia (jejum) ◦ Vômitos e letargia ◦ Falha na produção de cetonas ◦ Acúmulo de intermediários do AG - SNC: edema cerebral e encefalopatia ◦ Morte Deficiência de MCAD Tratamento: ◦ Garantir uma fonte adequada de calorias, evitando o jejum. Diagnóstico: ◦ Teste do Pezinho. ◦ Teste de DNA. Deficiência de LCHAD Os AG acil-CoAde cadeia longa são metabolizados em uma sequência de etapas catalisadas por enzimas, até a conversão em Acetil-CoA. longa Etapas ( enzimas) * Deficiência de LCHAD 1ª etapa: enzima acil-CoA desidro- genase de cadeia longa (LCAD) ◦ Nenhum caso de deficiência de LCAD foi relatado em humanos (Jorde et al., 2006). Deficiência de LCHAD Etapa seguinte: enzimas de um complexo enzimático proteína trifuncional mitocondrial (TFP) ◦ L-3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD) A deficiência de LCHAD gera um distúrbio severo! Deficiência de LCHAD Sintomas: ◦ Doença hepática severa ◦ Cardiomiopatia ◦ Miopatia esquelética ◦ Doença retiniana ◦ Neuropatia periférica ◦ Morte súbita Deficiência de LCHAD Tratamento: ◦ Garantir uma fonte adequada de calorias, evitando o jejum. Diagnóstico: ◦ Teste do Pezinho.
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