FARMACOLOGIA DO SNC

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FARMACOLOGIA DO SNC
Canais iônicos e receptores de neurotransmissores
Membranas das células nervosas possuem 2 tipos de canais:
Regulados por voltagem- respondem a mudanças do potencial de membrana da célula 
Regulados por ligante- são abertos por meio da ligação dos neurotransmissores ao canal
NEUROTRANSMISSORES CENTRAIS
Aminoácidos neutros (inibitórios)
Glicina- presente na substância cinzenta e medula espinhal. Aumenta a permeabilidade da membrana aos íons cloreto, diminui a excitabilidade. Antagonizado pela estricnina (veneno) assim aumenta a excitação, podendo levar à crises convulsivas ou ate à morte
GABA A- abrem canais de cloreto
GABAB- acoplados a proteína G(ativados pelo Baclofeno- diminui espasmo), inibem os canais de cálcio (diminui a contração muscular) ou ativam canais de potássio (depressão do SNC)
Os barbitúricos fazem com que o GABApasse a ter mais ação, o GABAA quando age abre mais os canais de cloreto, quando entra cloreto na célula torna ela mais inibida
Aminoácidos ácidos
Glutamato- encontrado no SNC em altas concentrações. Excitação causada pela ativação dos receptores ionotrópicos ou metabotrópicos
Efeitos de neurotransmissores inibitórios
Efeitos diretos: abre os canais de cloreto e entra cloreto na célula
Efeitos indiretos: abre canal de potássio e fecha canal de cálcio
Efeitos de neurotransmissores excitatórios
Efeitos diretos: entra sódio e cálcio
Efeitos indiretos: fecha o canal de potássio e abre o de cálcio
Acetilcolina
M2- inibição lenta do neurônio (abre os canais de potássio)
M1- excitação lenta
Parece desempenhar papel importante nas funções cognitivas, como memória, Alzheimer está associado à perda de neurônios colinérgicos
Monoaminas
Noradrenalina: α2 inibitório aumenta a condutância de potássio, α1 ou β- estimulação excitatória (atenção e reatividade)
Serotonina: sintetizado pelo triptofano. Contida em fibras não mielinizadas. Alucinaçõe, sono, apetite, temperatura e controle neuroendócrino (em grandes quantidades)
Dopamina: sempre que uma droga for relacionada ao prazer estará falando de dopamina. Exerce ação inibitória lenta, metabotrópico, abre canais de potássio
Locais de ação dos fármacos:
Potencial de ação na fibra pré- sináptica
Síntese do transmissor
Armazenamento
Metabolismo
Liberação 
Receptação 
Degradação
Receptor para o transmissor
Aumento ou redução induzido pelo receptor na condutância iônica
FÁRMACOS SEDATIVOS- HIPINÓTICOS
Depressão gradativa do SNC, dose dependente 
Benzodiazepínicos são os fármacos mais largamente utilizados. (Diazepam, Lorazepam, Triazolam, Alprazolam, Midazolam)
Os barbitúricos e outros sedativos- hipnóticos mais antigos, bem como os hipnóticos mais recentes (eszopiclona, zaleplona, zolpidem), são, em sua maioria, absorvidos rapidamente no sangue após administração oral. (Fenobarbital, Pentobarbital, Secobarbital)
Curva dose resposta
Benzodiazepínicos e barbitúricos
Apresentam ótima absorção oral
Muito lipossolúveis
Metabolização hepática. Em pacientes muito idosos e naqueles com doença hepática grave, a meia- vida de eliminação desses fármacos está, com frequência, aumentada de modo significativo 
Eliminação renal. Na maioria dos casos, as alterações da função renal não exercem efeito pronunciado sobre eliminação dos fármacos originais
Fenobarbital é um ácido fraco e sua excreção é afetada pela alcanilização da urina
Os benzodiazepínicos e barbitúricos ligam- se a componentes moleculares do receptor GABAA presente nas membranas neuronais do SNC. Esse receptor, que atua como canal de íons cloreto, é ativado pelo neurotransmissor inibitório GABA.
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Os benzodiazepínicos potencializam a inibição GABAérgica (aumentam a eficiência da inibição sináptica GABAérgica) em todos os níveis do neuroeixo, incluindo a medula espinhal, o hipotálamo, o hipocampo, a substância negra, o córtex cerebelar e cerebral. 
Os barbitúricos também facilitam as ações do GABA em múltiplos locais do SNC, todavia, em contraste com os benzodiazepínicos, parecem aumentar a duração de abertura dos canais de cloreto regulados pelo GABA. 
Os barbitúricos são menos seletivos do que os benzodiazepínicos nas suas ações, visto que também deprimem as ações neurotransmissores excitatórios e exercem efeitos não- sinápticos sobre a membrana, paralelamente aos seus efeitos sobre a neurotransmissão GABA. Essa multiplicidade de locais de ação dos barbitúricos pode constituir a base de sua capacidade de induzir a anestesia cirúrgica completa e de seus efeitos depressores centrais mais pronunciados (que resultam em sua estreita margem de segurança), em comparação com os benzodiazepínicos.
Diazepam, lorazepam e midazolam são utilizados em procedimentos anestésicos. Estão primariamente indicados para pré- medicação, em virtude de suas propriedades sedativas, ansiolíticas e amnésicas, bem como para o controle da agitação aguda.
MIDAZOLAM
Mecanismo de ação
Facilita a ação GABA em aumentar a condutância do íon cloreto, elevando a hiperpolarização celular com ação inibitória.
Efeitos adversos
Tremor muscular, movimentos descontrolados, excitação anormal, irritabilidade, ou preguiça, hipotensão, seguindo a administração endovenosa 1%: delírio, hiperventilação, ou irregularidade respiratória e cardíaca, flebite, rash cutâneo, chiados, descamação na pele
Tolerância
Diminuição da responsividade a um determinado fármaco após exposição repetida. Pode resultar da necessidade de um aumento da dose necessária para manter a melhora sintomática ou para promover o sono
Tolerância cruzada parcial entre os sedativos- hipnóticos com o etanol
Tolerância metabólica- aumento do metabolismo do fármaco pode ser parcialmente responsável no caso da administração crônica de barbitúricos
Tolerância farmacodinâmica- alterações da responsividade do SNC são mais importantes para a maioria dos sedativos- hipnóticos 
Dependência fisiológica- estado alterado que exige administração contínua do fármaco para impedir o aparecimento de uma síndrome de abstinência
Flumazenil- alta afinidade pelo local de ligação de benzodiazepínicos do receptor GABAA, que atuam como antagonistas competitivos. Usado para acelerar a recuperação quando são administradas doses excessivas de benzodiazepínicos intravenosos. A curta duração de ação do flumazenil pode exigir a administração de múltiplas doses para evitar a recidiva dos efeitos depressores dos benzodiazepínicos de ação mais longa sobre SNC. 
Usos clínicos
Alívio da ansiedade, insônia, sedação e amnésia (antes de procedimentos cirúrgicos), tratamento da epilepsia, componente da anestesia balanceada (IV)
ANTIDEPRESSIVOS
Depressão- difícil diagnóstico- estado de tristeza (mais prolongado, angustia difusa)
Sintomas básicos: choro, tristeza, alteração de sono e apetite, perda do sentido da vida
Tratamento: psicoterapia e medicamentos (ansiolíticos, antipsicóticos, tricíclicos, IMAO, serotoninérgicos, noradrenérgicos e mistos)
Resposta terapêutica aparece em 3 semanas, melhora no quadro de 3 a 6 meses
Efeitos não desejados: aparecem do 1º ao 10º dia
Atropínicos (anticolinérgicos)- boca seca, constipação, transtorno de acomodação visual, aumento da pressão intra- ocular, taquicardia, risco de retenção urinária e midríase
Centrais- insônia, ansiedade, sonolência diurna, confusão mental, tremor digital
Efeitos relacionados ao transtorno psiquiátrico: crises de ansiedade, síndrome maníaca delirante
Cardiovasculares: hipotensão ortostática, transtorno da condução cardíaca
Sexuais: diminuição do libido, frigidez, impotência 
Nortriptilina, carbamazepina, valproato de sódio, e carbonato de lítio tem necessidade de dosar nível plasmático pois superdosagem é tóxica
IMAO
Inibem a monoamino oxidase, aumentando assim a concentração do neurotransmissoror (epinefrina, serotonina e tiramina) após ser recaptado
Efeitos colaterais: crise hipertensiva quando associado a vinho e queijo, insônia, sudorese e convulsõesSão reservados para pacientes que não conseguiram responder a pelo menos dois cursos de monoterapia ou a um tratamento de combinação com diferentes classes de antidepressivos
Associação dos IMAO com tricíclicos ou serotoninérgicos pode ser fatal. Em caso de anestesia geral, o uso destes medicamentos devem ser suspensos 15 dias antes
Medicamentos: Fenelzina, tranilcipromina
TRICÍCLICOS E TETRACÍCLICO
Aumentam a taxa de noradrenalina e serotonina intra- sináptica ao nível do SNC, inibindo a recaptura destes mediadores na fenda sináptica
Possuem ainda ação anticolinérgica, histaminérgica e alfa- adrenolítica
Indicação: depressão leve e grave, quadros ansiosos, dor crônica (associados a carbamazepina ou valproato de sódio), nos transtornos do sono e em algumas manifestações somáticas da ansiedade
Medicamentos: amitriptilina, clomipramina, imipramina, nortriptilina, maprotilina, desipramina
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA
Inibem a receptação da serotonina ao nível da fenda sináptica, agindo em menor grau sobre os neurotransmissores noradrenalina e dopamina
Indicação: as mesmas dos tricíclicos, porem são melhor tolerados pelos pacientes
Efeitos não desejados: náusea, vômito, diarreia, constipação, sonolência, insônia, nervosismo, ansiedade, boca seca, anorexia, diminuição do libido, frigidez (falta de desejo sexual), impotência 
Medicamentos: fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, citalopram, nefazodona, mirtazapina, reboxetina
ANSIOLÍTICOS
Ansiedade: conflito que não é resolvido, que chega ao cérebro e retorna como sensações (sono, apetite, ciclo biológico, contração muscular, dor de cabeça)
Tipos clínicos: stress pós traumático (revivencia do trauma já vivenciado), somatoforme- neurose estérica (fibra- mialgia, enxaqueca, gastrite, diarréia), ansiedade generalizada (todos os sinais juntos), fobia social, pânico, transtorno obsessivo compulsivo
Possuem ação ansiolítica, sedativa, miorelaxante, anticonvulsivante e amnésica
Efeitos não desejados: sonolência, diminuição da vigília, confusão mental, irritabilidade, comportamento agressivo, suicídio, transtorno do sono com uso prolongado e dependência 
	Classe de medicamentos
	Informações
	Benzodiazepínicos
	-Usado como dose de ataque, não pode ter uso prolongado pois
Vicia
-Alprazolam é o que vicia mais
-Clonazepam usado em casos de pânico e fobia social 
	Serotoninérgico
	-Buspirona tem efeito serotoninérgico, para casos de depressões
médias
	Beta bloqueador
	-Propranolol usado na fobia social para retirar sintomas periféricos da
ansiedade (tremor, sudorese)
	Hipnóticos
	-Midazolam vicia, causa problemas de memória, deve ser usado apenas
como indutor de anestesia
	Rohypnol
	-Pode causar problemas sensoriais de espaço, transtornos cognitivos, 
problemas psicomotores
ANTI- CONVULSIVANTES
A epilepsia é um complexo sintomático heterogêneo caracterizado por crises convulsivas recorrentes
Convulsões são episódios limitados de disfunção cerebral, em decorrência da descarga anormal dos neurônios cerebrais
Classificação das crises convulsivas:
Crises parciais: sabe quando começa e quando termina
Crise generalizada: não há incidência do início
Crise de ausência: inicia subitamente e cessa de forma abrupta
Espasmo infantil: síndrome epilética e não um tipo de crise
Drogas anticonvulsivantes:
Barbitúricos, hidantopinas, oxazolidinodionas, succnimidas, acetil uréases, carbamazepina, ácido valpróico, gabapentina, oxicarbamazepina
São lipossolúveis, bem absorvidos
Ligação a proteínas plasmáticas
Metabolizadas no fígado
Eliminação renal
Fenobarbital:
Um dos mais seguros
É a droga de escolha para lactentes
Sabe- se que inibe e diminui a transmissão excitatória do neurônio 
Útil no tratamento das crises parciais e crises tônico- clônicas generalizadas
Ácido valpróico/ valproato de sódio
É um ácido graxo carboxílico 
Mecanismo de ação: altera os canais de potássio da membrana
É muito eficaz contra as crises de ausência e crises tônico- clônicas generalizadas
Toxicidade: náuseas, vômitos, dor abdominal, é hepatotóxico