Fármacos imunossupressores

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FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES
Os fármacos imunossupressores são aqueles fármacos que vão ajudar a diminuir a rejeição por transplantes. A gente sabe que existem dois tipos de transplantes: os transplantes autólogos e os alogênicos. Os transplantes alogênicos são quando eu pego uma coisa de alguém e os autólogos é quando eu pego uma coisa do meu próprio corpo. Então, quando eu vou pegar um órgão de alguém, o que meu sistema imune vai fazer? Vai combater! Ele vai identificá-lo como uma substância estranha. Para diminuir essa resistência, eu vou dar fármacos imunossupressores. 
A principal célula que vai combater o transplante são células T (linfócitos T), logo o alvo dos fármacos imunossupressores são as células T. Existem fármacos que atuam em vários mecanismos dentro das células T para evitar que elas se proliferem. Alguns fármacos esgotam a produção de células T no paciente. Por exemplo, eu serei um doador de medula óssea, então, tanto eu quanto o paciente vamos tomar um medicamento que esgote a produção de células T. Após 48 horas de interrupção do fármaco, o nível de células T já está normal. A principal função desses fármacos é diminuir a rejeição a transplantes.
Esses fármacos são seletivos na inibição da rejeição ao tecido transplantado. O tratamento imunossupressor é feito através de uma alteração da função linfocitária utilizando fármacos ou anticorpos contra as proteínas imunológicas. Sempre será necessário que se associe mais de um fármaco no tratamento imunossupressor. Por quê? Pois, um fármaco só é muito tóxico ao organismo. Então, utilizam-se dois. Os corticóides, por exemplo, estão presentes quase sempre. Os principais corticóides utilizados em associação com os imunossupressores são a prednisona e metilprednizolona. Recomenda-se a associação de dois ou três fármacos para diminuir tanto as doses quanto a toxicidade de cada um.
A cascata de ativação de uma célula T é dividida em três sinais e nos três sinais existe a ação de diferentes fármacos. O primeiro sinal é a ativação das células T no complexo receptor CD3 por um antígeno na superfície de uma célula apresentadora de antígeno, ou seja, quando eu tenho um estímulo para a produção de células T. Por exemplo: eu tenho uma célula apresentadora de antígeno (APC), que já é uma célula que vai produzir um linfócito T, aí o que vai acontecer, o antígeno vai se ligar nessa célula que vai produzir o linfócito T. Esse é o primeiro sinal, a ligação do antígeno na APC para produção de linfócito T. O segundo sinal é um coestimulação, CD80 e CD86 na superfície da APC, ativam CD28 nas células T. O que é CD80, CD86 e CD28? São imunoglobulinas, substâncias que são necessárias para que haja a produção de linfócitos T ou ainda receptores. Ambos os sinais ativam vias intracelulares calcineurina-cálcio e o terceiro sinal, as vias iniciam a produção de citocinas como interleucina 2, interleucina 15, CD154 e CD25. A interleucina se liga na CD25 na superfície de outra célula T, promovendo a ativação de hemitor que é uma proteína. Consequentemente, a proliferação das células T.
Então, para que as células T sejam proliferadas, eu preciso de três sinais. No primeiro sinal, o antígeno se liga na superfície da APC quando ele se ligou o CD80, que é uma imunoglobulina, também vai se ligar ao CD28, que é um tipo de receptor na superfície da APC. A ativação do receptor da célula T causa um aumento de cálcio intracelular, então quando ocorre as duas ligações tanto do sinal 1 quanto do sinal 2, vai ocorrer o aumento de cálcio dentro da APC. Quando há aumento de cálcio ativa-se uma via chamada de calcineurina, que é como se fosse uma enzima que promovesse uma série de fosforilações dentro dessa célula. Depois que essa via é ativada, é como se ele ativasse o FNCTA (Fator de Núcleo Ligado ao Citosol), ou seja, o citosol e o núcleo vão interagir a célula e vão promover uma sequência de DNA. Essa sequência de DNA vai proporcionar o RNA mensageiro e vai estimular a produção de citocinas. Quando ativa isso, a via calcineurina está fazendo com que haja fosforilação de reações que vai estimular o núcleo a produzir o DNA. Depois daqui, eu coloquei o exemplo da interleucina 2 (IL2), a IL2 vai sair pra fora da APC e isso aqui já é o início do sinal 3, quando ela sair pra fora dessa célula, ela vai entrar na superfície de outra célula também APC, vai se ligar ao receptor de interleucina. Existem drogas que são bloqueadoras dos receptores de interleucinas, certo? Depois que tem essa ligação, ela vai ativar uma substância chamada hemitor, que é uma proteína necessária para que haja o ciclo celular e a proliferação de células T. Depois que ocorre todo esse mecanismo, há uma elevação enorme da quantidade de células T. Então, o indivíduo que vai fazer um transplante, eu tenho que diminuir o número de células T para evitar a rejeição do transplante.
Os fármacos que nós vamos falar daqui pra frente são tacrolimo, ciclosporina, sirolimo. Quais são os fármacos imunossupressores? Primeiro inibidores seletivos da produção e função de citocinas. A principal citocina é a IL2, então, se eu falar que eu vou inibir a produção de citocina, eu posso falar que ele será um fármaco do sinal 3? Ele vai inibir a produção de interleucina, ele vai atuar no sinal 3 ou não? No sinal 3, a interleucina já está formada, então ele não atua no sinal 3. Ele tem que bloquear a formação dela no sinal 1 ou no sinal 2. 
A ciclosporina é o fármaco imunossupressor mais utilizado. Os fármacos imunossupressores podem ser utilizados na artrite reumatóide e na xeroftalmia. 
Os antimetabólitos imunossupressores vão atuar bloqueando o metabolismo da célula, alguns chegam a destruir a célula. Por exemplo: azatioprina, micofenolato de mofetila e micofenolato sódico, o qual tem revestimento entérico, ou seja, é um comprimido revestido que tem liberação somente no intestino. Temos os anticorpos, os anticorpos monoclonais e os anticorpos policlonais, aplicam-se os anticorpos na pessoa por infusão intravenosa. Por exemplo: alemtuzumab, globulinas antitimócitos, muromonab CD3. Temos ainda os corticóides, os quais os principais são: prednisona e metilprednizolona. 
Continuando, os inibidores seletivos da produção e da função das citocinas. Citocinas são proteínas sinalizadoras que se ligam a receptores. Quais são elas? Interleucina, interférons, fatores de necrose tumoral e fatores transformadores de crescimento estimulantes de colônias. Algumas vezes, o paciente toma um fármaco desses e ocorre um rápido aumento de citocinas no organismo para depois diminuir. É como se as citocinas estivessem sendo produzidas. Aí eu vou bloquear a produção, então, ele vai liberar tudo que já foi produzido normalmente até as taxas baixarem. Isso se chama de tempestade de citocinas. Quais são as citocinas? Interleucina 1, que aumenta a atividade das células matadoras naturais e atraí neutrófilos e macrófagos; interleucina 2, que induz a proliferação de células T marcadas por antígeno e aumenta a atividade das células matadoras naturais. Temos ainda, os interférons que aumentam a atividade dos macrófagos e células matadoras, e o fator de necrose tumoral, o qual produz efeito citotóxico nas células tumorais e induz a secreção de citocinas na resposta inflamatória.
Então, vamos ao nosso primeiro fármaco:
1.	Ciclosporina: É um inibidor da produção de citocinas, é extraído a partir de um fungo e é usado para evitar a rejeição de transplantas alogênicos, principalmente de rins, fígado e coração. Lembrando, nunca usem o fármaco sozinho. A ciclosporina sempre deve ser associada a um antimetabolito e a um adrenocorticóide. De preferência, o antimetabolito é micofenolato de mofetila, pois é o fármaco mais seletivo da classe. Outra pergunta, é por que esse fármaco pode ser utilizado na artrite reumatóide? Não se tem o mecanismo elucidado, mas sabe-se que ele diminui a região edemaciada, colaborando para a melhora do quadro. Esse fármaco também ajuda em um quadro de psoríase e xeroftalmia, aumentando o lacrimejamento por um mecanismo desconhecido. Essefármaco se difunde pelas células T, se liga a ciclofilina ou imunofilina formando um complexo que se liga a calcineurina. O complexo ciclosporina/calcineurina não consegue entrar no núcleo para promover as reações necessárias para a produção de citocinas. Resumindo: após a ativação do sinal 1, há um aumento de cálcio intracelular o que ativa a via, promove a fosforilação e libera o DNA. A ciclosporina é um fármaco lipossolúvel e tem seu receptor no interior da célula, então, a ciclosporina se liga ao receptor e forma um complexo com a calcineurina. Assim, é como se ela bloqueasse a ação da calcineurina. Se a calcineurina não vai atuar fosforilando o resto de reações, não vai haver a produção de citocinas e a célula será destruída. A farmacocinética da ciclosporina é a seguinte, pode ser administrado por via oral ou endovenosa. É metabolizada pelo citocromo p-450, logo, se for administrada com algum fármaco que é indutor ou inibidor enzimático tem que tomar cuidado com a dose e é reabsorvida pelo lúmen intestinal. No intestino existe uma glicoproteína chamada GGP, a qual possui afinidade com fármacos imunossupressores, então, ela reabsorve o fármaco quantas vezes ela passar pelo intestino, aumentando o tempo de ação da ciclosporina no organismo. Excreção: via biliar. Efeitos adversos: nefrotoxicidade, hepatoxicidade, hipertensão, hiperlipidemia, hiperpotassemia, tremores. Vale lembrar que os efeitos adversos dependem da dose, ou seja, quanto maior a dose, mais efeitos adversos.