AGENTES ANTIBACTERIANOS(com marca d'água)

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1. Histórico 
 O histórico das infecções ocasionadas por micro-organismos nos reporta aos primórdios da 
humanidade e descrições de povos antigos mostram preocupação com a descoberta de meios de 
conter infecções que tinham o poder de acometer muitos indivíduos resultando em morte, como 
pode ser analisado nas epidemias de peste negra e nos casos de sífilis que até hoje acomete 
indivíduos em diferentes regiões do planeta. 
 Embora, as enfermidades fossem conhecidas a longa dada pela civilização humana, somente 
no século XVII foram observadas as bactérias e apenas no século XIX Robert Koch estabeleceu a 
relação entre um micro-organismo e uma enfermidade infecciosa. Koch demonstrou que o micro-
organismo específico pode3ria ser sempre isolado de uma excreta ou de um tecido de um indivíduo 
acometido por uma doença infecciosa em particular e este mesmo micro-organismo estaria, em 
geral, ausente nos organismos que não estariam adoecidos. Os micro-organismos isolado do 
indivíduo adoecido poderia crescer em cultura e ao serem administrados em um indivíduo sadio 
determinariam a ocorrência da enfermidade infecciosa por ele ocasionada. Finalmente, o micro-
organismo poderia ser isolado dos indivíduos deliberadamente infectados. A sequencia de eventos 
que caracteriza a transmissão de um enfermidade infecciosa foi designada “Postulado de Koch”. 
 No século XIX , Louis Parteur observou em 1877 que se uma “bactéria comum” fosse 
introduzida em um meio de cultura contendo o bacillus anthrax, ocorria morte do bacilo. A 
inoculação de animais de laboratório com bactéria comum e um bacilo infecciosa também resultava 
em alteração da população de bacilos infeccioso. Os resultados experimentais mostram que dois ou 
mais micro-organismos competiam entre si para que sobrevivessem. Entretanto, somente mais de 
meio século depois foram apresentadas explicações para esse evento. 
 Em 1929, Sir Alexander Fleming descobriu, de modo acidental, que determinados fungos 
(Peniiclium) promoviam lise de colônias bacterianas , indicando que algum agente químico produzido 
pelo fungo determinava morte das bactérias. Na década de 1930, ou seja, em 1936 foram descobertas 
substancias denominadas sulfonamidas que possuíam atividade antibacteriana. Em 1938, Florey e 
Chain introduziram a penicilina (isolada do fungo Peniccilium) na terapêutica e se tornou importante 
durante a segunda grande guerra no tratamento de diversas infecções. 
 A descoberta do principio antibacteriano da penicilina levou a busca de novas substâncias com 
ação antimicrobiana (antibacteriana) levou a descoberta de muitos agentes com ação antibacteriana 
tais como tirotricina (1939), estreptomicina (1943), cloranfenicol (1947) e eritromicina (1952). 
 A partir da década de 1960, o emprego de técnicas de síntese permitiu a síntese de agentes 
semi-sintéticos e posteriormente sintéticos na obtenção de substâncias com ação antibacteriana, 
como pode ser visto nas penicilinas semi-sintéticas e nos derivados do ácido nalidíxico. 
 O aprimoramento do conhecimento sobre os ácidos nucleicos e os seus produtos resultou em 
um avanço considerável apresentando impacto na genômica e proteomica. O sequenciamento do 
material genético de micro-organismos e o desenvolvimento de novos métodos que interferem na 
sobrevivência de agentes infecciosos seja pelo uso de anticorpos monoclonais ou substâncias tais 
como tipos de RNA ou mesmo interferon tem influenciado na terapêutica de agentes infecciosos 
 
 
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diversos sejam eles virais , bacterianos ou mesmo seres mais complexos como fungos, protozoários 
e até mesmo helmintos. 
 O termo antibiótico ou substância antibiótica foi proposto por Waksman em 1942 , sendo 
empregado para designar produtos do metabolismo microbiano capaz de inibir o crescimento ou 
provocar a lise de outro micro-organismo. Posteriormente, o termo foi expandido para incluir 
substâncias semi-sintéticas ou sintéticas, inspiradas em produtos naturais, que em conjunto com os 
produtos oriundos da atividade metabólica de um micro-organismo, teriam, em pequenas doses, a 
propriedade de inibir o crescimento ou a sobrevivência de micro-organismos sem oferecer efeitos 
tóxicos sérios ao hospedeiro. 
 Um agente com ação antibiótica (antibacteriana) deve apresentar as seguintes 
características: 
1. Ser produto do metabolismo microbiano 
2. Ser um produto semi-sintético ou sintético que apresenta estrutura análoga ao antibiótico de 
ocorrência natural 
3. Atuar como antagonista do crescimento e sobrevivência de uma ou mais espécies de micro-
organismo. A abrangência de ação constitui o esprectro de ação de um agentes 
antimicrobiano 
4. Ser efetivo em baixas concentrações 
5. Apresentar toxicidade seletiva 
 
2. Aspectos gerais 
 Os agentes de ação antimicrobiano são denominados de acordo com o organismo de origem 
ou baseado em uma característica estrutural presente na molécula da substância antibiótica. Como 
é o caso da Penicilina ou da Fluoxacino. 
 Outro termo empregado resiste no espectro de ação de uma substância antibiótica, existindo 
os que possuem amplo espectro e os que apresentam espectro mais restrito. Os que possuem amplo 
espectro atuam em vários grupos bacterianos como é o caso da tetraciclina que atuam em bactérias 
Gram-positivas e gram-negativas ou no caso do glicopeptidio, vancomicina, empregada 
exclusivamente para alguns bactérias gram-positivas e micro-organismos anaeróbios. 
 O tratamento das infecções ocasionadas por bactérias é muitas vezes determinado de modo 
empírico baseado em observações de quadro infecciosos em diferentes indivíduos de uma população 
considerando o sucesso terapêutico. Infecções urinárias adquiridas na comunidade são , em geral, 
resultado da infecção por bacilo gram-negativo Escherichia coli. Da mesma forma, infecções de pele 
com bolhas é resultado da presença de bactérias gram-positivas da espécie Staphylococcus aureus. 
O tratamento empírico , baseado apenas nas características do processo infeccioso não representa 
um parâmetro correto para escolha do agente antimicrobiano. A existência de micro-organismos 
resistentes a ação de agentes antibacterianos exige que se efetue o isolamento do agente causal e 
detalhes quanto a sensibilidade ou resistência frente a ação de um agente antibacteriano. Essa 
identificação é realizada por meio do emprego do teste de antibiograma. 
 
 
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 O emprego do postulado de Koch permite a seleção de antibióticos apropriados ao 
tratamento da infecção ocasionada por um determinada bactéria. Nesse contexto, o agente 
infeccioso é isolado do material procedente do paciente sendo cultivado em meio seletivo seguido 
de testes para identificação do gênero e da espécie. Teste bioquímicos foram empregados, 
atualmente a técnica de PCR tem sido amplamente utilizada. Após isolamento do agente infeccioso, 
o mesmo é cultivado em meio contendo diferentes antibióticos, com objetivo de avaliar quais dos 
antibacterianos apresenta a capacidade de inibir o crescimento e a sobrevivência bacteriana e deve 
ser também analisada qual a concentração do antibacteriano capaz de determinar a ação bactericida 
ou bacteriostática. 
3.0 Classes Terapêuticas 
 
3.1 Agentes antibacterianos sintéticos 
3.1.1 Sulfonamidas 
3.1.1.1 Histórico 
 Sulfonamidas representam a primeira classe de agentes quimioterápicos antimicrobianos que 
são empregados de modo sistêmico para o tratamento de infecções ocasionadas por bactérias. As 
propriedades antibacterianas das sulfonamidas foram descobertas na metade da década de 1930. Aintrodução dessas substâncias foi determinante da redução da mortalidade e morbidade resultante 
das doenças infecciosas. 
 Protonsil rubrum (corante vermelho) foi um de uma série de corantes analisados pelo 
pesquisador Geerhard Domagk do Laboratório Bayer da Alemanha que acreditava que teria atividade 
seletiva contra determinados patógenos bacterianos sem afetarem as células humanas, servindo 
assim como “venenos” contra as bactérias. Análises experimentais utilizando camundongos 
demonstraram que o corante poderia agir in vivo contra infecções ocasionadas por estreptococcus 
(bactérias gram positivas) , no entanto não apresentava atividade in vitro, ou seja, se a bactérias 
fossem cultivadas em meio de cultura contendo o corante, o mesmo não afetaria o crescimento e a 
sobrevivência do micro-organismo. Estudos adicionais mostram que a urina de animais que foram 
tratados com prontosil rubrum era ativa em estudos in vitro. Isso significa que na urina estaria 
presente um produto do metabolismo do corante que tinha atividade antibacteriana. Análises de 
fracionamento (cromatografia) permitiram identificar a presença de uma substância ativa 
denominada sulfanilamida (ácido p-aminobenzenossulfônico), oriunda da reação de redução e 
clivagem hepática do corante que tinha sido administrado aos animais analisados. Atualmente, o 
prontosil rubrum é designado um pro-fármaco. 
 
 
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 Biotransformação hepática do prontosil rubrum. 
Reação de hidrólise e redução da hidrazina resultando em sulfanilamida, um antibacteriano ativo in 
vivo e in vitro. 
 
 A descoberta das propriedades antibacterianas in vivo das Sulfonamidas foi um marco no 
desenvolvimento da terapia antibacteriana moderna. Pelos seus trabalhos Domagk foi agraciado 
com o premio Nobel de Medicina em 1939. 
 Embora, as sulfonamidas tenha sido empregadas no tratamento de infecções bacterianas, a 
rápida presença de linhagens bacterianas resistentes a ação desse antibacteriano e o uso das 
penicilinas com amplo-espectro de ação foram determinantes para que as sulfonamidas tivessem seu 
uso reduzido. No entanto, em meados da década de 1970, o desenvolvimento da combinação de 
trimetroprina e sulmetoxazol e a demonstração do uso desse agentes antimicrobianos no 
tratamento e profilaxia de certas infecções oportunistas permitiu o ressurgimento das sulfonamidas. 
3.1.1.2 Nomenclatura das Sulfonamidas 
 O termo sulfonamida é empregado de modo genérico para caracterizar três diferentes grupos 
de substâncias: 
 
 
 
 
Agente Estrutura 
Sulfanilamidas – são anilinas quem 
possuem sulfonamidas substituidas 
 
 
 
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Sulfasalazina – são profármacos que 
reagem para originar sulfanilamidas 
ativas 
 
Sulfonamidas não-anilinas- são 
sulfonamidas que não possuem em sua 
estrutura o composto aromático anilina 
(Acetato de mafenida) 
 
 
3.1.1.3 Mecanismo de ação 
 As sulfonamidas são agentes bacteriostático quando administradas em doses adequadas. O 
ácido fólico, ácido enetetrahidrofólico e ácido formiltetrahidrofólico são intermediários metabólicos 
de diversas vias biossintéticas de compostos aromáticos nitrogenados que ocorre em bactérias, 
animais e vegetais. Uma reação-chave envolvendo coenzimas folato é catalisada pela enzima 
timidilato sintase transfere um grupo metil do acido N-N-tetrahidrofólico para a monofosfato de 
deoxiuridina resultando em monofosfato deoxitimidina que é um importante precursor na síntese 
de DNA. A síntese do ácido tetrahidrofólico requer como substrato o ácido dihidropteroico e em sua 
síntese há participação do PABA (ácido paraaminobenzóico) e o difosfato de Dihidropteroato (vide 
figura). Essa última etapa apresenta como catalisador a enzima dihidropteroato sintase. 
 A molécula de sulfonamida apresenta semelhança estrutural com o PABA (analogia 
estrutural) e esse agente antibacteriano inibe competitivamente o sítio ativo da enzima 
dihidropteroato sintase, evitando a adição do PABA e assim bloqueando a biossíntese de folatos. 
Assim, as sulfonamidas são classificadas como um antimetabólito. Certas bactérias e alguns 
protozoários não obtém folatos diretamente do meio e necessitam sintetizá-lo a partir do PABA e de 
pteridina difosfato. 
 Os folatos são imprescindíveis na síntese de timidina , por meio da timidilato sintase, assim a 
utilização de sulfonamidas interfere no crescimento e divisão da célula bacterina, sendo portanto, 
um agente antimicrobiano bacteriostático . 
 A ação das sulfonamidas em conjunto com as defesas do sistema imune do hospedeiro serão 
responsáveis pela erradicação do agente infeccioso. Vale destacar também que as células humanas 
não realizam a síntese de folatos, portanto, necessitam recebe-los a partir da dieta. 
Consequentemente as sulfonamidas não apresentam os mesmo efeitos sobre as células humanas e 
com isso as bases da seletividade quanto a toxicidade encontra-se esclarecida. 
 
 
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A ação inibitória das sulfonamidas é um evento reversível, pois trata-se de um fenômeno de 
competição reversível. Assim, se ocorrer aumento na concentração de PABA no meio de cultura ou 
no ambiente em que a bactéria encontra-se, e como resultado a biossíntese de folatos poderá 
revertendo assim os efeitos das sulfonamidas. 
Um segundo mecanismo de ação , consiste na ligação da sulfonamidas com o dihidroperoato 
difosfato resultando em um falso metabólito que atua como um inibidor enzimático impedindo , 
portanto, a síntese de ácido tetraidrofólico. Com isso compromete a síntese de timidina interferindo 
na síntese de DNA. 
As bactérias que possuem habilidade de captar moléculas de ácido fólico presentes no 
ambiente ou no meio de cultura são intrinsicamente resistentes aos efeitos inibidores e 
bacteriostáticos das sulfonamidas. 
3.1.1.4 Relação Estrutura Atividade 
 As características estruturais que assemelham a sulfonamida e o PABA são muito claras. A 
diferença entre essas moléculas reside na presença do grupamento carboxil na molécula de PABA e 
a presença de sulfonilamida nas moléculas do agente antibacteriano. A presença do grupamento 
retirador de elétrons SO2 aromático torna o nitrogênio fração SO2NH2 parcialmente eletropositivo. 
Isso, por seu lado, aumenta a acidez dos átomos de hidrogênio ligados ao nitrogênio, de modo que 
esse grupamento funcional é pouco ácido apresentando pKa 10.4. Por outro lado, o grupamento 
carboxil é determinante de pKa aproximadamente 4.9 
 
 
 
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Como o pKa da molécula de sulfonamida é 10.4 , cerca de 50% das moléculas desse 
antibacteriano encontra-se ionizadas em pH 10.4, ou seja, quando o pH do meio for 10.4 50% das 
moléculas doam H+ e o nitrogênio apresenta-se com carga negativa N-. Por outro lado, quando o pH 
é inferior ao valor do pKa ocorre aumento da fração não-ionizada, ou seja, moléculas de sulfanilamida 
com N- retiram H+ do ambiente e passam para a fração não-ionizada. Assim, no pH da urina que é 
usualmente em torno de 6 (ou menor quando há infecção urinária), essencialmente todas as 
moléculas de sulfanilamidas encontram-se na forma não-ionizada –SO2NH2, o que pode resultar em 
cristalúria devido a precipitação ocasionando danos renais 
Diversas abordagens foram efetuadas para ampliar a solubilidade das sulfanilamidas na urina: 
1. aumentar o fluxo urinário por meio de maior ingestão de água 
2. aumentar o pH da urina por meio do uso de bicarbonato de sódio por via oral 
3. obter derivados de sulfanilamidas que apresentam valores menores de pKa 
4. Associardiferentes sulfonamidas para garantir ideal solubilidade em meio aquoso. 
Para obtenção de derivados de sulfonamidas com valor de pKa inferiores deve ser efetuado a 
substituição de um hidrogênio do grupamento NH2 de SO2NH2 por um anel heteroaromático 
retirador de elétrons. Como exemplos podem ser citadas as moléculas de sulfisoxasol, sulfadiazina e 
sulfametoxazol, que apresentam pKa respectivamente de 5,0, 6,5 e 6,1. 
 
 
 
Se analisarmos o comportamento , por exemplo da molécula de sulfisoxasol verificaremos 
que a substituição de um hidrogênio pelo heteroaromático isoxazol torna o pKa menor , 
aproximadamente 5,0. Com isso, em pH urinário há maior fração de moléculas ionizadas ou seja, com 
carga negativa no átomo de nitrogênio e na forma de sal (sal de sódio) são razoavelmente solúveis 
em água em pH urinário. 
 
 
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Saiba que... 
 Muitas sulfonamidas são investigadas e avaliados seus efeitos antibacterianos e 
antimaláricos. Em uma análise mais criteriosa verifica-se que o grupamento amino (N4) da anilina é 
fundamental para a atividade desses fármacos, uma vez que, modificações resultando em pró-
fármaco determina perda de atividade, como observado na acetilação do N4 resulta em metabólitos 
inativos da sulfonamida. Outro característica relevante é a presença de sais ionizados de N1. A 
máxima atividade é exibida por sulfonamidas que possuem pKa entre 6,6 e 7,4. Moléculas com pKa 
nessa faixa apresentam-se , em sua maioria, não-ionizadas no pH fisiológico favorecendo sua 
passagem através da parede celular e por consequência o acesso ao citoplasma da célula bacteriana 
onde atuaria inibindo a síntese de ácido fólico 
3.1.1.5 Espectro de ação 
 As sulfonamidas atuam como agentes antimicrobiano inibindo bactérias Gram-positivas e 
Gram-negativas, Nocardia, Chlamydia trachomatis e também vários protozoários. Várias 
enterobactárias são inibidas pela sulfomanidas tais como E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella e 
Enterobbacter sp. Também é empregada no tratamento da toxoplasmose e PCP. Muitas cepas que 
outra eram susceptíveis à ação das sulfonamidas, hoje apresentam-se resistentes, dentre as quais 
destacam-se meningococcos, pneumococos, gonococos, estreptococos e estafilococos. As 
sulfonamidas são frequentemente empregadas em infecções do trato urinário por apresentam 
elevada fração de excreção através dos rins. 
3.2 Trimetoprima 
 
3.2.1 Visão geral 
Trimetoprima (5-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-2,4-pirimidinadiamina ou 2,4-diamino-5-(3,4,5-
trimetoxibenzil)pirimidina é um composto intimamente relacionado com diferentes agentes 
antimaláricos mas não apresenta boa atividade contra o parasita Plasmodium, mas apresenta 
potente atividade antibacteriana. Inicialmente foi introduzido em combinação com sulfametoxazol 
mas atualmente tem sido empregado isoladamente. 
 
 
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 Estrutura da molécula de Trimetoprima 
 
3.2.2 Mecanismo de ação 
 
 Na via de síntese das bases pirimídicas (timidina) constituintes do DNA existe uma etapa em 
que o ácido diidrofólico (derivado do ácido diidropteróico) é convertido em ácido tetraidrofólico por 
meio da enzima diidrofolato redutase. Ácido fólico procedente do meio externo (nutrição) pode ser 
reduzido para o ácido diidrofólico e este convertido em ácido tetraidrofólico, um importante cofator 
essencial na síntese de timidina e por consequência na síntese do DNA. A enzima diidrofolato 
redutase promove a redução tanto do produto da síntese endógena quanto procedente do ácido 
fólico exógeno e representa alvo de inibição comprometendo o metabolismo bacteriano. A 
trimetoprima atua como uma agente inibidor dessa enzima e como consequência não ocorre síntese 
do ácido tetraiidrofólico resultando em um efeito bacteriostático. A trimetoprima é seletiva em 
relação as enzimas humana e bacteriana, e a inibição da enzima diidrofolato redutase bacteriana 
requer concentração de trimetoprima 100 vezes menor que a necessária para inibir a enzima humana. 
A diferença de sensibilidade reside nas diferenças estruturais entre as enzimas citadas (humana e 
bacterina) e explica a toxicidade seletiva da trimetoprima em relação a diidrofolato redutase 
bacteriana. 
 
 
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Mecanismo de ação da 
Trimetoprima. Inibição da enzima diidrofolato redutase 
 
 
3.2.3 Uso terapêutico e Mecanismo de Resistência 
 Trimetoprima é empregada , como único agente antibacteriano, por via oral no tratamento 
de infecções urinárias sem complicações ocasionadas por bactérias susceptíveis tais como E. colo 
adquirida na comunidade e outras bactérias gram-negativas. No entanto, é comumente empregada 
em uma razão 1:5 com sulfametoxazol (Bacterim). Sendo uma combinação com efeito sinpergicos e 
indutor de menor resistência quanto comparada aos antibacterianos empregados isoladamente. 
Essa combinação baseia-se em fatores farmacocinéticos que são determinantes do alcance do tecido 
infectado, pelos dois fármacos, no tempo correto e na razão ideal para determinar o efeito 
bacteriostático. Esta associação é empregada no tratamento de infecções urinárias, shigelose, otite 
média, diarreia de viajantes, Infecção Estafilocócica resitente a Meticilina (MRSA) e pneumonia por 
pelo fungo Pneumocystis jiroveci em paciente imunocomprometidos. O fungo P. jirovei foi outrora 
denominado P. carinii. 
 Os efeitos colaterais mais frequente são rash cutâneo, náusea, vômito e discrasia sanguínea. 
Apesar dos esforços no desenvolvimento de novas molécukas, nenhum análogo foi obtido para 
competir com a trimetoprima. 
 Cepas bacterianas resistentes à Trimetoprima são comumente identificadas. Em infecções por 
pneumococos, a resistência é oriunda da simples substituição de um único aminoácido (Ile na posição 
100 por Leu) na sequencia de resíduos de aminoácidos presentes na enzima diidrofolato redutase. A 
super produção de diidrofolato redutase em Staphylococcus aureus tem sido observado como outro 
mecanismo que confere resistência bacteriana a ação desse agente antibacteriano sintético. 
 
 
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3.3 Quinolonas e Fluoroquinolonas 
 
3.3.1 Visão geral 
 As quinolonas formam um grupo de agentes antibacterianos sintéticos derivados do ácido 
nalidíxico (uma nafitirina) e que foi introduzida na terapêutica para o tratamento das infecções 
urinárias. Esse grupo de substâncias apresentam em comum um anel N-1-3-carboxipiridina-4-ona 
(carbonila) fusionado a outro anel aromático, que apresenta outro substituintes. O ácido nalidíxico 
foi o primeiro derivado de quinolona isolado, o qual foi obtido como produto secundário na síntese 
da cloroquina ao longo do desenvolvimento da pesquisa de agentes antimaláricos. 
 
 
 
Ácido Nalidíxico. Primeira geral de quinolonas. Introduzido na terapêutica 
em 1963 para o tratamento de infecções urinárias. 
 O ácido Nalidíxico é considerado a quinolona de primeira geração considerando seu espectro 
de ação e suas propriedades farmacocinética. O espectro de ação é limitado a um pequeno número 
de bactérias gram-negativas determinantes de infecções urinárias, como exemplo tem-se as 
pertencentes ao gênero Proteus spp. Em termos de farmacocinética é um antibacteriano que 
apresenta rápida absorção após administração oral, meia-vida de 6 ou 7 horas, extensiva 
metabolização e rápida excreção urinária (80% sob a forma de metabólito e o restante em sua forma 
não-carregada ou não-ionizada) . O metabólito ativo é o 7-hidroximetil e de modo complementar por 
ocorrer conjugação com ácido glicurônico(fase 2 do metabolismo) e também há 0 metabólito ácido 
7-carboxílico. 
 Na década de 1980, uma mudança expressiva se deu no contexto do tratamento de infecções 
pelo uso das quinolonas, a síntese de enoxacino modificou o panorama da ação desse grupo de 
antibacterianos sintéticos. A substituição de H por um halogênio (flúor) na posição 6 e a substituição 
do metil pelo anel piperazina na posição 7 alterou o espectro de ação e as propriedades 
farmacocinéticas , tornando as quinolonas um grupo terapêutico com maior significado clínico. 
 O enoxacino (ácido 1-etil-6-fluor-1,4-diidro-40xo-7-(1-piperazinil)-1,8 nafitiridina-3-carboxílico) 
é um agente antibacteriano com maior espectro de ação sendo empregado no tratamento de 
infecções urinária e também de DSTs. Foi empregado no tratamento de infecções gonocócicas sem 
complicações e também na terapêutica da infecção por Haemophilus ducreyi (cancro duro ou 
cavalo). A presença do flúor na posição 6 amplia a atividade e o ingresso no meio celular. A presença 
 
 
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do grupamento básico piperazina na posição 7 torna a molécula um zwitterion (dipolar) favorecendo 
as propriedades farmacocinéticas. Um zwitterion é um composto neutro que apresenta cargas 
positiva e negativa. 
 A meia-vida da molécula apresenta biodisponibilidade oral na ordem de 90%. A concentração 
nos rins, próstata, colo uterino, tuba uterina e miométrio excede aquela encontrada no plasma 
sanguíneo. Mais de 50% das moléculas não-carregadas são eliminadas através da urina. As moléculas 
são metabolizadas por meio da atividade da cyt P450 hepática. Inibe a isoenzima CYP1A2 resultando 
em importante interação com outros fármacos e reduz o clearance de teofilina aumentando a 
concentração plasmática e a toxicidade da teofilina. Enoxacino forma quelatos insolúveis com íons 
de metais divalentes presentes em antiácidos , por isso não deve ser administrado com os mesmo 
parra não ocorrer redução da biodisponibilidade oral. 
 Enoxacino. Quinolona derivado da modificação do ácido nalidíxico 
por meio a substituição do H por flúor na posição 6 e substituição do metil pelo grupamento básico 
piperazina. 
 
 A substituição de 1 hidrogênio por flúor na posição 6 determinou na década de 1980 o 
surgimento das fluoroquinolonas e a substituição do grupamento etil na posição 1 (1-N) por 
ciclopropil juntamento com a substituição de N na posição 8 por carbono determinou a síntese de 
cipporfloxacino. A presença de ciclopropil na posição 1 amplia o espectro de absorção , enquanto a 
substituição de N por C na posição 8 reduz as reações adversas e amplia a ação contra S. aureus. 
Ciprofloxaxino é a mais ativa das fluoroquinolonas contra bactérias gram negativas. 
 Ciprofloxacino (acido 1-ciclopropril-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxi-7-(1-piperazinil)-3-
quinolinacarboxílico) é empregado tanto por via oral quanto parenteral. Trata-se de um composto 
antibacteriano com excelente biodisponibilidade oral (70-80%) após administração oral. Alimento 
retarda mas não impede a absorção oral desse composto. 
 Ciprofloxacino. 
 
 
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 Uma quantidade significante , entre 20-35%, de ciprofloxacino é eliminado através das fezes 
por meio da via biliar. Biotransformação em metabólito com menor atividade ocorre em cerca de 15% 
do ciprofloxacino administrado por via oral e, aproximadamente, 40%-50% das moléculas são 
eliminadas por via urinária, sob a forma de moléculas não-carregadas. Esse valor aumenta para 50%-
70% quando esse agente antibacteriana é administrado por via parenteral. Ciprofloxacino inibe a 
isoforma CYP1A2 do complexo enzimático P450. É uma fluorquinolona que apresenta ação frente P. 
aeroginosa e também é utilizada no tratamento de gastroenterites bactérias ocasionadas por E.coli, 
Salmonela spp, Shigella spp, Vibrio spp. Sendo também empregada no tratamento de infecções 
respiratórias ocasionadas por bactérias gram-negativas. Utilizada no tratamento de infecções de 
pele, tecidos moles, ossos, articulações e infecções urinárias com ou sem complicações ocasionadas 
por bactérias gram-negativas. 
 Os demais antibacterianos pertencentes as fluorquinolonas serão analisados após o estudo 
da relação estrutura atividade e do mecanismo de ação e aplicação terapêutica desse grupo de 
antimicrobianos. 
3.3.2 Mecanismo de ação 
 Quinolonas e fluoroquinolonas são agentes bactericidas que atuam inibindo a replicação e 
também a transcrição da molécula de DNA. No processo de duplicação da molécula de DNA duas 
enzimas são fundamentais para a manutenção da estrutura do DNA : girase e topoisomerase IV. 
Utilizando a energia procedente da hidrólise da molécula de ATP, o DNA dobra-se sobre si 
conduzindo a uma condição de superenrolamento. Contudo, é fundamental que ocorra o 
desenrolamento parcial da molécula de DNA para que ocorra os processos de replicação, transcrição 
e reparo do DNA. A manutenção da estrutura do DNA é determinada pela atividade das enzimas 
mencionadas (girasse e topoisomerase IV). 
 Complexo enzimático 
(Topoisomerase IV e DNA girase) 
Em bactérias gram-positivas observa-se a interação da molécula de DNA com a enzima 
topoisomerase IV. Nas bactérias gram-negativas ocorre interação entre a molécula de DNA e a 
enzima girase ou topoisomerase II. A inibição dessas enzimas torna o DNA inacessível e conduz a 
morte celular. Diferentes quinolonas e fluorquinolonas inibem em diferentes intensidades as enzimas 
essenciais à manutenção da estrutura do DNa que é de imprescindível para a replicação. As enzimas 
humanas responsáveis pela manutenção do formato do DNA não são afetadas pelas quinolonas e 
 
 
14 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
fluorquinolonas em doses que são empregadas como agente bactericida, não determinando 
portanto a morte das células do hospedeiro humano. 
 
 
 
3.3.3 Relação Estrutura-atividade 
 As características estruturais das quinolonas marcantemente influenciam suas propriedades 
farmacocinéticas e sua ação antibacteriana. O grupamento farmacofórico essencial para a atividade 
antibacteriana é o núcleo carboxipiridona (ácido 1,4-diidro-4oxo-piridina-carboxílico). 
Aparentemente, os grupamentos carboxila e cetona estão envolvidos com a ligação com o sistema 
DNA/DNA girase. 
Estrutura Geral das Quinolonas. 
 A tabela apresenta as principais características estruturais das quinolonas: 
 substituição do carbono por nitrogênio na posição 2 (crinolinas), na posição 
5 (1,5 naptiridina), na posição 6 (1,6 naptiridinas) e na posição 8 (1,8 
naptiridina) não altera a atividade antibacteriana 
 
 
15 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 introdução de um substituinte na posição 2 reduz ou aboli a atividade. 
Alterações nas posição 5,6,7 e 8 na estrutura anelar não altera a atividade. 
Por exemplo piperazinil ou 3-aminopirrolidinil na posição 7 aumenta a 
atividade frente P. aeroginosa 
 Redução da instauração 2,3 ou do grupo carbonila (4-keto) inativa a 
molécula e substituição na posição 2 interfere na formação do complexo 
enzima-substrato (substituinte na posição 2 reduz ou aboli a atividade) 
 Presença de Fluor na posição 6 é fundamental para a atividade 
antibacteriana por aumenta a lipofilicidade que por sua vez favorece a 
passagem através da parede celular 
 Presença de Fluor na posição 6 aumenta a inibição da enzimas 
DNA girase/toposiomerase IV 
 Substituinte alquil na posição 1 (N-1) é fundamental para atividade. 
Grupamento alquil de baixa massa molecular (metil, etil e ciclopropil) 
aumentam de modo progressivo a potência. Ciclopropil determina 
atividadecontra Mycoplasma, Chlamydia e Legionella Substituição por 
grupamento aril na posição 1 também é importante para atividade 
antibacteriana, em especial com 2,4 -difluorfenil 
 Substituição na posição 7 por heterocíclico amplia o espectro de ação 
contra bactérias gram-negativas (ex. Moxifloxacino) 
 Piperazinil (ciprofloxacino) e pirrolidinil (moxifloxacino) representa a mais 
importante alteração que amplia a atividade antibacteriana. De modo 
adverso, a presença de piperazinil em C-7 é determinante da ligação com 
receptores GABA conduzindo a efeitos colaterais no SNC 
 Condensação de anel nas posições 1,8, 5,6, 6,7 e 7,8 conduz a composto com 
atividade antibacteriana 
 
Saiba que... A incompatibilidade química comum a todas as quinolonas envolve a habilidade desses 
antibacterianos de promover quelação de ions metálicos polivalentes (Ca2+,Mg2+,Zn2+,Fe2+ e Al3+), 
resultando em decréscimo da solubilidade e redução da absorção. A quelação ocorre entre o 
grupamento carboxil na posição 3 e o grupo carbonila (4-Keto). Agentes que possuem metais 
polivalentes devem ser administrados separadamente das quinolonas. 
As principais características das quinolonas que conferem a REA estão representadas na 
figura a seguir: 
 
 
16 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 
 
3.3.4 Espectro de ação e emprego terapêutico 
 O espectro de ação do ácido nalidíxico e dos primeiros membros das quinolonas é confinado 
a bactérias gram-negativas que incluem agentes responsáveis por infecções urinárias, tais como 
Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Shigella, Salmonella e Providencia. 
Cepas de P. aeroginosa, Neisseria gonorrhoeae e Haemophilus inflluenzae juntamente com cocos 
gram-positivos e anaeróbios são resistentes a essa geração de antibacterianos. Novos membros 
dessa classe apresentando flúor na posição 6 e piperazina na posição 7 apresentam ampliação do 
espectro de ação incluindo patógenos gram-negativos (P. aeroginosa, H. influenzae e N. 
gonorrhoeae), cocos gram-positivos (S. aureus) e alguns Streptococcus. As quinolonas, geralmente, 
exibem pouca atividade frente bactérias anaeróbias incluindo espécies dos gêneros Clostridium e 
Bacterioides. Em muitos casos, bactérias que são resistentes a penicilina (gonococos), meticilina 
(MRSA) e aminoglicosídeos (P. aeroginosa) são sensíveis à ação das quinilonas. 
 
 
Saiba que.. 
 Cepas resistentes as quinolonas tem sido identificadas. A redução da afinidade da enzima pelo 
agente antibacteriano devido a substituição de aminoácidos é um dos mecanismos responsáveis pela 
resistência frente a esse grupo de antibacteriano. As quinolonas com elevada polaridade ingressam 
na célula bacterina por meio de porinas densamente carregadas presentes na membrana externa. 
Mutações que alteram as proteínas presentes nas porinas reduzem a captação de quinolonas, sendo, 
portanto, determinantes de resistência. Há também a presença de efluxo (bomba de extrusão), 
dependente de ATP, responsável pela resistência frente as quinolonas. 
 O estudo da relação quantitativa da estrutura-atividade (QSAR) da captação celular 
bacteriana de um série de quinolonas revelam uma relação inversa de captação em relação ao logP 
pra bactérias Gram-negativas, por outro lado, existe uma relação positiva entre captação e logP para 
 
 
17 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
bactéria Gram-positivas. Isso resulta , provavelmente, das diferenças estruturais da parede celular 
existente entre bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. 
Saiba que... 
 As quinolonas estão relacionadas a um número maior de efeitos adversos do que os 
antibióticos beta-lactâmicos e os macrolídeos. Um dos efeitos adversos observados com o emprego 
das quinolonas é o risco aumentando de tendinite e ruptura de tendão. Esses antibacterianos não 
devem ser empregado em pacientes com mistamia gravis e não deve ser associado aos AINES, pois 
aumenta o risco de convulsões. Não deve ser empregado em jovens com menos de 18 anos de idade. 
As quinolonas são potencialmente danosos no primeiro semestre de gestação pelo risco de acidose 
metabólica e anemia hemolítica. Não deve ser associada com teofilina e com agentes antiarrítmicos. 
Também são determinantes de fototoxicidade e extrema sensibilidade a luz (presença de halogênio 
na posição 8 determina elevada incidência de fototoxicidade [lomefloxacino] por outro lado, a 
presença de amino [sparfloxacino] ou metoxi na posição 5 ou 8 reduz substancialmente a incidência 
de fototoxicidade. 
 
3.3.5 Classificação e caracterização das quinolonas. 
 
3.3.5.1 Classificação baseada em suas propriedades de dissociação 
 As quinolonas pode ser divididas com base em suas propriedades de dissociação em 
condições fisiológicas em duas grandes classes. 
 A primeira classe é representada é representada pelo ácido nalidíxico, pelo ácido oxolinico e 
pelo cinoxacino e apresentam apenas o grupamento carboxílico na posição 3 como grupo inizável. O 
pKa do áciido nalidixico e outras quinolonas situa-se entre 5,6 e 6,4. Esse valor mais elevado do pKa 
para o ácido carboxílico quando comparado ao ácido benzoico (pka 4,2) é devido a ligação de 
hidrogênio que ocorre com o grupamento carbonila presente no carbono 4 
 A segunda classe apresentam espectro de ação mais amplo e inclui norfloxacino, enoxacino, 
ciprofloxacino, ofloxacino, lomefloxacino , sparfloxacino entre outros. Todos apresentam 
adicionalmente ao grupamento carboxila na posição 3, um grupamento piperazina na posição 7 e um 
substituinte flúor na posição 7. A presença de mais de um nitrogênio básico (piperazina) determina 
valor de pKa entre 8,1 e 9,3. Como existem dois grupamentos ionizáveis, um ácido e outro básico, as 
quinolonas apresenta frações de espécies zwitteronicas. 
 
 
18 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 
 
3.3.5.2 Gerações das quinolonas 
 As quinolonas são classificadas de acordo com sua atividade terapêutica em quatro gerações. 
A primeira geração inclui o ácido nalidíxico e cinoxacino e são empregados em infecções urinárias 
que não apresentam complicações, sendo portanto, de uso limitado. A segunda geração inclui 
norfloxacina , ciprofloxacina e levofloxacina. Norfloxacina é enpregado no tratamento 
principalmente de infecções do trato urinário (Enterobacter, Enterococcus ou Pseudomonas 
aeriginosa), prostatite e blenorragia. Ciproflaxina é também empregado no tratamento de infecções 
do trato respiratório superior, infecções ósseas (osteomielite), septicemia, endocardite por 
estafilococos e pseudômonas, meningite e antrax. Levofloxacina é empregado no tratamento de 
infecções respiratórias causadas por Legionella, Chlamydia e Mycoplasma. Adicionalmente, 
Floxacina é empregado em infecções de pele e sinusite aguda (Streptocococcus penumoniae, 
Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis). A terceira geração inclui Gatifloxacina e 
Esparfloxacina. Estes agentes antibacterianos são empregados no tratamento de pneumonia 
adquirida em comunidade. A quarta geração inclui Gemifloxacina e Moxifloxacina apresentam 
espectro de ação que inclui atividade contra Bacterioides fragilis. 
 
 
19 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 
 
3.3.5.3 Características de algumas quinolonas 
Quinolona Características 
Ciprofloxacino 
Oxifloxacino 
Lomefloxacino 
Esparfloxacino 
Levofloxacino 
 
 
 
 
 
3.3 Agentes e Antibióticos Antituberculose 
3.3.1 As micobactérias 
Mycobacterium são bacilos álcool-acido resistentes responsáveis por enfermidades como 
Tuberculose e Hanseníase. Esses micro-organismos caracterizam-se por apresentarem crescimentolento e por serem difíceis de corarem, uma vez que após terem sido corado com corantes básicos, 
resistem a descoloração promovida pelo emprego de ácido-álcool. Essa dificuldade de coloração 
 
 
20 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
reside na elevada quantidade de lipídios presentes na parede celular.A organização da parede celular 
é única tanto na estrutura quanto na complexidade. Tem sido sugerido que as características da 
parede celular tem intima relação com a patogenicidade, virulência, resistência a ação de fármacos e 
antibacterianos, permeabilidade celular, imunoreatividade e inibição da resposta antigênica, destaca-
se também, a relação com a persistência da doença e seu recrudescimento. 
 Muitos agentes antimicobactérias atuam inibindo a síntese da parede celular por esse motivo 
muitos esforços tem sido empregados no intuito de descreverem com pormenores a estrutura da 
parede celular desse grupo de micro-organismos. 
 O revestimento das células das micobactérias inclui a membrana plasmática que é similar ao 
observado na maioria das bactérias. O peptidioglicano encontra-se associado a membrana 
plasmática. O peptidioglicano é contituido por N-acetilglicosamina (NAG) e ácido N-acetilmurâmico 
(NAM) que estão ligados por meio da interação entre D-alanina (a) e ácido meso-Diaminopimélico 
(DAP). O tetrapeptidio é composto por L-alanina, D-glutamina, Ácido meso-diaminopimélico e D-
alanina. Na organização da parede celular o NAM encontra-se ligado a um dissacarídeos (N-acetil-D-
glicosamina/raminose) por meio de ligação fosfodiester. O dissacarídeo encontra-se conectado 
covalentemente a uma cadeia de poli-D-galactana e está ligada a uma cadeia de poli-D-arabinose. A 
cadeia de arabinosil termina em resíduos de ácido micólico. Há também lipídios não-polares e polares 
ligados não-covalentemente a cadeia de ácido micólico. Os lipídos não-polare são fitiocerol e os 
lipídios polares são glicolipopeptidios. Finalmente, aflorando da membrana plasmática encontra-se 
lipoarabinomanana (LAM). Essa análise mostra a complexidade da parede celular desse grupo de 
organismos e demostram que a mesma é diferente daquele encontrada nas demais bactérias. 
 Organização estrutural da 
parede celular das Micobactérias. 
3.3.2 Hanseníase e Tuberculose 
 
 
21 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 A hanseníase é uma infecção granulomatosa crônica ocasionada pelo Mycobacterium leprae. 
Essa enfermidade apresenta-se na forma lepromatosa, tuberculóide ou uma associação entre esses 
dois padrões. Trata-se de um enfermidade comum em países tropicais mas não é limitada a essas 
condição climática. Estima-se que afete entre 10 e 20 milhões de pessoas. As crianças são as mais 
susceptíveis , contudo os sinais e sintomas só aparecem anos mais tarde. O período de incubação 
situa-se entre 3 e 5 anos sendo uma enfermidade contagiosa mas com baixa infectividade. A 
transmissão ocorre pelo contato intimo interpessoal e as regiões mais afetadas são a pele e os nervos 
periféricos. Os sinais incluem maculas hipo ou hiperpigmentadas , perda da sensibilidade (anestesia 
e parestesia) e o envolvimento neural das extremidades resulta em atrofia muscular, reabsorção 
óssea e amputação espontânea. Quando nervos faciais estão comprometidos ulcerações na córnea 
e perda da visão pode ocorrer. O diagnóstico por meio da identificação de bacilos na pele e em 
amostra de sangue nem sempre é possível. A detecção de anticorpos é um teste diagnóstico efetivo, 
em especial para a forma lepromatosa 
 A tuberculose, cujo bacilo foi identificado por Koch, é determinada por um micro-organismo 
denominado Mycobacterium tuberculosis, um bacilo álcool-ácido resistente e aeróbico. A parede 
celular apresenta elevado conteúdo lipídico, resultando em alta lipofilicidade (hidrofobicidade) e 
apresentando resistência frente a ácido, álcool, álcali e alguns agentes desinfetantes. Após se corada, 
a parede celular impede a remoção do corante por meio do tratamento ácido, por esse motivo são 
caracterizados por bacilos ácido-resistentes. Trata-se de um agente infecções que está presente em 
expressiva porcentagem da população (cerca de 1/3 dependo da área analisada), resultando em, 
aproximadamente, 2 milhões de mortes anualmente. Embora o número de casos tenha reduzido nas 
décadas de 1950 e 1960, dados recentes mostram que a TB teve sua ressurgência e aumento do 
número de casos. Segundo, os especialistas do CDC (centro de controle de doenças), a ressurgência 
é fruto do declínio da qualidade de vida, migrações, abuso de drogas, aumento do número de 
pacientes com HIV e emergência de bacilos resistentes ao tratamento antimicobacteria (MDR-TB 
bacilo multidroga resistentes). Segundo a OMS (organização mundial de saúde), cerca de 5% de todos 
os casos de TB estejam vinculados com MDR-TB. Bacilos multidroga resistentes são os que não 
respondem ao tratamento com isoniazida e rifampicina. Muitos pacientes tem sido diagnosticas com 
XDR-TB (extensivo), condição na qual o bacilo é resistente a isoniazida ou rifambicina, 
fluorquinolona, a também a um do antimicrobianos injetáveis: caprimicina, canamicina e amicacina. 
 A tuberculose é transmitida primariamente por via respiratória. Os bacilos encontram-se 
presentes em perdigotos presentes na saliva ou secreção pulmonar e espalham-se no ambiente 
através da tosse, espirro ou mesmo durante a fala. A contaminação depende do estado em que o 
doente encontra-se, do número de bacilos presentes no escarro (por exemplo) e a frequência em 
que o indivíduo infectado tosse. Tendo iniciado a terapia, dentro de 2 semanas, a capacidade de 
transmissão reduz. A maior parte dos bacilos instalam-se nos pulmões, entre 80% e 85% dos 
infectados, contudo, o M. tuberculosis, pode alcançar a corrente circulatória e a linfática, espalhado-
se pelo sangue, sistema linfático e atingindo o cérebro, ossos, olhos e pele, trata-se portanto, da 
tuberculose extrapulmonar. 
 No caso da TB pulmonar, os bacilos presentes nos alvéolos são fagocitados pelos macrófagos 
pulmonares. Essas células fagocitárias do tecido conjuntivo liberam sinalizadores químicos que 
atraem fibroblastos que enclausuram a região infectada resultando na formação de granulomas. A 
 
 
22 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
área infectada permanece localizada, dormente e encapsulada em uma região fibrótica podendo 
reaparecer posteriormente. Casos de TB extrapulmonar são comumente observados em pacientes 
com vírus HIV (entre 40% e 75%). Com os indivíduos infectados pelo vírus HIV apresentam quadro de 
imunodeficiência, estes estão mais expostos a infecção por TB e indivíduos infectados pelo HIV são 
100 vezes mais susceptíveis a desenvolvimento da forma ativa do TB que os indivíduos que não 
apresentam o vírus HIV. Indivíduos diagnosticados com TB devem ser submetidos a teste para o HIV, 
pois a manifestação de TB está vinculada ao decréscimo da capacidade de resposta imune que 
ocorrem nos indivíduos infectados pelo HIV. A tuberculose é a causa de óbitos em indivíduos HIV 
positivo. O tratamento simultâneo da coinfecção HIV-TB resulta em complicações pois interações 
medicamentosas são bastante comuns entre o regimes terapêuticos para TB e HIV (antirretrovirais) 
 
3.3.3 A terapêutica no tratamento da infecção por M. tuberculosis. 
 A primeira análise na terapêutica da tuberculose se deu por meio de observações da atividade 
bacteriostática da sulfanilamida, entretanto a mesma demostrou-se praticamente ineficaz no 
tratamento dessa enfermidade. Posteriormente, foi analisado o efeito da dapsona sobre o agente 
causador da TB. Entretanto, embora fosse um agente efetivo no tratamento da hanseníase e 
amplamenteempregada no tratamento da malária, mostrou-se muito tóxica no tratamento da TB, 
devido as elevadas doses que deveriam ser administradas. 
 A descoberta , em 1944, da atividade antituberculose do aminoglicosídeo estreptomicina 
representou o marco de uma nova era no tratamento da infecção ocasionada pelo M. tuberculosis. 
Essa descoberta foi rapidamente acompanhada pelo reconhecimento das propriedades 
antituberculose do ácido p-aminosalicílico (PAS) e em 1952 foi evidenciada a atividade anti-TB da 
isoniazida. Posteriormente, o desenvolvimento do etambutol e na sequencia a descoberta da ação 
anti-TB do antibacteriano semissintético rifamicina. O uso de terapia combinada tem demonstrado 
ser um procedimento que reduz a emergência de cepas resistentes da bactéria. Contudo, o uso de 
terapêutica combinada depende de vários fatores que incluem localização da infecção (pulmonar, 
urogenital, gastrointestinal ou neural), resultado dos testes de suscetibilidade, padrão de resistência, 
condições físicas e idade do paciente e toxicidade a um agente individual. Por muito tempo a 
combinação entre isoniazida e etambutol, com ou sem estreptomicina, foi escolha em muito países. 
Contudo, a descoberta da atividade tuberculicida da rifamicina em substituição a estreptomicina , 
que apresenta mais toxicidade, representou um marco importante na terapêutica dessa infecção. O 
fármaco sintético pirazinamida é também considerado de primeira-linha no tratamento da 
tuberculose que é utilizado no lugar do etambutol em terapêuticas combinadas. Um segunda linha 
de agentes anti-TB incluem a cicloserina, canamicina , capriomicina e também o compostos sintéticos 
PAS e etionamida 
 Estudos clínicos mostram que ao ser utilizada a rifampicina no regime terapêutico, em 
associação com isoniazida ou etambutol (ou pirazinamida), o período necessário para o sucesso 
terapêutico é encurtado de modo significativo. Dados experimentais mostram. O esquema 
terapêutico sem rifampicina é de cerca de 2 anos, ao passo que a combinação rifamicina-isoniazida 
determina um período entre 6-9 meses. 
 
 
23 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 O desenvolvimento de fármacos para o tratamento da hanseníase tem sido um grande desafio 
para a ciência, em especial, pelo fato das falhas em obter Mycobacterium leprae em meio de cultura. 
Entretanto, a possibilidade de avaliação de modelo animal tem permitido analisar os efeitos de 
fármacos no modelo in vivo. O aumento do número de casos determinados por cepas resistentes a 
dapsona, tem determinado a adoção do emprego de terapia combinada. 
 
3.3.3.1 Isoniazida 
 Isoniazida (ácido isonicotinico hidrazida ou isonicotil hidrazida) ou INH é um agente 
antibacteriano sintético que apresenta ação contra Mycobacterium tuberculosis. É solido cristalino 
colorido muito solúvel em água, sendo obtido pela reação do metil ester do ácido isonicotinico com 
hidrazida. Esse fármaco foi descoberto na década de 1950 e mostra-se efetivo contra bacilos 
presentes tanto no meio intracelular quanto no extracelular, sendo considerado o agente anti-TB de 
primeira escolha. Mostra-se como um agente bactericida frente aos bacilos em replicação e como 
agente bacteriostático frente a população de bacilos dormentes e semidormentes. Assim, a atividade 
bactericida é observada marcantemente sobre os bacilos em multiplicação (crescimento) sendo 
determinante da perda do conteúdo lipídico da parede celular por um mecanismo que não encontra-
se completamente esclarecido. A teoria mais aceita sugere que essa substância inibe a síntese do 
ácido micólico que representa, como já mencionado, um importante componente da parede celular 
das micobactérias. A presença de cepas de bacilos TB resistentes a ação da isoniazida tem sido um 
dos maiores desafios com relação ao uso desse fármaco. Esse problema pode ser solucionado 
largamente, mas não totalmente, pelo uso de terapia combinada. 
 
 
 Até recentemente o mecanismo de ação não era completamente esclarecido. Estudos sobre 
a resistência bacteriana tem sido importantes para o esclarecimento do mecanismo molecular de 
ação desse fármaco. Sabe-se que a INH é um pró-fármaco que é ativado , por meio de um reação de 
oxidação , determinada pela atividade da enzima catalase-peroxidase. Esse complexo enzimático 
presente em micobactérias converte INH em um metabólito ativo capaz de promover acilação de um 
sistema enzimático presente em micobactérias. 
 A reação de INH com a enzima catalase-peroxidase resulta em 3 produtos, isonicotinaaldeído, 
ácido isonicotínico e isonicotinamida que se convertem em potentes agentes acilantes (radical 
isonicotinoil e peroxido isonicotínico). Sugere-se que os produtos da oxidação de INH, apresentam 
capacidade de reagir com a enzima InhA que está envolvida com a biossíntese de ácido micólico. Os 
 
 
24 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
ácidos micólicos são importantes constituintes da parede celular da micobactérias (visto 
anteriormente) que determina o estabelecimento de uma barreira de permeabilidade para solutos 
hidrofílicos. A enzima InhA é sintetizada mediante controle do gene InhA , sendo NADH-dependente, 
e responsável pela redução de dupla ligação durante o elongamento do ácido graxo. A INH atua 
inibindo especificamente a síntese de ácido graxo de cadeia longa (>26 átomos de carbono). A 
isoniazida é ativada em uma espécie eletrofílica que promove acilaçao do NADH. O NADH acetilado 
torna-se incapaz de promover a reação de redução de ácido graxo insaturado que são essenciais para 
a síntese dos ácidos micólicos. 
 
Produtos da reação de INH 
catalisada pela enzima catalase peroxidase. 
 
 O mecanismo de resistência dos bacilos de M. tuberculosis frente ao antibacteriano INH 
alcança entre 25% e 50% de cepas isoladas clinicamente, com redução da atividade catalase e 
peroxidase. Trata-se de um processo muito complicado e envolve a mutações em múltiplos genes 
incluindo KatG e InhA. É possível que diferentes mutações resultem em diferentes níveis de 
resistência. O maior nível de resistência é observado na mutação de KatG no qual o resíduo Ser-315 e 
substituído por Thr-315 na enzima catalase-perosidase (katG) prevenindo a ativação de INH. Cepas 
resistentes a ação de INH, isto é deficientes da ação da enzima catalase-peroxidase, são geralmente 
sensível a ação de etanoamida. 
Saiba que....Relação Estrutura-Atividade 
 Extensiva série de derivados de nicotinaldeído, isonicotinaldeído e hidrazidas do ácido 
nicotínico tem sido preparadas e analisadas para verificar a atividade tuberculostática. Hidrazonas de 
isoniazida possuem essa atividade entretanto esses compostos mostram-se instáveis no TGI, 
originando hidrazida do ácido isonicotínico ativa. A substituição da hidrazida de NH por alquil ou 
aralquil resulta em uma série de compostos ativos e inativos. 
 Analisando a molécula de isoniazida verifica-se que há dois nitrogênio que podem apresentar 
diferentes substituintes. O N-1 apresenta o substituinte R1 e o N-2 apresenta os substituintes R-2 e R-
3. Substituição de N-2 resulta em compostos ativos (R1 = H ; R-2 e/ou R-3 = alquil). Entretanto, uma 
 
 
25 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
substituição em R-1 por alquil resulta em perda de atividade. Assim, R-1 =alquil, R-2 e R-3 = H ocorre 
perda de atividade. Vale ressaltar que nenhuma dessas modificações resulta em um composto com 
atividade superior ao da isoniazida. 
 
 
3.3.3.2 Etambutol 
 O Etambutol ou EMB é um pó branco cristalino que apresenta grande solubilidade em água e 
pouca solubilidade em álcool. Trata-se de um composto etilenodiamibutanol que apresenta 2 
enantiômeros. O (+) enatiômeroé 200 ou 300 vezes mais ativo que seu (-) enantiômero. Essa 
diferença em termos de atividade sugere que há o envolvimento de um receptor para a ação antiTB 
desse fármaco. 
 
 Esse fármaco apresenta atividade somente frente os bacilos em divisão, contudo não 
apresenta efeito frente aos bacilos encapsulados ou os que não estejam em divisão. Dependendo 
das condições, os efeitos podem ser bactericidas ou bacteriostáticos. Contudo, o mecanismo preciso 
de ação ainda permanece sem total esclarecimento. É conhecido que o EMB interfere na síntese da 
parece celular de micobactérias. Na análise da estrutura da parede celular das micobactérias, 
conforme analisado anteriormente, verifica-se que existe um componente composto de 
arabinofuraso e galactose (AG) que está covalentemente unida ao peptidioglicano. Estudos sugerem 
que o EMB inibe a síntese de AG por meio da inibição da enzima arabinosil transferase. O EMB 
mimetiza arabinan resultando em bloqueio da síntese de AG e de LAM. O mecanismo de resistência 
envolve a superexpressão da enzima aribinosiltransferase, cuja síntese é controlada pelo gene 
 
 
26 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
embAB. Não é um agente antibacteriano que deve ser empregado isoladamente mas em combinação 
da terapêutica quimioterápica das infecções pulmonares ocasionada pelo M. tuberculosis. 
É bom saber... Relação Estrutura-Atividade 
 Muitos análogos de EMB foram obtidos, no entanto nenhum destes se mostrou mais eficiente 
que BEM. Aumento da cadeia diaminoetileno, substituição do nitrogênio, aumento das dimensões 
de substituintes no nitrogênio, alteração da posição do grupamento OH são algumas das alterações 
que reduzir ou determinaram perda da atividade do etambutol 
3.3.3.3 Pirazinamida 
 Pirazinamida (PZA) ou pirazinacarboxiamida é um pó branco cristalino moderadamente 
solúvel em água e pouco solúvel em solventes orgânicos polares. Suas propriedades antituberculose 
foi descoberta durante estudo de análogos heterocíclico do ácido nicotínico (nicotinamida) , do qual 
é um isóstero. 
 Trata-se de um agente tuberculocida com baixa toxicidade a curto prazo. No entanto, 
hepatotoxicidade é observada durante tratamento a longo prazo. Pelo fato da resistência bacteriana 
apresentar-se rapidamente, o emprego terapêutico deve ser por meio de combinação com outros 
agentes anti-TB 
 
 O mecanismo de ação é desconhecido mas sabe-se que atua em ambiente com pH baixo como 
aquele observado em macrófagos(monócitos) não sendo ativo contra bacilo da tuberculose inativos. 
Admite-se que a pirazinamida não interfere na biossíntese do ácido micólico. Em termos de 
mecanismo de ação verificou-se que a pirazinamida atue como um pró-fármaco e por meio da ação 
da enzima pirazinamidase (presente em organismos susceptíveis) seja convertida em áccido 
pirazinoico. Mutação no gene da pirazinamidase (pncA) resulta em cepas de M. tuberculosis 
resistentes a esse agente antibacteriano. O ácido pirazinoico apresenta atividade em ambiente com 
pH=5,4 ou menor. A forma protonada do ácido pirazinoico pode penetrar a membrana das 
micobactérias determinando redução do pH do citoplasma da bactéria. Evidências atuais sugerem 
que esse composto reduz o potencial de membrana de bacilos envelhecidos e não-replicativos, 
reduzidno o transporte transmembrana e interferindo com os processos energéticos (transporte de 
elétrons) que ocorre na membrana plasmática. 
 
 
27 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
Mecanismo de ação 
 
É bom saber... Relação Estrutura-Atividade 
 Modificações estruturais da molécula de pirazinamida tem demonstrado falta de efetividade 
no desenvolvimento de análogo que se mostram com atividade biológica. Substituição do anel 
PIRAZINA ou emprego de anel aromático heterocíclico alternativo determina a obtenção de 
compostos com baixa atividade. Estudos de QSAR tem dado origem a análogos com atividade 
biológica. Para obtenção dos mesmo é necessário que: 1) determina hidrofilicidade que permite 
concentrações plasmáticas suficientes para alcançar o sitio de infecção 2) lipofilidade que permite a 
penetração na célula da micobactéria 3) profármaco que não são afetados pelas enzimas 
extracelulares mas rapidamente hidrolisados no sítio de ação, como exemplo tem-se ter-butyl-
5cloropirazinamida e 2’-(2’-metildecol) 5- cloropirazinamida. 
 
3.3.3.4 Rifamicina 
 As rifamicinas fazem parte de uma classe das ansamicinas obtidas por fermentação em 
culturas de Streptomyces mediterranei. As ansamicinas são agentes antibióticos que apresentam um 
anel macrolídio que se liga a núcleos aromáticos em posições não adjacentes ou seja, uma cadeia 
alifática formando uma ponte entre duas posições não-adjacentes de uma estrutura aromática. O 
termo ansa que significa “manusear” retrata de modo claro a estrutura molécula: algo como uma 
alça que une as duas posições de uma estrutura aromática. 
 
 
28 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 Estrutura das Rifamicinas. 
 
 As rifamicinas eu outros derivados semissintéticos apresentam atividade antimicrobiana com 
amplo espectro. No entanto, são notavelmente contra bactérias Gram-positicas e M. tuberculosis. 
Atuando também contra bactérias gram-negativas e também certos vírus. Esse agentes 
antibacterianos são ativos tanto com bacilos de TB em fase de multiplicação quanto os que 
apresentam baixa taxa de metabolismo e também não que não se encontram no estado de 
multiplicação. 
 Todas as Rifampicinas (A,B,C,D e E) são biologicamente ativas. A primeira geração é 
representada pela rifampina , um derivado da Rifamicina B. A segundo geração é representada pela 
rifabutina, um derivado semissintético que foi introduzido para uso em 1992. 
 As rifamicinas atuam inibindo a enzima RNA polimerase DNA-dependente (DDRP) por meio 
da ligação com a subunidade beta prevenindo o processo de iniciação da síntese de RNA. Esses 
antibacterianos são ativos frente a bacilos extracelular e intracelular que encontram-se dividindo 
rapidamente, contudo pelo fato da RIF apresentar baixa penetração na parede de bactérias gram-
negativas, esse antibacteriano apresentam pouco valor terapêutico em infecções ocasionadas por 
várias bactérias. Vale ressaltar que não apresentam atividade inibitória frente a enzima RNA/DNA-
dependente polimerase de mamíferos. O mecanismo de ação frente a certos vírus é diferente 
daquele observado em bactérias, sugerindo que a inibição da replicação viral envolvendo a inibição 
da formação da partícula viral, por meio da prevenção da conversão de um polipeptídio específico. 
 O mecanismo molecular de inibição, envolve a interação do anel naftaleno da molécula de 
rifamicina por meio da ligação -como anel aromático de aminoácido aromático presente na enzima 
DDRP. A resistência bacteriana frente aos antimicrobianos rifamicina é determinada por mutações 
que determinação substituição de aminoácidos na subunidade beta da enzima DDRP. 
É bom saber... 
 DDRP é uma metaloproteína que apresenta dois átomos de zinco. Tem sido postulado que os 
átomos de oxigênio presentes nos C-1 e C-8 da molécula de rimacina apresenta a capacidade de 
quelar os átomos de zinco, os quais aumentam a ligação com DDRP, e , finalmente, os átomos de 
oxigênio da posição C-21 e C-23 estabelece ligação de hidrogênio com a molécula de DDRP. A ligação 
da rifamicina com a enzima DDRP resulta em inibição da síntese de RNA 
É bom saber...Relação Estrutura-Atividade 
 
 
29 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 Vários derivados foram produzidos por modificações moleculares e tais modificações 
permitiram estabelecer a estrutura necessária para que a molécula apresentea ação antimicrobiana 
frente ao bacilo da tuberculose. As características essenciais são: 
 
1. presença de hidroxila livre (OH) nos carbonos C-1, C-8, C-21 e C-23 
2. esses grupamentos apresentam-se dispostos em um plano que permite a interação com a molécula 
de DDRP 
3. acetilação de C-21 e C-23 resulta em compostos inativos 
4. redução das duplas ligações do anel alifático resulta em declínio progressivo da atividade 
5. abertura do anel alifático resulta em perda da atividade 
6. Substituição no C-3 e C-4 resulta em compostos com níveis variáveis de atividade antibacteriana. A 
substituição nessas posições parece afetar o transporte através da parede celular bacteriana 
 
 Na tabela a seguir encontra-se listadas características de diferentes rifamicinas. 
Características de diferentes moléculas de Rifamicinas 
Rifampina 
(Rifampicina) 
 
 Mais ativo agente empregado no tratamento da tuberculose. Atuando 
também em Staphylococcus, Neissria, Haemophilus, Legionella, 
Chlamydia. No entanto, muitas espécies de bactérias apresentam 
resistência frente a esse antibacteriano 
 
 Empregada em combinação com outros agentes antituberculose 
 
 
30 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 Interfere com a função hepática (hepatotoxicidade). A incidência de 
hepatotoxicidade é significantemente alta quando associado com 
isoniazida ou etambutol 
 Potente indutor da enzima hepática citocromo P450 oxigenase. Desse 
modo , marcantemente reduz a ação de fármacos que são inativados 
por essa enzima (anticoagulantes orais, barbitúricos, 
benzodiazepínicos, hipoglicemiantes orais, fenitoína e teofilina) 
 Bem absorvido pela via oral, no entanto, alimento reduz a absorção 
oral, assim deve ser administrado com estomago vazio. Cerca de 70% a 
80% ligam-se as proteínas plasmáticas. O principal produto de excreção 
é eliminado através da bile e das fezes. Rifampina é encontrado na urina 
resultando em uma coloração laranja avermelhado 
Rifabutina  A rifabutina é um derivado espiroimidazopiperidil da molécula de 
rifamicina B 
 
 Composto muito lipofílico com elevada afinidade tecidual. Sua meia-
vida é de 45 horas e aproximadamente 50% das moléculas 
administradas por via oral são absorvidas mas a biodisponibilidade é de 
20%. Entre 35% e 53% das moléculas procedentes da via oral são 
eliminadas como metabólitos pelas fezes e urina. Apresenta expressiva 
metabolização de primeira passagem 
 Embora rifabutina seja menos hepatotoxica e apresentar menor 
indução das enzimas do complexo Citocromo P450, estas propriedades 
devem ser consideradas quando é empregada profilaticamente 
 
3.3.3.5 Estreptomicina 
 A estreptomicina é um antibacteriano aminoglicosídeo que foi isolado em 1944 por Waksman 
e colaboradores. A fonte de isolamento foi o micro-organismo Streptomyces griséus, sendo que a 
estrutura foi proposta em 1948. 
Molécula de Estreptomicina 
 
 
 
31 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 
 Trata-se de um antibacteriano solúvel em água e dotado de propriedades básicas. Sua 
natureza hidrofílica resulta em mínima absorção a partir do TGI e as moléculas administradas por via 
oral são eliminadas intactas através das fezes. Assim, a perda da atividade , por via oral, não é produto 
da biotransformação entérica mas sim da baixa absorção. 
 O mecanismo de ação da estreptomicina (aminoglicosídeos) consiste na inibição da síntese 
de proteínas , interrupção da leitura da molécula de RNAmensageiro e danos na membrana 
plasmática. Essas alterações são determinantes de alterações irreversíveis resultando em morte da 
célula bacteriano, desse modo o efeito da estreptomicina é bactericida. Essa antibacteriano é capaz 
de difundir-se através da membrana externa do M. tuberculosis e , posteriormente, penetra a 
membrana celular por meio de um processo dependente de elétrons. 
 O mecanismo central de ação da estreptomicina é a inibição do inicio do processo de tradução. 
Assim, a resistência bacterina consiste em evitar que essa molécula altere a atividade ribossomal. 
Uma mutação resulta na alteração do aminoácido lisina na posição 43 e 88 da molécula da proteína 
S12 pelos aminoácidos arginina e treonina. Outra alteração envolve o emparelhamento entre as bases 
GCC da regiões 524 e 526 do rRNA com as bases CGG nas regiões 505 e 507, afetando a conformação 
da subunidade 16S do rRNA. Essas alterações reduzem a capacidade de inibição da estreptomicina 
conferindo assim resistência frente a esse antibacteriano. 
 
 
 
É bom saber...Relação Estrutura-Atividade 
 Todos os aminoglicosídeos , que serão estudados posteriormente, apresentam propriedades 
farmacocinéticas e farmacodinâmicas e toxicidade semelhantes. As alterações moleculares resultam 
em análogos ativos sendo as m odificações em alfa-estreptose as que apresentam maior destaque e 
saõ extensivamente estudadas. A redução do aldeído em álcool resulta em um composto 
dihidroestreptomicina que apresenta atividade similar a Estreptomicina. A oxidação do aldeído em 
ácido carboxílico ou conversão em bases de Schiff (oxima, semicarbazona e fenilhidrasazona) resulta 
em análogos inativos. Oxidação do grupamento metil resulta em análogos hidrometil que são ativos 
mas sem vantagens terapêuticas em relação a estreptomicina. Modificação do grupamento 
aminometil na glicosamina por demetilação ou substituição por outro grupamento alquil determina 
redução da atividade. Remoção ou modificação da guanidina no núcleo estreptidina reduz a 
atividade. 
 
 
32 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 Molécula de estreptomicina. Em destaque (círculo) o 
grupamento alfa-estreptose. 
 
3.4 Antibióticos beta-lactâmicos 
3.4.1 A parede celular bacteriana 
 As bactérias são organismos unicelulares procariotos que apresentam parede celular rígida. A 
presença da parede celular é um atrativo interessante para o estudo de substâncias antibacterianas 
que interferem na formação e atividade da parede bacteriana. Pelo fato das células animais não 
possuírem parede celular, os agentes antibacterianos que afetam essa estrutura celular são seletivos 
no tratamento de infecções bacterianas. 
 A parede celular apresenta três funções específicas: 1) prover uma barreira semipermeável 
entre o ambiente externo e o ambiente; 2) determinar uma barreira resistente que protege frente as 
variações de pressão osmótica do ambiente; 3) evitar a ação hidrolítica (digestiva) das enzimas do 
hospedeiro. 
 A formação da parede celular ocorre no ambiente celular, no entanto a medida que torna-se 
complexa deve ocorrer extrusão e no final ocorre reunião dos componentes e estabelecimento da 
parede no ambiente externo.. Pelo fato da parede celular ter suas etapas finais determinada por 
enzimas localizadas na membrana celular faz com que seja mais vulnerável a ação de substâncias que 
inibem a ação dessas enzimas. 
 As bactérias são classificadas em gram-negativas e gram-positivas. 
3.4.1.1 Gram positiva 
 A parede celular das bactérias gram-positivas, embora complexa em sua organização, é 
simples ao ser comparada com a parede celular das bactérias gram-positivas. No lado externo da 
parede encontram-se moléculas de carboidratos e proteínas que juntas são responsáveis pela 
determinação antigênica , que permite a diferenciação entre as espécies e é importante na adesão a 
uma determinada superfície. Pode estar presente também uma cápsula rica em lipídio envolvendo a 
célula bacteriana. O próximo componente do revestimento das bactérias gram-positivas é o 
peptidioglcano. Trata-se de uma série de camadas sobrepostas formadas pela repetição dos açúcares 
N-acetilglicosamina e N-acetilmurâmico unidos por ligação covalente(1,4), formando longa cadeia. 
 
 
33 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
O ácido carboxílico do NAM une-se por meio de ligação amida a uma sequencia de 4 aminoácido (L-
ala-D-glu-L-lis-D-ala). Os aminoácidos alanina termina e glutamato apresenta estereoisomeria D e 
essa característica é importante na proteção do peptidioglicano frente as peptidases presentes no 
hospedeiro, particularmente as presentes no trato GI. A etapa inicial da formação do peptidioglicano 
consiste no estabelecimento do complexo polimérico composto por NAG e NAM. Na etapa seguinte 
ocorre ligação do NAM ao tetrapeptídio. Na etapa final há o estabelecimento da ligação entre D-
alanina terminal com L-lisina do tetrapeptidio adjacente. A união entre esses dois aminoácidos ocorre 
por meio de um pentapeptídio formado de unidades repetidas de glicina. Essa última etapa é 
catalisada por uma transpeptidase. A enzima transpeptidase faz parte do grupo proteína que ligam-
se a penicilina (PBPs), formando uma ligação covalente transiente entre o grupamento OH do 
aminoácido serina da enzima com a molécula de penicilina. A formação da ligação cruzada no 
estabelecimento da parede celular é fundamental para determinar maior rigidez e proteger a célula 
bacteriana frente as variações de pressão osmótica mantendo assim o formato da bactéria que pode 
ser globular ou bastão. Esta etapa é sensível a ação dos antibacteriano  -lactâmicos, sendo também 
alvo para ação de antibióticos glicopeptídicos tais como a vancomicina. 
 Atravessando perpendicularmente a camada de peptidioglicano encontram-se 
glicofosfolipídios complexos denominadas ácido teicóico e ácidos teicourânicos. Estes são 
responsáveis pelas características ácidas da parede celular das bactérias gram-positivas. Em contato 
com o peptidioglicano no lado externo da membrana plasmática encontra-se importantes proteínas 
embebidas na bicamada fosfolipídica. Entre essas proteínas encontra-se as que são alvos beta-
lactâmicos. Essas proteínas são importantes enzimas para a formação e remodelação da parede 
celular. A parede celular é praticamente ineficaz em evitar a passagem de substâncias antibióticas. 
No entanto, a membrana celular e suas proteínas atuam como uma barreira frente a passagem de 
antibióticos. Existem várias proteínas PBP (PBP-1ª, PBP-1b, PBP-2, PBP-2a e PBP-3), cujas funções não 
encontram-se completamente esclarecidas e são dependentes da espécie bacteriana analisada. No 
entanto, um fato é conhecido, rais proteínas são primordiais na formação e remodelação da parede 
celular. Os antibióticos beta-lactâmicos ligam-se covalentemente a essas proteínas e determinam a 
morte bacteriana (ação bactericida) por suprimir a formação da parede celular. Diferentes 
antibacterianos beta-lactâmicos apresentam padrões diferentes de ligação a essas proteínas. A 
interferência seletiva pelos antibióticos beta-lactâmicos afeta o crescimento normal e o reparo e 
determina sérios problemas para as bactérias, particularmente às jovens que necessitam crescer e as 
maduras que precisam reparar a parede quando ocorrer danos ou para dividirem-se. 
 
 
34 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 
Modelo esquemático da parede de bactérias gram-positivas. 
3.4.1.2 Bactérias gram-negativas 
 A parede celular das bactérias gram-negativas é mais complexa e muito mais lipofílica (ou de 
maior constituição lipídica). Nessas bactérias é observada uma membrana (membrana externa) de 
natureza lipídica localizada externamente ao pepidioglicano, que é mais delgado que o presente nas 
gram-positivas. A membrana externa estão presentes lipopolissacarídeos complexos que são 
desencadeantes de respostas antigênicas. Esses compostos são desencadeantes do choque séptico, 
determinam o sorotipo e influencia na morfologia celular. Na membrana externa há também muitas 
proteínas , destacando-se enzimas e proteínas que realizam exclusão de substância. Há também 
proteínas que atuam como porinas, sendo portanto via de passagem de substâncias. As porinas são 
proteínas transmembrana , cujo poro tem dimensões variáveis e controlam o movimento de 
pequenas moléculas, considerando o tamanho, o formato e a lipofilicidade da molécula que utiliza o 
canal presente na posirna como via de passagem. Os antibióticos apresentam grande dificuldade em 
penetrar nas células das bactérias gram-negativas. Adjacente a membrana externa, encontra-se o 
peptidioglicano que apresenta menor espessura que o presente em bactérias gram-positivas. 
Adjacente ao peptidioglicano encontra-se o espaço periplasmático. Finalmente, encontra-se a 
membrana citoplasmática (membrana interna), constituída por bicamada fosfolipídica e por 
proteínas imersas. Dentre essas proteínas tem-se as PBPs que são alvo dos composto beta-
lactâmicos. As proteínas da membrana interna estão envolvidas no transporte, processo de 
transdução de energia e biossíntese. Em muitas células bactérias, encontram-se proteínas que atuam 
como bombas responsáveis pela extrusão de substâncias antibióticas e outros compostos , como 
íons que requerem entrada simultânea de matérias com cargas opostas para garantir o balanço 
eletrostático. 
 
 
35 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 Modelo esquemático da parede de 
bactérias gram-negativas. 
 
3.4.2 Os antibióticos beta-lactâmicos 
 Os antibióticos (antibacterianos) beta-lactâmicos representam uma classe terapêutica 
caracteriza pela presença de -lactama, uma amida cíclica constituída por 4 membros. O anel b-
lactama é uma amida cíclica e análoga da lactama, um éster cíclico. O anel b-lactama é 
contemporaneamente denominado azetidiona. Esse padrão estrutural era muito raro quando foi 
descoberto pela primeira vez na molécula de Penicilina, tanto que passou a ser utilizado na descrição 
desse grupo de agentes antibacterianos: beta-lactâmicos. O anel b-lactâmico constitui o principal 
componente farmacofórico do grupo de antibacterianos que incluem as penicilinas e as 
cefalosporinas e os derivados sintéticos desses agentes antibacterianos. As penicilinas caracterizam-
se pela presença do anel  -lactâmico fusionado a uma tiazolidina com 5 membros, enquanto nas 
cefalosporinas há o anel--lactâmico e um anel conjugado tiazolidinico com 6 membros. A fusão e a 
quiralidade do anel b-lactâmico resulta em uma molécula que apresenta aspecto da letra “V”. Esta 
particularidade interfere com a o aspecto planar da ligação beta-lactâmica e com a ressonância entre 
o nitrogênio do anel beta-lactâmico e o grupamento carboxila. Assim, os anéis beta-lactâmicos são 
muito mais reativos e mais sensíveis ao ataque de nucleófilo quando comparado com as amidas 
planares. 
Estrutura das moléculas de 
beta-lactâmicos. 
 
3.4.3 Mecanismo de ação 
 
 
36 AGENTES ANTIBACTERIANOS – PROFESSOR EDSON L OLIVEIRA - QMF 
 O primeiro antibacteriano que foi empregado na terapia, a penicilina também denominada 
penicilina G ou benzilpenicilina, e outro antibiótico beta-lactâmico , a fenoximetilpenicilina ou 
penicilina V são agentes de escolha no tratamento de infecções ocasionadas por bactérias gram-
positivas. A descoberta do segundo maior grupo de antibiótico beta-lactâmicos, as cefaloposrinas 
em conjunto com os derivados semissintéticos de penicilinas e cefalosporinas representam agentes 
antibacterianos com ação contra bactérias resistentes a penicilina, tais como estafilococos 
produtores de penicilinases e bacilos gram-negativos. Descartando poucas cepas que são 
geneticamente resistentes a ação antibacteriana das beta-lactâmicos, a maior parte das bactérias são 
sensíveis a ação de um ou mais agentes antibacterianos dessa classe de antimicrobianos. 
Mecanismo de ação dos