Bioquímica (Patrícia) - Aula 3/P2: Via das Pentoses Fosfato e Metabolismo de Glicogênio

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BIOQUÍMICA – P2 
Prof
a
. Patrícia Damasceno 
 
Aula 3: Via das Pentoses Fosfato e Metabolismo de Glicogênio 
 
Em jejum prolongado, o nosso organismo vai precisar sintetizar glicose para suprir a necessidade de órgãos 
mais exigentes como o cérebro, coração, rins e testículos. Então, deparamos com um problema: na via glicolítica 
existiam 3 etapas (1,3,10) que são irreversíveis, ou seja, são os pontos regulatórios. Então, na via contrária da 
gliconeogênese, era necessário que nosso organismo achasse um caminho alternativo para sintetizar a glicose. 
Os precursores da gliconeogênese são o piruvato, o lactato, o oxaloacetato – ou seja – são alguns 
intermediários do ciclo de Krebs. 
Na semana passada conseguimos chegar à reversão da 10ª etapa da via glicolítica que é a primeira da 
gliconeogênese e também conseguimos sintetizar o fosfoenolpiruvato. Na aula passada, então, vimos que para 
chegar ao fosfoenolpiruvato, podemos utilizar reações que acontecem tanto no citoplasma da célula quanto reações 
que acontecem na matriz mitocondrial. 
Que critérios a célula usa para escolher esta ou aquela via de produção de fosfoenolpiruvato? 
R: 1) disponibilidade de piruvato ou lactato; 2) presença de NADH+H
+
. 
 
O NADH + H
+
 é uma molécula reduzida, portanto um agente antioxidante e ele só vai ser produzido a partir 
do lactato. Vimos que o lactato perde os hidrogênios e os entrega ao NAD
+
 e se reduz à NADH + H
+
, a enzima que 
faz isso é a lactato desidrogenase. Então, dependendo da disponibilidade de lactato e piruvato, e dependendo da 
concentração de NADH + H
+
 no meio, o organismo vai optar por uma ou outra via. 
 
As outras 2 etapas que tem que ser transpostas são essas: 
Uma onde eu tenho a frutose-1,6-bifosfato que vai ser convertida na gliconeogênese em frutose-6-fosfato. A 
molécula vai perder um fosfato o qual estava ligada ao carbono 1. Esse fosfato vai sair na forma de Pi (fosfato 
inorgânico). A enzima que cliva o fosfato é a fosfatase – e como ela clivou o 1,6-bifosfato que é o substrato, logo o 
nome da enzima é frutose-1,6-bifosfatase. 
O último passo a ser transposto é a passagem de glicose-6-fosfato para glicose. O raciocínio é o mesmo. A 
glicose-6-fosfato vai perder o fosfato no carbono 6 que vai sair na forma de Pi, o nome da enzima que catalisa essa 
reação também é uma fosfatase porque faz uma clivagem do grupamento fosfato e como o substrato é a glicose-6-
fosfato, ela vai ser chamada de glicose-6-fosfatase. 
 
A principal enzima regulatória da gliconeogênese é o complexo piruvato-desidrogenase e a piruvato-
carboxilase. A função da piruvato-carboxilase é a que existe em 2 versões: uma que é a piruvato-carboxilase 
mitocondrial. Nessa via de lactato à fosfoenolpiruvato e uma outra piruvato-carboxilase que leva o piruvato à 
fosfoenolpiruvato. Então, essa enzima responsável pela carboxilação do piruvato é a enzima regulatória. 
 
Eu produzo lactato quando existe uma baixa tensão de oxigênio, nesse caso daí o oxigênio está presente no 
citosol da célula, onde o lactato é formado. A mitocôndria por fazer a respiração celular, obrigatoriamente vai ficar 
sempre suprida de oxigênio porque na aula que vem vamos ver cadeia respiratória e vamos ver que o aceptor final 
de elétrons no nosso organismo é oxigênio. 
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Então, é essa piruvato-carboxilase que faz a oxidação, faz a transformação do piruvato em oxaloacetato que 
é a enzima regulatória. Bom, se é uma carboxilase é porque ela vai carboxilar e a molécula que contribui com essa 
carboxilação é o gás carbônico – inserção de carboxila é feita normalmente com contribuição do CO2. Então, é o gás 
carbônico que vai doar essa carboxila para o piruvato transformando em oxaloacetato. 
 
A grande molécula reguladora é a molécula de Acetil-CoA. Então a gente vê a integração do metabolismo. 
Quando há acúmulo de Acetil-CoA, a gliconeogênese é ativada. No caso de jejum prolongado ou de diabetes melito 
não controlado, o nosso organismo vai começar a degradar muito triglicerídeo. Quando degradamos muito 
triglicerídios, há geração dos produtos da degradação do triglicerídeos que são: glicerol e ácido graxo. Esse ácido 
graxo vai entrar na beta-oxidação, onde há geração do produto final: Acetil-CoA. Essa Acetil-CoA vai para o ciclo de 
Krebs. Só que a gente sabe que nosso organismo é exigente – alguns órgãos só funcionam na presença de glicose, 
então, se temos baixa concentração de glicose, significa que o organismo vai ter que produzir glicose. Acabamos de 
ver que uma das formas de produzir a glicose é a partir de precursores que são intermediários do ciclo de Krebs. 
Então, alguns intermediários do ciclo de Krebs vão ser desviados para a gliconeogênese. Quando estes 
intermediários do ciclo de Krebs são desviados para a gliconeogênese, a velocidade do ciclo vai ficar mais lenta. O 
ciclo de Krebs mais lento e a quantidade absurda de Acetil-CoA que está chegando vai se acumular. Por isso que 
quando temos uma grande concentração de Acetil-CoA, ela vai induzir a gliconeogênese. Por isso que com esse 
acúmulo de acetil-CoA, vai induzir ainda mais a gliconeogênese. 
A etapa regulatória da gliconeogênese justamente é a que envolve a enzima piruvato carboxilase, ou seja, vai 
induzir a piruvato carboxilase. O acúmulo de Acetil-CoA também vai gerar a formação de corpos cetônicos. 
(...) 
Por isso que eu mostrei aqui que o aumento de Acetil-CoA, vai induzir a gliconeogênese. Foi o que eu falei 
no início, a gente sempre tem que entender o contexto metabólico para não ter que decorar as coisas. Porque se a 
gente não entende esse contexto a gente vai decorar que a Acetil-coA induz a piruvato-carboxilase e esse não é o 
objetivo. O objetivo é a gente saber que a acetil-CoA induz porque está tudo dentro do contexto metabólico. 
 
Na aula passada, chegamos a ver a conexão entre a via glicolítica e a gliconeogênese – só para vermos que 
está tudo interligado (integração metabólica). 
 
Em condições anaeróbicas no músculo, o glicogênio vai ser degradado e vai gerar glicose que vai à lactato, 
porque temos uma baixa tensão de oxigênio. À medida que ativamos a circulação sanguínea, esse lactato cai na 
corrente sanguínea e vai para o fígado, onde vai entrar na gliconeogênese e vai ser transformado em glicose 
novamente. Essa glicose vai retornar ao músculo. Esse é o chamado ciclo de Cori. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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VIA DAS PENTOSES FOSFATO 
 
Então, nos já vimos a via glicolítica e a gliconeogênese. O nosso objetivo aqui é ver as principais vias 
envolvidas no metabolismo de carboidratos. Então vamos ver um pouquinho sobre a via das pentoses fosfato. 
A via das pentoses fosfato tem o objetivo produzir NADPH e ribose-5-fosfato. O NADPH é utilizado quando 
precisamos sintetizar alguma coisa, ou seja, o NADPH é utilizado em vias biossintética e utilizado nas vias 
anabólicas. 
Então todas as vezes que precisarmos sintetizar alguma molécula, vamos precisar do poder oxidante do 
NADPH. Então a via das pentoses fosfato é a principal via do nosso organismo para produzir o NADPH. 
Quando precisamos sintetizar moléculas que englobam a ribose-5-fosfato (ribose é um açúcar de 5 
carbonos). No carbono 5 possui um grupamento fosfato. A ribose-5-fosfato é utilizada na síntese de nucleotídeos 
(RNA, DNA), também algumas coenzimas. Então por exemplo, se estamos numa célula onde está ocorrendo 
processo de replicação, vai precisar de uma grande quantidade de ribose-5-fosfato. Logo, essa via das pentoses 
fosfato vai estar bem acelerada. 
Vamos imaginar: eu estou com excesso de carboidratos – o excesso de carboidratos é armazenado no 
organismo na forma de triglicerídeos e vai lá para a biossíntese de lipídeos. Então vamos suporque estamos nesta 
condição metabólica, mas não estamos precisando muito de sintetizar DNA, RNA, coenzimas neste momento. O 
nosso organismo é tão bem adaptado que ele consegue transformar uma dos intermediários ao invés de chegar o 
produto final que é a ribose-5-fosfato, faz um desvio por uma via que não é oxidativa de maneira que ele vai retornar 
à glicose-6-fosfato, ou seja, vai continuar fornecendo bastante NADPH para essa vias biossintéticas e ao mesmo 
tempo não vamos desperdiçar energia para sintetizar muita ribose-5-fosfato. 
 
Qual é a principal função da via das pentoses fosfato? R: síntese de NADPH que vai ser utilizada para 
reações anabólicas e síntese de ribose-5-fosfato que vai ser utilizado na síntese de nucleotídeos (DNA, RNA) e 
coenzimas. 
Se por uma fase oxidativa, ou seja, é um processo que vai gerar o NADPH porque vai haver transferência de 
hidrogênios. Quem ganha reduz e é agente oxidante; quem perde oxida e é agente redutor. Mas se num momento 
não estamos precisando sintetizar esse nucleotídeos, vai existir um contorno, ou seja, uma fase não-oxidativa que 
não envolve a transferência de hidrogênios e essa ribulose-5-fosfato vai retornar para sintetizar glicose-6-fosfato de 
maneira que agora o foco nessa condição metabólica vai ser para sintetizar preferencialmente NADPH. 
....O NADPH normalmente doa hidrogênios para reações de biossíntese..... nas vias de biossíntese, quando 
alguém precisa ganhar hidrogênios, normalmente quem dá é o NADPH. O NADPH vai participar, por exemplo, da 
formação de ácidos graxos, de esteroides. 
 
...Só para revisar o que vimos até agora e depois entrar no metabolismo de glicogênio. 
O pâncreas produz insulina em alta concentração de glicose sanguínea. A insulina por meio da corrente 
sanguínea vai agir tanto no músculo quanto no fígado. 
 
 
 
 
 
 
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METABOLISMO DO GLICOGÊNIO 
 
No músculo, quando há alta concentração de glicose, ou seja, quando temos insulina, o músculo como 
precisa de energia, ele vai estimular a entrada de glicose na célula assim como vai estimular o seu consumo, ou seja, 
a partir do momento que a insulina se liga no receptor na superfície dos miócitos, os receptores GLUT vão fazer com 
que a glicose entre nas células. Uma vez a glicose dentro da célula, essa glicose vai ser degradada pela glicólise e 
vai gerar piruvato que em condições aeróbias vira acetil-coA e entra no ciclo de Krebs. Mas se houver uma baixa 
concentração de oxigênio, esse piruvato vai virar lactato e tem todo o ciclo de Cori para tentar recuperar este lactato. 
Em altas concentrações de glicose vamos ter a síntese de glicogênio, uma vez que tem muita glicose. A 
síntese de glicogênio é chamada de glicogenogênese (síntese de glicogênio a partir de glicose) e quando tem muita 
glicose a glicogenogênese vai ser ativada pela presença de insulina. 
Essa mesma insulina vai agir no fígado e lá também vai acontecer a degradação de glicose gerando piruvato 
e também acúmulo do excesso de glicose na forma de glicogênio por meio da via glicogenogênese. 
 
Em condições inversas, ou seja, em baixas concentrações de glicose no sangue o glucagon vai ser secretado 
e vai agir em especial no fígado e se temos uma baixa concentração de glicose no sangue, a glicose armazenada na 
forma de glicogênio vai ser quebrada. A via que faz isso é chamada de glicogenólise (quebra glicogênio liberando 
glicose). 
A glicose gerada no músculo vai entrar na via glicolítica para produzir energia e a glicose gerada no fígado 
vai cair na corrente sanguínea para restaurar os níveis normais de glicose. 
É importante entendermos que é o mesmo estímulo hormonal, só que no músculo e no fígado o destino da 
glicose produzida é diferente. Isso vai depender do objetivo. No músculo vamos precisar produzir energia, então, a 
glicose gerada vai para a via glicolítica produzir energia. Porém no fígado a glicose produzida não vai para a via 
glicolítica e sim vai para a corrente sanguínea para restaurar os níveis normais de glicose, ou seja, restaurar a 
homeostasia. 
 
 
GLICOGENÓLISE E GLICOGENOGÊNESE 
 
Agora para finalizar, vamos conhecer 2 vias muito simples. Vamos ver a forma pela qual o glicogênio é 
sintetizado e degradado no nosso organismo. Vamos começar com a parte de degradação do glicogênio. 
Em condições de jejum - para degradar o glicogênio não precisamos estar em jejum prolongado. Tomei café 
da manhã e estou esperando a hora do almoço – jejum curto. Mas a reserva de glicogênio está sendo consumida. É 
diferente, por exemplo, da degradação de triglicerídeos onde precisamos de um jejum mais longo para que ocorra a 
degradação de triglicerídeos. 
Então, temos glicogênio que é um longo polissacarídeo, ou seja, é formado por centenas de resíduos de 
glicose. Existe uma enzima chamada de glicogênio fosforilase a qual adiciona fosfato. Então, a glicogênio fosforilase 
vai adicionar fosfato na extremidade não redutora da molécula de glicogênio e com isso vai gerar a glicose-fosfato. 
Esse fosfato então é adicionado ao carbono 1 e vai liberar a glicose-fosfato mais a molécula de glicogênio menos o 
resíduo, ou seja, acabou de perder uma molécula de glicose. Só que a glicogênio fosforilase só consegue adicionar 
esse fosfato quando a ligação é do tipo alfa-1,4. Mas quando vimos a estrutura do glicogênio que é um monte de 
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glicose ligada com a cadeia principal formada pela ligação alfa-1,4 que é a ligação glicosídica e tem as ramificações 
que são alfa-1,6. 
 A glicogênio fosforilase não consegue adicionar fosfato nas ligações alfa-1,6 então ela vai quebrando a 
glicose enquanto tiver ligação alfa-1,4 e quando encontra uma ramificação, ou seja, uma ligação alfa 1,6 ela vai 
precisar de uma outra enzima que é chamada de enzima desramificadora. E é essa enzima desramificadora que vai 
adicionar o fosfato à ligação alfa-1,6 e proporcionar a sua quebra. Depois que passa a ramificação (...) vai até ao final 
até onde só tenha resíduos de glicose. 
Entretanto, com o produto da glicogenólise eu só consigo gerar glicose-1-fosfato. O objetivo é jogar na via 
glicolítica. E não temos glicose-1-fosfato como intermediário da via glicolítica, mas temos glicose-6-fosfato. Então, a 
enzima mutase vai fazer a mudança de posição desse grupamento fosfato. Vai pegar o fosfato que estava no 
carbono 1 e colocar no carbono 6. Se tivermos, por exemplo, no músculo essa glicose-6-fosfato vai vir para a via 
glicolítica, ou seja, vai vir para a glicólise caso estejamos falando de um miócito (célula muscular). Porém, vimos que 
quando essa degradação acontece no fígado, não vamos precisar de glicose para jogar na via glicolítica, então 
vamos precisar de glicose para jogar no sangue e restaurar os níveis normais de glicose. 
Então, vamos precisar de outra enzima, ou seja, uma fosfatase para retirar esse fosfato que é uma reação de 
hidrólise (quebra pela adição de água) e aí sim essa glicose vai para o sangue de maneira a restaurar os níveis 
normais. Isso se estivermos analisando o que acontece num hepatócito. 
Mas se temos uma alta concentração de glicose no sangue, ou seja, agora estamos na presença do 
hormônio insulina e o excesso de glicose vai ser armazenado, logo, vamos ativar a via de síntese. 
 
((((A adrenalina estimula a glicogenólise – isso quando precisamos de energia rápido, logo, a forma rápida de 
obter energia é a degradação de glicogênio e em seguida degradação da glicose produzida. Então, a adrenalina no 
caso vai ativar tanto a glicogenólise quanto a glicólise. As vias opostas gliconeogênese e glicogenogênese serão 
inibidas.)))) 
 
Se temos grande concentração de glicose, vamos armazená-la na forma de glicogênio, então vamos ativar a 
chamada glicogenogênese. Também vamosproduzir glicogênio a partir da glicose-1-fosfato, então é só fazer o 
caminho inverso aqui e vamos ter a glicose-1-fosfato. Só que existe um problema, essa transformação de glicose em 
glicogênio é energeticamente desfavorável, por esse motivo é que a primeira etapa acontece no acoplamento, na 
condensação de “1 trifosfato” (UTP significa uridina trifosfato). 
 
Estamos falando que a síntese de glicogênio vai acontecer quando temos um excesso de glicose. Quero 
partir de glicose e chegar à glicogênio. Então, essa via de sintetizar glicogênio a partir de glicose, a molécula de 
glicose por si só, ela não vai conseguir chegar nessa etapa de síntese de glicogênio, porque ela é pobre de energia. 
Então vamos começar essa síntese numa etapa que é uma etapa de ativação que significa que vamos ligar a glicose 
numa molécula que tem muita energia de maneira que ela vai conseguir levar a via até ao final. Essa molécula 
altamente energética é chamada UTP. Já falamos que quando quebramos uma ligação fosfato, vamos liberar uma 
grande quantidade de energia. Então, temos UTP que vai ser retirado o fosfato e vai ser liberado 2 fosfatos na forma 
de PPi. O “”UMT”” vai se ligar a glicose-1-fosfato de maneira que vamos ter a UTP glicose, porque aqui já tinha o 
fosfato, mesmo clivando e liberando 2 ainda vai sobrar um daqui e um daqui e vai dar 2. 
Então essa molécula chamada de UDP glicose. Essa UTP vai fornecer energia necessária para que a 
molécula sofra a ação de uma outra enzima chamada de glicogênio sintase e com isso sintetiza a molécula de 
glicogênio. 
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Recapitulando: tudo começa com a glicose-fosfato que vai ter que ser ativada. A molécula de UTP é quem 
vai gerar energia para essa molécula de glicose-fosfato. Então, ela vai ser quebrada, vai liberar PPi, e ao final da 
reação vamos ter glicose ligada à UDP. Quem catalisa essa reação é uma UDP glicose pirofosforilase. UDP-glicose é 
o nome do produto. Pirofosforilase porque ao invés de ser uma fosforilase comum que cliva liberando fosfato, é uma 
fosforilase que cliva 2 fosfatos liberando PPi. Aí vai gerar a UDP glicose e vai conseguir sofrer a reação da glicogênio 
sintase e gerar no final molécula de glicogênio. 
Só que existe o seguinte, a glicogênio sintase também só consegue fazer reações do tipo alfa-1,4, então toda 
vez que é necessário fazer uma ramificação, ou seja, toda vez que é necessário fazer uma ligação alfa-1,6 vamos 
precisar de uma enzima adicional que é chamada enzima ramificadora. 
Então, é um processo relativamente simples comparando com outras vias que já vimos. No caso de síntese, 
vamos precisar primeiro ativar a glicose ligando ao UDP e depois vamos fazer as ligações alfa-1,4 com a glicogênio 
sintase. Na hora da ramificação vamos chamar a enzima ratificadora. 
 
Último detalhe: a glicogênio sintase só vai conseguir atuar sobre o iniciador. Ela não consegue sintetizar o 
glicogênio – é o que chamamos de síntese de novo, ou seja, a glicogênio sintase não consegue fazer síntese de 
novo, o que significa começar a sintetizar glicogênio do nada. Tenho nada aqui, pego glicose UDP e começo a 
sintetizar, ligo um, ligo dois. A glicogênio sintase não consegue fazer isso. Ela precisa de um iniciador, ou seja, ela 
precisa de um glicogênio que está começando a ser formado, ou seja, ela precisa em torno de uns 7 resíduos de 
glicose unidos para só depois começar a atuar. 
Quem monta esse iniciador é uma enzima chamada glicogenina. Na verdade, a glicogenina vai funcionar 
tanto como molde quanto atividade catalítica. Ou seja, a glicogenina é capaz de pegar a glicose que é doada por uma 
UDP glicose e ela liga essa glicose na sua própria estrutura. A glicogenina está sendo representada nessa estrutura 
em azul. Aí, ela vai pegar uma glicose doada por um UDP glicose e vai ligar. Em seguida vai pegar outro resíduo de 
glicose vai ligar até formar em torno de 7 a 8 resíduos. 
Ela vai pegar essa glicose que é fornecida pela glicose UDP e vai ligar 1,2,3,4,5,6,7-8 resíduos nela. Quando 
tivermos 8 resíduos de glicose formado, aí sim, temos o iniciador. A partir do momento que esse iniciador com 8 
resíduos de glicose já foi sintetizado, a glicogênio sintase vai conseguir dar continuidade a síntese da molécula de 
glicogênio. 
Isso é tão interessante que essa glicogenina aparece naqueles grânulos de glicogênio. Nós conseguimos 
achar a glicogenina dentro do grânulo. Ela mesma sintetiza esse iniciador e quando o glicogênio é formado gerando 
aqueles grânulos, ela fica retida dentro daquele grânulo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Daniele