Teratogênese e Malformações Congênitas

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TERATOGÊNESE
NOÇÕES BÁSICAS
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O
É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez
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TERATOLOGIA
Estudo do desenvolvimento pré-natal anormal
É a ciência que estuda todos os aspectos do desenvolvimento pré-natal, incluindo o estudo das causas e da patogênese dos defeitos congênitos
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HISTÓRIA
Até a década de 40 (1940) – os embriões humanos estavam bem protegidos de agentes ambientais (drogas, vírus) por membranas fetais e paredes abdominais da mãe.
Mal formações congênitas
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EFEITOS TERATOGÉNICOS
Etiologia das malformações
Desconhecida			65-75%
Genética				10-25%
Ambiencial			 10%
Situações maternas		 4%
Infecções				 3%
Fatores mecânicos		 1-2%
Medicamentos, radiações	 <1%
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MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS
Defeitos congênitos, malformações congênitas e anomalias congênitas são termos utilizados para descrever os defeitos presentes no momento do nascimento.
Congênito = congenitus = nascido com 
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EFEITOS TERATOGÊNICOS
Malformações congénitas
Efeitos teratogênicos
Período embrionário (18º-60º dia)
Formação
Efeitos fetais
Período pós-organogénese
Estrutura
Função
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EFEITOS TERATOGÊNICOS
Fatores genéticos
Deficiência/anomalia dos genes
Deleção cromossómica
Translocações desequilibradas
Aneuploidia/cromossomos supranumerários
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EFEITOS TERATOGÊNICOS
Fatores extrínsecos
Medicamentos
Substâncias químicas
Radiações
Agentes ambientais
Hipertermia
Anomalias metabólicas maternas
Infecções
Fatores mecânicos
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EFEITOS TERATOGÊNICOS
Conceitos básicos de teratogénese
Estado do desenvolvimento embrionário
Dose e duração da exposição teratogenica
Farmacocinética e metabolismo dos agentes teratogênicos
Transporte placentário
Diferenças relacionadas com a espécie
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FÁRMACOS COM ELEVADO POTENCIAL TERATOGÊNICO (1) (CATEGORIAS X E D DA FDA)
Grupo farmacológico		Fármaco 		Classe
Retinóides			Isotretinoína		 X
					Etretinato		 X
HormonaIs			Androgénios		 X
					Danazol		 	 X
					Dietilstilbestrol		 X
Anticoagulantes orais		Varfarina		 X
Antineoplásicos			Metotrexato		 X
					Aminopterina		 X
					Ciclofosfamida		 D
					Busulfan			 D
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FÁRMACOS COM ELEVADO POTENCIAL TERATOGÊNICO (2) (CATEGORIAS X E D DA FDA)
Grupo farmacológico		Fármaco 		Classe
Anticonvulsivantes		Hidantoínas		 D
					Dionas			 D
					Ácido valpróico		 D
					Carbamazepina		 D
					Fensuximida		 D
					fenobarbital		 D
Antimicrobianos			Tetraciclinas		 D
					Estreptomicina		 D/X
					Ribavirina	 	 X
					Quinino			 D/X
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FÁRMACOS COM ELEVADO POTENCIAL TERATOGÊNICO (3) (CATEGORIAS X E D DA FDA)
Grupo farmacológico		Fármaco 		Classe
Outros				Talidomida		 X
					Iodo radioactivo		 X
					Leuprolide		 X
					Lítio			 D
					Penicilamina		 D					Inibidores da ECA	 D
					Metimazol		 D
					
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TERATOGÉNESE - CATEGORIAS C, D E X DA FDA
Categoria C
Usados correntemente nas grávidas, não existem estudos controlados
Efeitos adversos registados só em animais de laboratório
Categoria D
Evidência de risco para o feto humano
O risco pode ser aceitável se:
O fármaco for necessário para tratar situação de alto risco da grávida
Não houver alternativas eficazes com menor risco fetal
Categoria X
Anomalias fetais demonstradas na espécie humana
O risco fetal ultrapassa claramente o benefício materno
Os fármacos desta categoria estão CONTRAINDICADOS nas grávidas ou em mulheres em situação de engravidar 
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EFEITOS TERATOGÊNICOS
Retinóides
Isotretinoína (Acne)
Ouvido, encéfalo, coração, timo
Etretinato (Psoríase)
SNC, crânio-faciais, esqueleto
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RETINÓIDES SISTÊMICOS
Anomalias crânio-faciais
Os defeitos de orelha são característicos e se apresentam como microtia e baixa implantação do pavilhão auricular;
Anomalias SNC
microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros;
Anomalias cardiovasculares
transposição de grandes vasos, defeitos septais ventriculares e defeitos de arco aórtico;
Anomalias hepáticas 
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EFEITOS TERATOGÊNICOS
Hormonios
Androgênios
Virilização genitais externos feto feminino
Danazol (~ aos androgénios)
Dietilstilbestrol
PPT, aborto, grav. ectópica, carcinoma vaginal de células claras
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EFEITOS TERATOGÊNICOS
Anticoagulantes orais
Varfarina
Embriopatia varfarínica (15-25%)
		Hipoplasia nasal
		Rarefação das epífises
		Hidro/microcefalia
Efeitos fetais
		Microcefalia, cataratas, hemorragias
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ANTICOAGULANTE CUMARÍNICO
Hipoplasia da cartilagem nasal
Defeitos no SNC
Retardo do crescimento
Hidrocefalia.
Tratamento e profilaxia de enfermidades tromboembólicas
Utilizados em pessoas com cirurgia de válvulas artificiais. 
A Heparina não atravessa a placenta, mas após o terceiro trimestre causa perda fetal.
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EFEITOS TERATOGÊNICOS
Antimicrobianos
Tetraciclinas
		Coloração amarelo-acastanhada da 1ª dentição, hipoplasia 	do esmalte, cáries
Cloranfenicol
		Coloração acinzentada da pele dos RN
Quinino
		Risco de aborto. Só indicado em quadros graves de 	malária a p. falciparum resistente à Cloroquina
Ribavirina: Antiviral em aerosol (vírus sinciciais)
		Altamente teratogénico em roedores. Formalmente 	contraindicado na gravidez.
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EFEITOS TERATOGÊNICOS
Antineoplásicos
Antagonistas do ácido fólico (aminopterina, MTX)
Síndrome fetal da aminopterina
	craniostose, hidrocefalia, hipertelorismo, micrognatismo, fenda palatina...
Agentes alquilantes (Busulfan, ciclofosfamida, etc.)
	Fenda palatina, def. oculares, agenésia digital, imperfuração anal, ACIU, etc.
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EFEITOS TERATOGÊNICOS
Anticonvulsivantes
Grupo da hidantoína (fenitoína, etc.)
Síndrome fetal da hidantoína
Anomalias crânio-faciais
Hipoplasia das falanges distais e das unhas
ACIU, atraso mental
Grupo das dionas: Como o anterior
Carbamazepina: Menor incidência de anomalias
Ácido valpróico: Deficiências do tubo neural < 2%
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EFEITOS TERATOGÊNICOS NÃO FARMACOLÓGICOS
Álcool 
Síndrome fetal alcoólico (>80g/d, risco se >40g/d)
Deficiente crescimento fetal e NN
Anomalias do SNC
Irratibilidade RN
Desenvolvimento mental e intelectual retardado
Duas das seguintes anomalias morfológicas crânio-faciais:
Microcefalia
Microftalmia / Fendas palpebrais encurtadas
Lábio superior fino e maxilar superior hipoplásico
Malformações cardíacas e do esqueleto
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EFEITOS TERATOGÊNICOS NÃO FARMACOLÓGICOS
Tabaco 
> 5 cigarros/dia  Dim. média do peso fetal = 200g
Aumento da incidência de:
Aborto 2º trimestre
Mortalidade PN
Incidência de malformações NÃO aumentada
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EFEITOS TERATOGÊNICOS NÃO FARMACOLÓGICOS
Cafeína 		(1 café: ± 75mg de cafeína) 
> 200mg/dia  Duplica o risco de aborto precoce *
> 300mg/dia  Dim. do crescimento fetal
Sem malformações associadas
Cocaína
Malformações génito-urinárias (?)
Vasoconstrição placentária  Infartos cerebrais
Efeitos fetais  aos provocados pelo tabaco
Síndrome de abstinência NN
* Weng X et al. AJOG 2008; 198: 279-81
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EFEITOS TERATOGÊNICOS NÃO FARMACOLÓGICOS
Anfetaminas 
Taxa de malformações não aumentada
Aumento hemorragia IV no RN (?)
Cannabis
Provavelmente por associação ao tabagismo:
Anomalias de redução dos membros (?)
Não provoca síndrome de abstinência NN
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EFEITOS TERATOGÊNICOS NÃO FARMACOLÓGICOS
Opiáceos (Heroína) 
ACIU, PPT, morte PN    
Síndr. de abstinência NN (30 – 90% dos RN)
Risco de malformações devido à associação
com outras substâncias (estricnina, quinino, coumadina, etc.)
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EFEITOS TERATOGÊNICOS NÃO FARMACOLÓGICOS
Radiações ionizantes 
Exames radiológicos comuns
		Exposição < 5 rads  Sem riscos p/ embrião e feto
Radioterapia
		Microcefalia, atraso mental, neoplasias
Raios catódicos (TV, monitores)
		Sem riscos para o embrião e feto
Ultrassons
US para diagnóstico  Sem riscos para embrião e feto
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EFEITOS TERATOGÊNICOS NÃO FARMACOLÓGICOS
Hipertermia ( ≥ 38,9ºC)
 
Atraso de crescimento
Defeitos do SNC
Atraso mental, microcefalia, microftalmia, hipotonia
Dismorfias faciais
Hipoplasia facial, micrognatismo, fenda labial/palatina
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EFEITOS TERATOGÊNICOS NÃO FARMACOLÓGICOS
Factores mecânicos
 
Oligoâmnios (RPM)
Deformações do maciço facial e abóbada craniana
Hipoplasia pulmonar
Bridas amnióticas
Amputações dos membros, deformações somáticas