TO - Lesão & Cicatrização

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INTRODUÇÃO AO MECANISMO DE CICATRIZAÇÃO
Cicatrização;
Lesão;
Inflamação.
INFLAMAÇÃO AGUDA
	É rápida no início (tipicamente minutos) e de curta duração (persistindo por horas ou poucos dias.
	Características
Edema;
Migração de leucócitos
A inflamação é terminada quando o agente agressor é eliminado
São disparadas por uma variedade de estímulos:
Infecções (bactericida, viral, fúngida, parasítica) 
Reações imunológicas (reações nas quais o sistema imune causa dano nos próprios tecidos).
Trauma por contusão e por perfuração
Corpos estranhos (lasca de madeira, sujeira)
Agentes físicos ou químicos
Necrose tecidual
COMPONENTES DA INFLAMAÇÃO
Fluxo sanguíneo aumentado;
Extravasamento de proteínas plasmáticas (edema);
Emigração de neutrófilos.
INFLAMAÇÃO AGUDA – DOIS COMPONENTES PRINCIPAIS:
Vascular
Celular
VASCULAR
Exsudato: Fluido extracelular com alta concentração proteica, contém restos celulares e uma alta gravidade específica.
Transudato: Fluido com baixo conteúdo proteico (maior parte é albumina), pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica.
Edema: Pode ser exsudato ou transudato.
Mudanças no fluxo e no calibre vascular
Vasodilatação;
Permeabilidade aumentada da microvascularização (fluido com proteína para tecidos extracelulares);
Estase (congestão vascular): lentificação do fluxo com concentração de hemácias.
Acúmulo de leucócitos (neutrófilos) no endotélio: Que migram para tecido intersticial,
Permeabilidade vascular aumentada (extravasamento) – mecanismos
Retração das células endoteliais: Resulta em espaços endoteliais aumentados e é induzido por histamina. É rápida e de vida curta.
Injúria endotelial, resultando em necrose endotelial e desprendimento: Queimaduras e micróbios (casos graves); estágios tardios de inflamação; longa duração (horas e dias).
Transcitose: Transporte aumentado de fluidos e proteínas. Através da célula. Induzida por Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF).
OBS: Todos os mecanismos contribuem em vários na resposta a maioria dos estímulos.
CELULAR - REAÇÕES DOS LEUCÓCITOS NA INFLAMAÇÃO
São leucócitos (neutrófilos e macrófagos) que fagocitam.
Processo da inflamação
Seu recrutamento de sangue para dentro dos tecidos extracelulares;
Reconhecimento dos micróbios e tecidos necróticos;
Remoção do agente agressor.
Recrutamento dos leucócitos para os locais de inflamação e injúria
Adesão ao endotélio; citocinas: moléculas de adesão.
Migração através do endotélio e parede dos vasos. Em seguida irão para os tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos.
Adesão
Interação inicial de rolamentos (leucócitos rolam nas paredes, aderindo transitoriamente a elas) por:
Selectinas: L-selectina – leucócito; P-selectina – plaquetas e endotélio; E-selectina – Endotélio. 
Acontece interações de baixa afinidade que são rompidas com o fluir do sangue.
Integrinas: Proteínas heterodiméricas de firme adesão.
Quimiocinas: Se ligam aos leucócitos, aumentado a afinidade a integrinas.
Migração dos leucócitos através do endotélio (transmigração ou diapedese):
Leucócitos migram e penetram na membrana basal, migrando em direção aos quimioatraentes liberados na fonte de injúria. Em seguida entram em tecido extravascular, se acumulando lá.
Quimiotaxia dos leucócitos
Locomoção dos leucócitos ao longo de um gradiente químico.
Quimioatraentes: Substâncias exógenas (produtos bacterianos) e endógenas (mediadores químicos – citocinas e metabólitos do ácido araquidônico (AA).
Neutrófilos: Predominam no infiltrado inflamatório durante 6-24 horas e são substituídos por monócitos em 24-48 horas.
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
	São gerados a partir de células e proteínas plasmáticas.
Principais produtores de mediadores de inflamação aguda: plaquetas, neutrófilos, monócitos, mastócitos e células mesenquimais (endotélio, músculo liso e fibroblasto).
Mediadores ativos são produzidos em respostas a estímulos (exemplo: produtos microbianos)
Há cascata de mediadores.
Uma vez ativados tem curta meia-vida. Há um sistema de controle de balanço que regula ações dos mediadores.
Metabólitos do ácido araquidônico
Quando células são ativadas por estímulo o AA se converte para produzir prostaglandinas e leucotrienos.
Os mediadores derivados do AA (eicosanoides) são sintetizados por 2 classes principais de enzimas:
Ciclo-oxigenase: (prostaglandinas)
Prostaglandinas: Produzida pelas ciclo-oxigenase COX-1 e COX-2
As prostaglandinas mais importantes são:
 PG12 (prostaciclina): É vasodilatadora. E um potente inibidor de agregação plaquetária e potencializa o aumento da permeabilidade e efeitos quimiotáticos de outros receptores.
TXA (tromboxano): Agente agregante plaquetário e vasoconstritor.
Lipoxigenase (leucotrienos e lipoxinas)
Leucotrienos (LTC4, LT4,LTE4): Induz a contração de músculo liso Promove constrição das vias respiratórias intrapulmonares. Aumenta permeabilidade microvascular.
Lipoxinas: São geradas a partir do AA pela via da lipoxigenase, contudo, ao contrário das prostaglandinas e leucotrienos, são inibidores de inflamação (inibem o recrutamento de leucócitos e componentes celulares da inflamação).
	
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Pode se seguir da inflamação aguda ou ser insidiosa no início. É de longa duração e está associada a presença de linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e destruição tecidual.
			REPARO TECIDUAL E CICATRIZAÇÃO
	Tentativa de manter a estrutura e função do corpo normais.
Regeneração: Células danificadas são substituídas por células do mesmo tipo.
Substituição por tecido conjuntivo: Deixa cicatriz permanente.
REPARO TECIDUAL
Regeneração: Proliferação de células e tecido para substituir estruturas perdidas.
Reparo: Combinação da regeneração e formação de cicatriz pela deposição de colágeno.
Quando a matriz extracelular (MEC) é lesada ocorre cicatriz no processo de reparo.
Fibrose: Extensa produção de colágeno. 
Controle da proliferação celular
	Controlada por sinais do microambiente que estimula ou inibe a proliferação.
	Atividade proliferativa do tecido
Tecidos em divisão contínua (lábeis)
Quiescentes (estáveis – baixo nível de replicação).
Ciclo celular e regulação da replicação celular
A replicação das células é estimulada por fatores de crescimento ou por sinalização dos componentes de matriz extracelular, através de integrinas.
Ciclo celular
Fase G1: Pré-síntese;
Fase S: Síntese de DNA;
Fase G2: Pré-mitótica.
Fase M: Mitótica.
Go: Células quiescentes, que não entram no ciclo celular, possui baixo nível de replicação
A progressão através do ciclo celular, na transição G1/S (na qual ao passar desse ponto a célula torna-se irreversivelmente comprometida com replicação do DNA) é regulada por proteínas ciclinas e enzimas associadas chamadas cinases-ciclinas dependentes (CDK).
	Fatores de crescimento
Proliferação orientada por polipeptídeos.
Fator de Crescimento Epidérmico (ECF) e Fator de Crescimento Transformador-α (TGT- α): Na cura da ferida é produzido ceratinócitos, macrófagos e células inflamatórias que migram para a área. Estimula migração de ceranócitos e formação de tecido de granulação (tecido rosado que é anterior a cicatrização).
Fator de crescimento de hepatócitos: Promove a migração e dispersão celular e aumenta sobrevivência dos hepatócitos. Aumenta a proliferação dos hepatócitos, células epiteliais e endoteliais.
Fator de crescimento derivado de plaquetas: Provoca migração e proliferação de fibroblastos, células musculares lisas e monócitos para áreas de inflamação e de cura de feridas da pele. Estimula angiogênese e contração da ferida.
Fator de crescimento endotelial vascular: Promove angiogênese (crescimento de novos vasos) na inflamação crônica, nos tumores e nas feridas. Aumenta permeabilidade vascular.
Fator de crescimento de fibroblastos: Contribuem para a resposta de cura das feridas, da hematopoiese, angiogênese, através de várias funções:
Reparo de feridas
Hematopoiese: diferenciaçãode linhas específicas de células sanguíneas.
Desenvolvimento: Os FGF desempenham um papel no desenvolvimento da musculatura esquelética e cardíaca, na maturação pulmonar e na diferenciação do fígado a partir de células endodérmicas.
Fator de crescimento transformador β: 
Grande diversidade de efeitos:
Inibidor de crescimento da maioria das células epiteliais
Potente agente fibrogênio
Forte efeito anti-inflamatório, mas também aumenta algumas funções imunes.
Matriz extracelular (MEC)
Regula crescimento, proliferação, movimento e diferenciação das células que vivem em seu interior.
	Sua síntese e degradação acompanha morfogênese, regeneração, cura de ferida, processo fibróticos crônicos, invasão e metástase de tumores. É o arcabouço para renovação tecidual (se for lesada não há regeneração).
	
FORMAÇÃO DA CICATRIZ
Inflamação
Angiogênese
Migração e proliferação e fibroblastos
Formação de cicatriz
Remodelamento do tecido conjuntivo
Curas de feridas cutâneas
Inflamação: Adesão de plaquetas e coágulos
Proliferação: Formação de tecido de granulação, proliferação e migração e células do tecido conjuntivo e repitelização da superfície da ferida.
Maturação: Deposição de MEC, remodelação do tecido e contração da ferida.
Primeira intenção: Reparo de uma incisão cirúrgica simples não infectada. Cicatriz relativamente simples.
Segunda intenção: Reação inflamatória mais intensa, formação abundante de tecido de granulação e extensa deposição de colágeno, com cicatriz que se contrai.
OBS.1: Feridas que curam por segunda intenção apresentam mais resíduos necróticos e exsudato que devem ser removidos, e envolvem quantidades maiores de tecido de granulação 
OBS.2: A maioria das feridas não recupera a força tênsil completa da pele íntegra após a cura já estar terminada 
 
Fases da cura de feridas
Formação de coágulo: Detém o sangue e funciona como arcabouço para as células em migração que são atraídas por fatore de crescimento, citocinas e quimiocinas.
Formação de tecido de granulação: 24-72hrs. Fibroblastos e células endoteliais proliferam. É de aparência granular, rósea e macia na superfície na superfície. Sua característica histológica é a presença de novos e pequenos vasos sanguíneos e proliferação de fibroblastos. Possui edema.
Com 5-7dias: Esse tecido preenche área da ferida.
Proliferação celular e deposição de colágeno: 
48-96hrs: Neutrófilos substituídos por macrófagos. Macrófagos é a peça chave do reparo, removendo resíduos extracelulares e promovendo angiogênese e deposição de MEC. Há ainda proliferação epitelial que fecha a ferida.
Formação da cicatriz: Há acúmulo de colágeno na área da ferida e regressão dos canais vasculares. No fim do primeiro mês, a cicatriz consiste em tecido conjuntivo acelular destituído de infiltrado inflamatório e recoberto por epiderme intacta.
Contração da ferida: Ocorre em feridas de grande superfície. Ajuda a fechar a ferida. Envolve a formação nas margens da ferida de uma rede de miofibroblastos.
Remodelamento do tecido conjuntivo: Começa 3 semanas após injúria. A substituição de tecido de granulação por uma cicatriz envolve alterações na composição da MEC. Resulta no remodelamento da trama do tecido conjuntivo.
Recuperação da força tênsil: Colágenos fibrilares (especialmente do tipo I) são essenciais para o desenvolvimento da força tênsil. A recuperação resulta de excesso de síntese de colágenos nos primeiros 3 meses e, posteriormente, modificações estruturais das fibras colágenas quando a síntese acaba.