Fundamentos de Terapêutica Veterinária
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Fundamentos de Terapêutica Veterinária


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substituído por um grupo 
amino, e os não esteróides, cuja fração esteróide foi substituída pela fração metilaminocroman. Deste modo, os 
esteróides são chamados de 21-aminoesteróides e os não esteróides denominados de 2-metilaminocroman. Os 
21-aminoesteróides foram primeiramente desenvolvidos para o tratamento das lesões ocasionadas pelo trauma 
ou isquemia do sistema nervoso central. Um destes compostos foi selecionado para desenvolvimento de estudos 
clínicos exaustivos, o mesilato de tirilazad; no entanto, a necessidade de maiores estudos conclusivos levou ao 
desenvolvimento de experimentos com outros lazaróides, inclusive para que se pudesse comparar seus efeitos 
terapêuticos e adversos. Deste modo, vários são os relatos de modelos experimentais utilizando-se lazaróides, 
apesar da indicação clínica ainda ser muito restrita. 
 
II. MECANISMOS DE AÇÃO: 
 
Os glicocorticóides, sem dúvida, são os agentes antiinflamatórios mais efetivos, por se ligarem a receptores de 
membrana específicos, inibirem a fosfolipase, prevenirem a produção de várias citocinas e induzirem enzimas 
como a óxido nítrico sintetase. Entretanto, a variedade de efeitos adversos destas drogas (imunossupressão ou 
modulação da função pituitária e até mesmo complicações derivadas do uso, como pneumonias) faz com que 
compostos terapeuticamente similares sejam preferidas em situações semelhantes, desencadeando a necessidade 
de se estudar e produzir drogas análogas. 
A metilprednisolona apresenta atividade antioxidante lipídica quando administrada em altas doses, tendo sido 
utilizada de modo eficaz na recuperação neurológica após lesões de medula espinhal em humanos e animais. O 
tirilazad foi desenvolvido nestas bases e demonstrou ser mais potente inibidor da peroxidação lipídica 
dependente do ferro no ambiente fosfolipídico que a própria metilprednisolona, sem, no entanto, ter demonstrado 
os efeitos adversos dos glicocorticóides. A droga também inibe a peroxidação lipídica em sistemas livres de ferro 
e naqueles que não contém membranas, podendo ser uma alternativa ao uso da metilprednisolona no tratamento 
de lesões medulares ou mesmo hemorragias subaracnóides. 
Os lazaróides foram criados para agir localmente nas membranas celulares inibindo a peroxidação lipídica. Os 
21-aminoesteróides parecem desempenhar seu papel antiperoxidação lipídica através de dois mecanismos de 
ação: (a) eliminando radicais livres, bloqueando a cadeia de reações dos radicais lipídicos e, portanto, agindo de 
modo similar ao da vitamina E, o que parece estar relacionado à porção amina da molécula e, (b) diminuindo a 
fluidez de membrana através de interações físico-químicas, proporcionando maior estabilidade. Além de seu 
potencial depurador, o tirilazad também reage com radicais hidroxila gerados durante algumas reações in vitro e 
in vivo. O bloqueio da produção de ácido araquidônico livre pelas membranas celulares lesadas também foi 
sugerida em estudos in vitro. 
Em culturas de células, foi demonstrado que o U74389G, um 21-aminoesteróide, apresenta efeito preventivo 
contra a citotoxicidade das endotoxinas, além de determinar um aumento da permeabilidade das células 
endoteliais induzida por essas endotoxinas. Os lazaróides parecem suprimir a produção de eicosanóides e do 
fator de necrose tumoral, prevenir a acidose láctica e aumentar a taxa de sobrevivência em animais com 
endotoxemia. 
Em alguns modelos experimentais, o tirilazad pareceu aumentar a recuperação neurológica, ocasionalmente 
reduzindo a taxa de mortalidade após lesões de medula espinhal, trauma craniano, hemorragia subaracnóide e até 
mesmo choque. A circulação sangüínea cerebral diminui em pacientes com lesão ou trauma craniano, um efeito 
que pode ser atribuído à peroxidação lipídica. O tirilazad parece efetivo em manter a taxa de circulação 
sangüínea local, o que também é observado com a metilprednisolona. 
Em vários experimentos realizados com trauma craniano ou isquemia do SNC, os lazaróides preveniram a lesão 
tecidual secundária à lesão oxidativa. O efeito protetor dos lazaróides foi atribuído à sua habilidade em inibir a 
reação de peroxidação lipídica e a produção de metabólitos reativos do oxigênio pelos leucócitos. 
 
 
III. FARMACOCINÉTICA: 
 
Poucas informações existem sobre a farmacocinética dos lazaróides nos animais, sendo a maioria dos dados 
existentes humanos. 
O tirilazad é pouco solúvel em pH de 7,4. Sua solubilidade aumenta significativamente a um pH de 4 pela 
ionização, sendo por isso formulado em tampão de citrato a um pH 3. 
A taxa de depuração plasmática do tirilazad reduz 50% em pacientes com cirrose, deste modo, pacientes com 
insuficiência hepática devem ser monitorados ou receber somente 50% da dose recomendada. A droga tem sua 
taxa de depuração plasmática reduzida em 25% nos pacientes idosos enquanto sua meia vida aumenta. Este é um 
achado freqüente, especialmente para mulheres. Alguns autores acreditam que, apesar disto, não há necessidade 
de se ajustar a dose em função desta diferença. 
O tirilazad tem alta taxa de ligação protéica (99%), metabolismo é hepático e a excreção renal. Também pode ser 
excretado através das fezes e a meia-vida plasmática é de 16-43 horas. 
O U 74006F é lipofílico e se deposita no tecido lipídico, sendo lentamente liberado do sítio de administração. 
Esta hipótese é baseada em vários estudos farmacocinéticos que demonstram uma meia-via de 60-120 h após a 
administração por várias vias. Esta característica permite que os tecidos abdominais, como o omento, liberem o 
fármaco lentamente, de modo análogo às bombas mini-osmóticas durante o período pós-operatório. 
 
IV. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: 
 
Tanto a fosfoenitoína quanto a fenitoína, drogas normalmente utilizadas na profilaxia do choque em pacientes 
com hemorragia subaracnóide, reduzem a curva de concentração do tirilazad e seu metabólito ativo U 89678 em 
93,1%, ou seja, aumentam a depuração por induzirem a enzima P450 3A4 citocromo. Isto pode diminuir sua 
eficiência e necessitar monitoramento do paciente. 
 
V. INDICAÇÕES: 
 
Muitos dos trabalhos atuais realizados com os 21-aminoesteróides envolvem seu uso como antioxidante 
alternativo ao uso da metilprednisolona, especialmente nas lesões do SNC, como traumas cranianos e da medula 
espinhal e até mesmo hemorragias subaracnóides. O tirilazad e compostos relacionados têm demonstrado efeito 
benéfico em modelos experimentais de trauma craniano, mas estudos clínicos atuais falharam em confirmar esta 
eficácia, devido, em parte, às dificuldades em se obter concentrações terapêuticas da droga. Estudos clínicos 
utilizando o tirilazad em casos de hemorragia subaracnóide foram mais promissores. A droga tem demonstrado 
reduzir os vasoespasmos e enfarto cerebral associados à hemorragia subaracnóide. 
Os efeitos benéficos dos lazaróides também foram mencionados em choques traumáticos e hemorrágicos, 
oclusão arterial esplâncnica, isquemia/reperfusão de músculo esquelético, endotoxemia, conservação de tecidos 
para transplante e nos tratamentos de rejeição destes tecidos, bem como aderências pós-cirúrgicas. 
Trauma: 
As opiniões são conflitantes a respeito da eficiência de esteróides em pacientes com trauma craniano. Alguns 
estudos sugerem que não há efeito benéfico com doses convencionais de dexametasona. Entretanto, altas doses 
podem reduzir significativamente a mortalidade ocasionada, sobretudo, pelo aumento da pressão intracraniana. 
Estudo realizado com altas doses de esteróides não provaram seu efeito benéfico na recuperação de pacientes 
com lesões cranianas de causa diversa que não a coma. 
O U 72099E demonstrou ser 2 vezes mais potente que a metilprednisolona no restabelecimento de camundongos 
com trauma craniano severo a grave, promovendo retorno neurológico e aumentando a taxa de sobrevida dos 
animais quando administrado por via IV. Os lipídios da membrana parecem ser