Farmacologia II- Sistema cardiovascular e renal

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Farmacologia II- Sistema cardiovascular e renal 
Introdução e conceitos:
Para um bom desempenho cardíaco existem quatro componentes fundamentais envolvidos:
1-Frequência cardíaca
2-Pré-carga
3-Pós-carga
4-Contratibilidade
Nas doenças cardíacas e nos estado alterados do sistema circulatório, um ou mais destes determinantes poderão afetar e alterar o desempenho cardíaco.
Frequência cardíaca:
A frequência cardíaca e o ritmo são rotineiramente monitorizados nos pacientes críticos. Em caso de quaisquer alterações na frequência ou no ritmo cardíaco que prejudique o padrão hemodinâmico, será necessário utilizar drogas ou marcapasso para restabelecê-lo. FC é uma variável relacionada ao cronotropismo, propriedade que o coração possui de acelerar o batimento ou alterar o ritmo decorrente das alterações da fisiologia do Ca++ no nodo sinusal/ sinoatrial e/ou da estimulação simpática nos receptores de noradrenalina.
Pré-carga:
É a força ou carga exercida no miocárdio no final da diástole (estiramento das fibras). Pode dizer que se refere a quantidade de volume sanguíneo no ventrículo no final da diástole. Atualmente, não temos como medir o estiramento da fibra ou o volume a beira leito. Portanto, consideramos esta medida como sendo o volume diastólico final dos ventrículos. Em outras palavras, é a maior quantidade de sangue quando o ventrículo esquerdo está 'cheio'. A pré-carga depende do retorno venoso, sendo diretamente proporcional.
A atual relação entre volume diastólico final e pressão diastólica final é dependente da complacência da parede muscular. A relação entre as duas é curvilínea. Com a complacência normal, um grande aumento no volume causa um pequeno aumento na pressão.
Lei de Frank-Starling: “O desempenho do coração depende do comprimento inicial da fibra cardíaca”.
Pós-carga:
A pós-carga se refere a resistência, impedância ou pressão que os ventrículos tem que exercer para ejetar seu volume sanguíneo. Ela é determinada por vários fatores:
-Volume e massa do sangue ejetado;
-Tamanho e espessura das paredes dos ventrículos;
-Impedância dos vasos
A pós-carga é inversamente proporcional a função ventricular. Um aumento da resistência causa uma diminuição na contração e consequentemente uma diminuição do volume sistólico. A inter-relação da pós-carga e do volume sistólico determinam o desempenho cardíaco.
Pré carga: Sobre as veias
Pós carga: Sobre as artérias 
Débito cardíaco
Sangue ejetado pelo ventrículo esquerdo através da sístole:
Débito cardíaco (ml) = volume sistólico x FC
Contratilidade
Característica denominada também como inotropismo positivo, consiste no aumento da força da contração do miocárdio, ligada também ao aumento do influxo de cálcio ou permanência do mesmo no meio intersticial das células cardíacas.
A pressão arterial depende de dois fatores, débito cardíaco e resistência vascular. A pressão na artéria proporcional à sístole é denominada à pressão arterial sistólica, dependendo mais do débito cardíaco. A pressão na artéria proporcional à diástole é denominada pressão arterial diastólica e seu aumento pode estar relacionado ao aumento da resistência vascular sistêmica.
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
É um estado clínico resultante da interação dos sistemas neuroendócrino e vascular em que o coração encontra-se inapto em manter o equilíbrio circulatório, por deficiência primária do inotropismo, levando a diminuição do débito cardíaco.
Pacientes com ICC têm diminuição do débito cardíaco com aumento da frequência cardíaca e da resistência vascular periférica por mecanismos compensatórios do SNA simpático, que é ativado por intermédio dos quimiorreceptores e barorreceptores aórticos e carotídeos. A vasoconstrição periférica auxilia na manutenção da PA, visando adequar as perfusões miocárdica e cerebral. Contudo, o aumento da vasoconstrição leva ao enfraquecimento da musculatura cardíaca e esquelética, hemoconcentração e consequentemente retenção de sódio e água. Outra consequência do aumento da vasoconstrição periférica é o agravamento da condição cardíaca devido ao aumento do trabalho ventricular esquerdo e diminuição do volume sistólico. O coração insuficiente na tentativa de manter seu trabalho adequado altera a pré-carga, pós-carga, o débito cardíaco, inotropismo e seu desemprenho.
O tratamento da ICC consiste em interferir no rearranjo da pré-carga e pós-carga com manobras terapêuticas por meio de diuréticos para remover o excesso de líquidos e/ou aumentar a contração miocárdica (inotropismo), com o uso de agentes inotrópicos positivos como digitálicos, simpatomiméticos ou inoodilatadores, além da associação com vasodilatadores para diminuir os efeitos deletérios causados pela constrição.
Farmacologia da ICC:
1-Inotrópicos
2-Beta-bloqueadores
3-Vasodilatadores
4-Diuréticos
1-Inotrópicos
São drogas para aumentar a força de contração para aumentar o débito cardíaco.
Mecanismo de ação: O ionotrópico aumenta a força de contração ao aumentar a concentração intracelular de cálcio. Durante uma contração normal nem todas as cabeças de miosina estão interagindo com os filamentos de actina, existe uma reserva. O aumento intracelular de cálcio promove o maior recrutamento das cabeças de miosina para interagir com os filamentos de actina, aumentando a força de contração durante a sístole.
Os tipos de ionotrópicos são classificados de acordo com as formas que aumentam a concentração de cálcio.
1.1-Digitálicos
Ionotrópicos de uso crônico. No Brasil o ionotropico digitálico usado é a Digoxina.
Mecanismo de ação: Os transportadores de cálcio promovem sua transiência: o cálcio aumenta na contração do cardiomiócito e reduz na dilatação. O digitálico se liga ao sítio para potássio da bomba sódio potássio, bloqueando sua ação e consequentemente inverter a ação do trocador de sódio e cálcio. Isso acontece, porque o bloqueio da bomba sódio potássio faz aumentar a quantidade de sódio peri membrana (fuzzy space), o que é o suficiente para promover a ativação e inversão o sentido de transporte do trocador de sódio e cálcio, que vai passar a mandar sódio pra fora da célula e cálcio para dentro.
Efeitos adversos:
-Efeitos extra-cardíacos: Náuseas, vômitos, diarreia e confusão.
-Efeitos cardíacos:
Diminuição da frequência cardíaca, porque o digitálico aumenta a sensibilidade do barorreflexo e diminuição da condução AV;
Aumento da atividade ectópica (arritmias);
OBS.:
As intoxicações digitálicas são arritmogênicas. Na clínica (concentração acima de 2,5 ng/dL) pode levar a sintomas gastrointestinais, SNC e cardíacos. Deve-se tomar cuidado com a hipocalemia/hipopotassiemia (baixos níveis de potássio no sangue). Pode ocorrer com os pacientes em uso de diurético. Em um paciente com insuficiência cardíaca, a hipocalemia potencializa os efeitos tóxicos, porque o digitálio se liga ao mesmo sítio da bomba de sódio potássio do potássio. Na hipocalcemia, há menor concentração de potássio para competir com o digitálico pelo seu sítio. Experimentos científicos demonstraram que o digitálico faz o animal voltar menos ao ambulatório.
1.2-Pimobendana
É chamada de inodilatadora - Molécula ionotrópica e vasodilatadora. Torna o músculo mais sensível ao cálcio, ou seja, com a mesma concentração de cálcio, o coração é capaz de contrair mais.
Efeito inotrópico:
- Inibição da PDE-III (coração sadio)
- Sensibilizador de cálcio (coração insuficiente)
Efeito vasodilatador:
- Inibição da PDE-V: ↑AMPc
*Outros efeitos: Antitrombótico, inibição SNAsimpático, inibição NO e efeitos anticitocinas: ↓TNF-α
2-Β-bloqueadores
Exemplos: Propranolol (β1= β2 – não seletivo) e atenolol (β1>>> β2 seletivo).
Mecanismo de ação: Bloqueia o receptor beta do coração. A inibição simpática do coração leva a diminuição dos efeitos deletérios do sistema nervoso simpático sobre coração. Estudos experimentais demonstraram que β-bloqueadores aumentam a sobrevida de pacientes com insuficiência cardíaca.
3-Vasodilatadores
Podem ser venosos,arteriais ou mistos. A vasodilatação arterial diminui a resistência vascular sistêmica, diminuindo a pós carga, diminuindo o estresse sistólico e aumentando o débito cardíaco (pós carga: Resistência vascular arterial). A dilatação da veia leva a diminuição da pré-carga, a diminuição da pressão de enchimento, diminuindo o estresse diastólico, diminuindo a congestão e aumentando o débito cardíaco.
-Inibidores da ECA:
Ex: Captopril, Enalapril, Quinapril, Lisinopril, Ramipri e Benazepril
Vasodilatadores que atuam diminuindo a pré e a pós carga.
A ECA é a enzima responsável pela ativação da angiotensina I ao convertê-la em angiotensina II que apresenta importante atividade vasoconstritora, aumentando a pré e a pós carga. O inibidor da ECA então impede essa conversão, perdendo o efeito vasoconstritor.
Bradicinina: Importante vasodilatador, ao bloquear a angiotensina II que diminui o estresse.
A ECA ao mesmo tempo em que converte para angiotensina II, é capaz de inativar o peptídio bradicina (vasodilatadora) favorecendo a vasodilatação. A ação dos vasodilatadores sobre a redução na pré carga e pós carga é igual.
Efeitos dos inibidores da ECA:
-Efeito diastólico é maior que o sistólco
-Diminuem o colágeno e inibe a hipertrofia
-Aumentam a sobrevida de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
-Efeitos adversos: hipotensão, tosse, hipercalemia e fetopatias.
-Bloqueadores AT1
Ex: Losartan (EXP – 3174) e Valsartan.
Antagonizam (bloqueio) os receptores para angiotensina II. Antagonistas dos canais para cálcio Mecanismo de ação: bloqueia canais para cálcio. Mais efetivos em disfunção diastólica: Cardiopatia hipertrófica idiopática ou hipertensiva, aumentam a mortalidade em pacientes com disfunção sistólica.
Efeitos adversos: Hipotensão, estimulação cardíaca. Amlodipina e Felodipina em testes.
4-Diuréticos
Natriurético: inibe a reabsorção de sódio, aprisionando ele no lúmem, aumentando a excreção de sódio e consequentemente por questões osmóticas de água. Atuam na:
-Diurético de alça: Furosemida
Mecanismo de ação: Bloqueiam o transportador tríplice, aumentando a osmolaridade na alça de henle.
Indicações clínicas:
-Edema pulmonar;
-Insuficiência cardíaca crônica;
-Insuficiência renal aguda
-Hipertensão;
-Hipercalcemia.
Toxicidade/Efeitos adversos:
-Alcalose metabólica hipocalêmica (alça/tiazídicos)
-Hiperuricemia
-Hipomagnesemia
-Reações alérgicas (grupamento sulfonamida)
-Desidratação, hiponatremia 
-Hipocalemia;
-Hipocalcemia;
-Ototoxicidade (mais frequente com a administração intravenosa);
-Distúrbios gastrointestinais
Interações:
•Com aminoglicosídeos-> Sinergismo da ototoxicidade;
•Com anticoagulantes-> Aumento da atividade anticoagulante;
•Com digitálicos-> Aumento das arritmias induzidas por digitálicos;
•Com lítio -> Aumento dos níveis plasmáticos de lítio;
•Com propranolol-> Aumento dos níveis plasmáticos de propranolol;
•Com cisplatina-> Maior risco de ototoxicidade;
•Com AINE’s-> Redução da resposta diurética e toxicidade do salicilato em altas doses;
•Com diuréticos tiazídicos-> Sinergismo na atividade diurética
-Diuréticos Tiazídicos: Hidroclorotiazílico
Mecanismo de ação: Bloqueiam o transportador sódio cloreto no túbulo contorcido distal. Agem no túbulo contorcido distal, inibindo o carreador Na/Cl. Ex: Hidroclorotiazida, Ciclopentiazida, Bendrofluazida, Clortalidona, Indapamida.
Acarretam perda de potássio e de magnésio e inibem a excreção de cálcio e de ácido úrico. Apresentam ação vasodilatadora e hiperglicemiante (abre os canais de potássio regulados por ATP, antagonizando o ATP). Competem com o ácido úrico pela secreção tubular.
Indicações clínicas:
-Hipertensão;
-Insuficiência cardíaca;
-Edema grave e resistente (usado junto com diuréticos de alça);
-Nefrolitíase resultante de hipercalciúria idiopática)
Efeitos indesejáveis:
-Alcalose metabólica;
-Hipocalemia;
-Hiperglicemia;
-Hipercolesterolemia;
-Hiponatremia;
-Impotência masculina
-Diuréticos poupadores de potássio
Mecanismo de ação
Antagonista da Aldosterona, tem ação muito fraca. É usado para antagonizar inibir os efeitos colaterais dos efeitos dos diuréticos de alça e tiazídicos: Perda de potássio e hidrogênio.
Espironolactona: Age no ducto coletor de urina (última porção do néfron), bloqueando os receptores de aldosterona. Reduzem a secreção de íon hidrogênio e a excreção de ácido úrico. 
Triantereno e Amilorida: Age no ducto coletor de urina, bloqueando os canais de sódio.
Indicações clínicas:
-Hiperaldosteronismo primário e secundário;
-Associada com os diuréticos responsáveis pela perda de potássio
Efeitos indesejáveis;
-Hipercalemia;
-Acidose metabólica;
-Ginecomastia;
-Distúrbios menstruais;
-Insuficiência renal aguda
Contra-indicações:
•O uso concomitante de fármacos que atenuam o sistema reninaangiotensina- aldosterona (β-bloqueadores ou inibidores de ECA) aumenta a probabilidade de hipercalemia.
•Pacientes com hepatopatia apresentam comprometimento do metabolismo da espironolactona e triantereno.
-Diuréticos inibidores da anidrase carbônica
Agem no túbulo contorcido proximal. São inibidores da enzima anidrase carbônica, acarretando em maior excreção de bicarbonato acompanhado por sódio e água, resultando em acidose metabólica. Ex: acetazolamida, diclorfenamida.
A anidrase carbônica é encontrada em vários tecidos extra-renais, incluindo olho, mucosa gástrica, pâncreas, SNC, eritrócitos. A anidrase carbônica determina a formação de grandes quantidades de íon bicarbonato no humor aquoso.
A acetazolamida provoca frequentemente parestesias e sonolência, sugerindo uma ação sobre o SNC. A administração de altas doses de acetazolamida é capaz de diminuir a secreção gástrica. A ação da acetazolamida sobre os eritrócitos acarreta em aumento dos níveis de Co2 nos tecidos periféricos e redução no ar expirado.
Indicações clínicas:
-Glaucoma: Diminui formação de humor aquoso;
-Alcalinização urinária: A presença de bicarbonato alcaliniza a urina e aumenta a excreção de ácidos fracos.
-Alcalose metabólica: A perda de bicarbonato pela urina resolve a alcalose.
Efeitos indesejáveis:
-Acidose metabólica ou respiratória;
-Nefrolitíase (em pH alcalino);
-Redução na excreção de bases fracas;
-Perda renal de potássio;
-Desvio da amônia de origem renal para a circulação sistêmica, contribuindo para o desenvolvimento de hiperamonemia e encefalopatia hepática
-Diuréticos osmóticos
São substâncias farmacologicamente inertes que por osmose são capazes de atrair água para a luz do túbulo renal, logo sua função é de aumentar a quantidade de água excretada, com uma menor excreção de sódio. Não são úteis no tratamento de patologias associadas a retenção de sódio, mas possuem aplicações limitadas. Ex: manitol e uréia (via endovenosa), isossorbida e glicerina (via oral).
Indicações clínicas:
-Redução da pressão intraocular e intracraniana;
-Aumento do volume urinário (prevenção da insuficiência renal aguda)
Efeitos indesejáveis:
-Expansão do volume extracelular – o aumento do volume sanguíneo pode agravar a insuficiência cardíaca e causar edema pulmonar;
-Desidratação e hipernatremia- Produz natriurese (volume de urina é tão grande que há prejuízo da reabsorção tubular de sódio), porém a perda de líquido é mais intensa que a perda de sódio, causando hipernatremia (hemoconcentração);
-Estão contra-indicados em pacientes com anúria devido a doença renal grave;
-A administração de uréia pode causar dor e trombose se houver extravasamento vascular e não deve ser feito em pacientes com comprometimento da função hepática (risco de elevação nos níveis de amônia);
-O manitol e a uréia estão contra-indicados em pacientes com hemorragia craniana;
-A glicerina é metabolizada e pode causar hiperglicemia.