Aula logP pH pKa

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Rafael da Rosa 8/11/18
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ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS I
SOLUBILIDADE, PERMEABILIDADE, PH E PKA
UN
IV
ER
SI
D
A
D
E
FE
D
ER
A
L
D
E
SA
N
TA
CA
TA
R
IN
A
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Química Farmacêutica I
Química Farmacêutica I
Potência
Seletividade
Toxicidade
Eficácia
Feasibility
ADMET
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Química Farmacêutica I
PK PD
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Química Farmacêutica I
Proteína com sítio ativo 
hidrofóbico
N
N
OF
Ligante com estrutura 
hidrofóbica
↑ logP
↓ logS
Impacto na
biodisponibilidade
Propriedades farmacocinéticas e
atividade biológica
Avaliação concomitante
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Química Farmacêutica I
Solubilidade e Permeabilidade
pH e pKa
logP
logS
Biodisponibilidade oral
Equação de Henderson-Hasselbalch
logD
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Química Farmacêutica I
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (LOGP)
Razão da concentração de um composto 
químico entre duas fases imiscíveis
Aquoso
Aquoso
Lipídico
Maior solubilidade aquosa < logP 0 > Maior solubilidade orgânica
Aplicável à	fração	não	
ionizada	das	moléculas
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Química Farmacêutica I
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (LOGP)
Razão da concentração de um composto 
químico entre duas fases imiscíveis
Aquoso
Aquoso
Lipídico
O
O
N
HO
N
OHO
Enalapril
logP= 0,07
[Aq] = 46%
[O] = 54%
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Química Farmacêutica I
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (LOGP)
Diferentes	fatores	devem	ser	
levados	em	consideração	para	
reprodutibilidade
Experimental Predição
HPLC
Shake flask
Cálculo por átomo (Atom-based)
Cálculo por fragmento (Fragment-based)
In silico ou não
Freeware
http://openmolecules.org
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Química Farmacêutica I
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (LOGP)
Diferentes	fatores	devem	ser	
levados	em	consideração	para	
reprodutibilidade
Experimental Predição
HPLC
Shake flask
Cálculo por átomo (Atom-based)
Cálculo por fragmento (Fragment-based)
In silico ou não
CH3
2,13 2,63
Dados experimentais
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Química Farmacêutica I
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (LOGP)
Diferentes	fatores	devem	ser	
levados	em	consideração	para	
reprodutibilidade
Experimental Predição
HPLC
Shake flask
Cálculo por átomo (Atom-based)
Cálculo por fragmento (Fragment-based)
In silico ou não
CH3
2,13 2,63
CH3
0,50
Dado inferido
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Química Farmacêutica I
COEFICIENTE DE SOLUBILIDADE (LOGS)
Logaritmo da solubilidade aquosa de um 
fármaco em molar (mol L-1)
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Química Farmacêutica I
BIODISPONIBILIDADE ORAL
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Química Farmacêutica I
BIODISPONIBILIDADE ORAL
Vias de administração de fármacos
Dissolução
• Estomacal
• Intestinal
Permeação
Metabolismo
Transporte
• Plasma
Desintegração
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Química Farmacêutica I
BIODISPONIBILIDADE ORAL
Regras de Lipinski (Ro5)
- ClogP ≤ 5
- Doadores de ligação de hidrogênio ≤ 5
- Aceptores de ligação de hidrogênio ≤ 10
- Peso molecular ≤ 500
Regras de Verber
- Ligações rotacionáveis ≤ 10
- Área de superfície polar ≤ 140 Å
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Química Farmacêutica I
BIODISPONIBILIDADE ORAL
Regras de Lipinski (Ro5)
- ClogP ≤ 5
- Doadores de ligação de hidrogênio ≤ 5
- Aceptores de ligação de hidrogênio ≤ 10
- Peso molecular ≤ 500
Regras de Verber
- Ligações rotacionáveis ≤ 10
- Área de superfície polar ≤ 140 Å
O
NH
N
OH OH
OH
O
F
logP= 5,12
HBD= 4
HBA= 7
MW= 558,6
BD= 14%
Fácil, rápido, barato, estatisticamente relevante
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
O
NH
O
N
O
NH2
lenalidomida
O
NN
ON
O
N
O NH2
apixabana
NH
O
NN
O
O
H
N
O
S
Cl
rivaroxabana
O
OH
H2N
pregabalina
TOP15 Best Selling drugs
Grupamentos ácidos e básicos 
alteram propriedades físico-
químicas dos fármacos
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Química Farmacêutica I
GRUPOS FUNCIONAIS
Ácidos
• Desprotonação
• Ressonância
Básicos
• Protonação
• Par de elétrons livre
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Química Farmacêutica I
GRUPOS FUNCIONAIS
Ácidos
• Desprotonação
• Ressonância
R OH
O
R O
O
R R
OO
H
R R
OO
R S N
H
O
O
R R S N
O
O
R
N
N N
H
N N
N N
N
OH O
R S
O
OH
O
R S
O
O
O
Ácido carboxílico
pKa 4-5 
Compostos
dicarbonílicos
pKa 9-13
Sulfonamidas
pKa 7-12
Tetrazóis
pKa 4-5
Fenóis
pKa 7-11
Ácidos sulfônicos
pKa 1
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Química Farmacêutica I
GRUPOS FUNCIONAIS
Básicos
• Protonação
• Par de elétrons livre
R NH2
R
H
N R
R N R
R
R NH3
R
H2
N R
R NHR
R
NH2 NH3
R
H
N NH2 R
H
N NH3
H2N
NH
NH2 H2N
NH2
NH2
Aminas
pKa 7-11 
Aminas aromáticas
pKa 2-5 
Hidrazina
pKa 7-8 
Guanidina
pKa 10-11
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
Constante de acidez
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
Constante de acidez
HA ⇌ A− + H+
BH+ ⇌ B + H+
𝐾" = [𝐴&]	[𝐻*][𝐻𝐴]
𝐾" = [𝐵]	[𝐻*][𝐵𝐻*]
Ka =	Força	da	dissociação
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
Equação de Henderson-Hesselbalch
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
Equação de Henderson-Hesselbalch
[B]
[BH]+
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
Exemplo
N O
H2N NH
O
OH
O
OH
lisinopril
Um dos grupos funcionais do
fármaco possui pKa= 7,2.
(a) Aponte este grupo funcional
(b) Calcule a porcentagem de
ionização desse grupo
funcional em pH= 7.4
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
Exemplo
N O
H2N NH
O
OH
O
OH
lisinopril
Um dos grupos funcionais do
fármaco possui pKa= 7,2.
(a) Aponte este grupo funcional
(b) Calcule a porcentagem de
ionização desse grupo
funcional em pH= 7.4
4,2
3,6
7,2
10,1
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
Exemplo
O fármaco possui um pKa= 9,42.
(a) Qual a porcentagem do
fármaco que será absorvida,
considerando o pH instestinal
(pH= 9)
N
H
O
OH
propranolol
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
Impacto na ação dos fármacos
• Solubilidade
• Absorção
• Modulação da via de administração
• Tempo de meia vida
• Interação com alvo molecular
• Interações medicamentosas
• Mudança de ação por alteração fisiológica
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Química Farmacêutica I
PH E PKA
Impacto na ação dos fármacos
• Solubilidade
• Absorção
• Modulação da via de administração
• Tempo de meia vida
• Interação com alvo molecular
• Interações medicamentosas
• Mudança de ação por alteração fisiológica
Flurbiprofeno e COX-2
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Química Farmacêutica I
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO (LOGD)
Aplicável à	fração	não	
ionizada	das	moléculas
Prever o balanço hidrofílico/hidrofóbico em 
diferentes ambientes fisiológicos
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Química Farmacêutica I
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO (LOGD)
N
H
O
OH
propranolol
pH= 1.5, logD= -0,66
pH= 7.4, logD= 0,36
pH= 9,0, logD= 1,83
Estômago/Intestino/Plasma
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Química Farmacêutica I
REFERÊNCIAS
Basic Concepts in Medicinal Chemistry. Bethesda, MD: ASHP; 2013.Drug-like properties: concepts, structure design, and methods: from ADME to 
toxicity optimization. Academic Press, 2008.
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