Amiloidose

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AMILOIDOSE
Docente: Matheus Costa
Discentes: Andressa Colbalchini e Eloisa Slongo
Amiloidose é um quadro clínico raro e frequentemente negligenciado. 
A cada ano, estima-se que 50.000 pessoas em todo o mundo são afetadas pela doença. Isto é cerca de 1/5 da incidência de mieloma múltiplo e uma incidência semelhante à da doença de Hodgkin ou da leucemia mieloide crônica.
Devido à sua raridade, estudantes de medicina e médicos podem não esperar ver amiloidose em sua prática. 
Sintomas podem ser confundidos com problemas mais comuns de doença pulmonar e cardiovascular, é muito provável que a prevalência atual de amiloidose seja maior do que a reconhecida.
Além disso, como os sintomas não específicos e em contínuo agravamento do quadro clínico (por exemplo, ficar cansado ou com falta de ar) 
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Mas o que é amiloidose? 
“é uma doença de depósito de um tipo de proteínas extracelulares, a proteína amilóide (Dhodapkar, Bellotti & Merlini, 2000). Resulta de uma sequência de alterações no desdobramento de proteínas, que induz o depósito de fibrilas amilóides insolúveis, principalmente nos espaços extracelulares de órgãos e tecidos (Sipe & Cohen, 2006 ).”
Conforme as proteínas amiloides se acumulam em nossa corrente sanguínea, elas vão se depositando em órgãos e tecidos. 
As fibrilas amiloides resultantes podem comprometer os sistemas de vários órgãos ou se localizar em uma área do corpo. 
. O amiloide se deposita mais comumente no rim, coração e nervos, com fígado, baço, trato gastrointestinal e vias respiratórias também sendo afetados ocasionalmente. 
Todas as fibrilhas amilóides compartilham uma estrutura secundária idêntica, a configuração em lâmina pregueada, bem como uma ultra-estrutura peculiar. Todos os depósitos amilóides contêm a pentraxina amilóide P sérica (SAP) e glicosaminoglicanos. As amiloidoses são classificadas segundo a identidade da proteína formadora de fibrilas, como mostra a tabela a seguir:
Dependendo da natureza bioquímica da proteína precursora amilóide, as fibrilas amilóides podem depositar-se localmente (amiloidose localizada) ou envolver praticamente todos os sistemas orgânicos do corpo (amiloidose sistémica, que pode ser de causa primária, secundária ou hereditária). 
Visão Geral do Quadro Clínico
Não é fácil de reconhecer a doença, pois os sintomas são vagos, inespecíficos e parecidos com outros casos clínicos mais comuns.
A amiloidose pode ser encontrada como alteração anatômica insuspeita, não tendo produzido manifestações clínicas, ou pode causar a morte.
Macroscopicamente, os órgãos afetados costumam estar aumentados de volume e firmes e têm uma aparência cérea.
Como o padrão de envolvimento dos órgãos é variável, a sintomatologia não segue uma regra. Os sintomas dependem da magnitude dos depósitos e dos locais ou órgãos afetados em particular.
Os depósitos de amiloide podem causar sintomas como:
perda de peso,
fadiga, 
falta de ar,
tontura ao estar em pé, 
inchaço nos tornozelos e nas pernas, 
dormência ou formigamento nas mãos e nos pés,
 urina espumosa,
episódios alternados de constipação e diarreia,
sentir-se saciado rapidamente após comer, 
hematomas se formam facilmente ao redor dos olhos (púrpura periorbital),
língua aumentada (macroglossia). 
A amiloidose pode afetar um ou vários órgãos, sendo mais comumente sistêmica. 
Com maior frequência afeta os rins (70%), o coração (50%), o sistema nervoso (30%) e trato gastrointestinal. 
Um paciente com combinações de doenças nesses órgãos – sem causas evidentes – deveria ser investigada a possibilidade de amiloidose.
Envolvimento Renal
Causa proteinúria, que pode ser intensa o suficiente para causar síndrome nefrótica.
Também causa obliteração dos glomérulos, que em casos avançados leva a insuficiência renal e à uremia. 
Amiloidose renal e esplênica
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Envolvimento Cardíaco
A amiloidose cardíaca pode apresentar-se como insuficiência cardíaca congestiva insidiosa. 
Os aspectos mais sérios são os distúrbios de condução e as arritmias, que podem ser fatais. 
Envolvimento Gastrointestinal
A amiloidose da língua pode causar aumento de volume e falta de elasticidade, atrapalhando a fala e a deglutição.
As deposições no estômago e no intestino podem levar à má absorção, diarréia e distúrbios da digestão;
A colonoscopia mostrou áreas de mucosa congestiva e friável, com sufusões subepiteliais de coloração arroxeada pericentimétricas (A, B, C, D) a nível do ângulo hepático, transverso e sigmoide. O estudo histológico revelou na mucosa cólica deposição de material eosinofílico claro com aspeto amorfo (Figura 1 E – hematoxilina e eosina, ampliação 400 x). Este material cora pelo Vermelho do Congo (Figura 1 F, ampliação 200 x) e apresenta birrefringência verde à luz polarizada – depósitos de amiloide na mucosa cólica (setas).
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Pacientes de Risco
Têm 50 anos ou mais 
Têm uma infecção ou doença inflamatória crônica 
Têm histórico familiar de amiloidose 
Têm mieloma múltiplo (cerca de 10% dos pacientes com mieloma múltiplo também desenvolvem amiloidose) 
Têm doença renal que exige diálise por muitos anos
O Mieloma múltiplo se caracteriza pelo aumento do número de plasmócitos (se aumenta o número de plasmócitos, aumentam as chances de eles produzirem cadeias leves defeituosas)
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Testes para Amiloidose
Além de identificar a presença da amiloidose, deve-se determinar o tipo de amiloide que está causando a doença. 
O padrão ouro para detectar depósitos amiloides é aplicar a coloração vermelho Congo em uma amostra de tecido. 
A microdissecção a laser seguida por espectrometria de massa é a técnica principal para tipagem de amiloidose, nela, amostras positivas de vermelho Congo são dissecadas e decompostas em componentes menores de moléculas de proteínas (os peptídeos). 
Essa espectrometria identifica todas as proteínas amiloides conhecidas com praticamente 100% de precisão, e pode caracterizar novas.
A amostra de tecido pode ser o tecido adiposo do abdome, com anestésico local e aspiração pela agulha, tendo uma porcentagem de diagnóstico de 70-80% e tendo quase 100% se for retirada amostra do tecido do órgão mais afetado.
Lembrar de falar do microscópio de polarização (imagem verde-maçã)
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Visão geral do tratamento
Trabalhar com uma equipe de médicos é a melhor forma de se iniciar uma investigação para a amiloidose (exemplo : hematologistas, cardiologistas, nefrologistas, neurologistas, etc.). 
Se não diagnosticado e brevemente tratado os depósitos amiloides podem danificar os tecidos e até causar insuficiência do órgão, possivelmente óbito.
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Tratamento consiste basicamente em dois fatores:
Gerenciar os sintomas e promover o bem-estar, a qualidade de vida e a sobrevivência do paciente; 
Eliminar o suprimento de proteína amiloide para melhorar a função do órgão
Há casos em que os depósitos amiloides – com o tempo – podem ser reabsorvidos e a função do órgão restaurada. 
eliminar o suprimento de proteína amiloide para melhorar a função do órgão. Isso ocorre por meio da intervenção na produção da proteína percursora que leva a doença; ou por um medicamento que estabilize a estrutura normal da proteína precursora que iria se dobrar incorretamente e dar origem a doença; e uma terceira forma, seria atingindo os depósitos amiloides desestabilizando as fibrilas, e elas n permanecerão incorretamente dobradas.
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AMILOIDOSE SISTÊMICA
1. Amiloidose primária (AL)
É a forma mais comumente diagnosticada da doença, representando 85% de todos os casos em países desenvolvidos. 
O distúrbio se inicia na medula óssea, onde o plasmócito é produzido.
plasmócito 	 anticorpos	 cadeias leves e pesadas. 
O plasmócito produz anticorpos que nos protegem de infecções. Essas proteínas de anticorpo (imunoglobulinas) são compostas de moléculas de cadeias leves e pesadas. Normalmente, nossas células plasmáticas produzem anticorpos completos e o nosso corpo decompõe essas proteínas e as recicla
após um curto período. Na AL, no entanto, muitas cadeias leves não montadas e incorretamente dobradas estão sendo produzidas. Essas “cadeias leves livres” (e, em casos raros, cadeias pesadas livres) não podem ser decompostas de forma eficiente. Elas se ligam entre si para formar fibrilas amiloides que se acumulam no espaço extracelular de órgãos e tecidos. Dessa maneira, o funcionamento normal do corpo fica comprometido. Os problemas surgem normalmente no rim, coração, fígado, baço, nervos, intestinos, pele, língua e vasos sanguíneos. 
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A idade média de diagnóstico da Amiloidose Primária é aos 60 anos, com uma predominância do sexo masculino de 2:1 (Dhodapkar, Bellotti & Merlini, 2000). 
Quadro Clínico
Diagnóstico
1) Coloração imuno-histoquímica (vermelho congo).
2) Teste simples de sangue: mede a produção anormal de cadeias leves livres e poderá mostrar-se com uma elevação de 98% em pacientes com AL.
3) Biópsia de MO, que mostrará a população clonal de plasmócitos na maioria dos pacientes que estão produzindo as cadeias leves defeituosas do anticorpo.
Teste sanguíneo e biópsia negativas: testar outros tipos de amiloides.
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Tratamento
A quimioterapia é fundamental.
Objetivo: interromper o crescimento de plasmócitos que produzem proteínas de cadeia leve anormais. 
Podem surgir efeitos colaterais da quimioterapia que interferem na qualidade de vida do paciente.
Em alguns casos a quimioterapia pode ser associada com o transplante de medula óssea.
Prognóstico: 12-18 meses.
2. Amiloidose secundária (AA)
Resulta de níveis aumentados de proteína amiloide A sérica circulante. 
O amiloide A sérico se eleva em nosso sangue como resposta natural a infecções e inflamações. Em geral, se um paciente tem um quadro clínico de infecção ou inflamação por seis meses ou mais, ele tem o risco de desenvolver AA. 
A amiloidose é SECUNDÁRIA pois advém de uma resposta inflamatória/infecciosa prévia
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A amiloidose surge de quadros clínicos inflamatórios crônicos e infecciosos, incluindo: doença reumática, doença inflamatória intestinal, tuberculose, osteomielite, lúpus e síndromes de febre hereditária, tal como a febre familiar do Mediterrâneo. 
A deposição de amiloide geralmente se inicia nos rins, mas o fígado, baço, linfonodos e intestino também são comumente afetados.
Quadro Clínico
Os sintomas são muito variáveis, pois dependem do local da inflamação/infeccção e do local do depósito amiloide;
Exemplo: amiloidose na tuberculose
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Diagnóstico
1) Coloração imuno-histoquímica (vermelho congo).
2) Teste sanguíneo para verificar o aumento da proteína AA no sangue.
Teste sanguíneo negativo: testar outros tipos de amiloides.
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Tratamento
Objetivo: retardar ou interromper o acúmulo progressivo de amiloide, reduzindo a proteína precursora circulante.
O medicamento eprodisate (Kiacta) inibe essa formação de fibras amiloides, evitando que o amiloide A sérico interaja com moléculas que facilitam seu dobramento incorreto. 
Observação: pacientes com insuficiência renal podem tem transplantes como tratamentos, porém se a fonte produtora de proteínas anormais não for tratada o amiloide pode reaparecer no novo órgão doado. 
Amiloidose -> insuficiência renal -> transplante -> não curou a produção exagerada do amiloide A sérico -> reincidiva da insufiência renal
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3. Amiloidose hereditária ou familial 
A forma mais comum de amiloidose familiar está associada à proteína transtiretina (TTR) mutante produzida no fígado. A TTR é uma proteína que ajuda a transportar tiroxina (um hormônio da tireoide) e retinol (vitamina A) pelo corpo. 
Existem mais de 100 mutações conhecidas da TTR que fazem com que a proteína se torne instável e se dobre incorretamente em amiloide. 
Lembrar de dizer que tem outros genes mutados, além do gene da TTR
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Vários órgãos são afetados, especialmente o sistema nervoso e o coração, com sintomas ocorrendo da meia-idade à idade avançada. 
Caso os nervos sejam afetados primeiramente, o quadro clínico é conhecido como polineuropatia amiloide familiar; 
se o coração for afetado primeiramente, ele será conhecido como cardiomiopatia amiloide familiar.
O brasileiro Prof. Antônio Rodrigues de Mello, ex-professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e médico do Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC-UFRJ) é autor do termo Polineuropatia Amiloide Familiar (PAF)
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Quadro Clínico
Os sintomas são muito variáveis
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Diagnóstico
1) Coloração imuno-histoquímica (vermelho congo).
2) Teste sanguíneo: pode-se – em amostras de sangue – observar se o paciente tem algum dos tipos de amiloide familiar (por exemplo: TTR, fibrinogênio, lisozima, apolipoproteínas AI e AII e gelsolina). 
Caso seja de origem genética a possibilidade de transmissão é de 50%.
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Tratamento
Há medicamentos que evitam a formação desse amiloide. São: diflunisal e tafamidis. Essas moléculas estabilizam as proteínas precursoras. 
Como o fígado é o centro de produção da maioria das proteínas anormais, seu transplante é uma opção de tratamento.
 
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Um novo tratamento é feito pelo silenciamento de genes, e funciona assim: 
genes que codificam proteínas são transcritos do DNA para o RNAm, sendo então traduzidos em proteínas; com a terapia, o fármaco será transportado até o fígado, ligando-se aos RNAm que codificariam TTR. 
Quando ocorre essa ligação, enzimas decompõem e reciclam o RNAm. Não há mais tradução; portanto observa-se, então, uma redução dos níveis de TTR no paciente.
4. Amiloidose sistêmica senil (TTR)
É uma doença de início tardio que é adquirida, não herdada. 
Os depósitos de amiloide se acumulam no corpo a partir de proteínas normais (do tipo selvagem).
O melhor exemplo conhecido de amiloidose sistêmica senil surge do acúmulo de transtiretina (TTR) do tipo selvagem nos corações de idosos. 
Ao contrário da amiloidose familiar, não existem mutações no gene TTR, mas a doença cardíaca progressiva mais lenta tem sintomas semelhantes. 
Apesar de seu nome, esse quadro clínico não tem nenhuma relação com a senilidade ou demência.
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Quadro Clínico
Os sintomas são muito variáveis
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Diagnóstico
1) Coloração imuno-histoquímica (vermelho congo).
2) Microdissecção a laser
Biópsia do órgão acometido (lembrar que é sistêmica)
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Tratamento
Silenciamento genético ou transplante do órgão mais afetado.
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5. Amiloidose Aβ2M
Ocorre frequentemente em pacientes que sofrem de insuficiência renal e estiveram em diálise por muitos anos. 
Uma proteína sérica circulante, a beta-2 microglobulina (β2 M), se acumula no sangue, pois é incapaz de atravessar o filtro de diálise. 
Como a β2 M não pode ser excretada do corpo, o amiloide resultante se acumula nos tecidos, particularmente nas articulações e nos tendões. Isto causa dor, rigidez e fluido nas articulações, assim como síndrome do túnel carpal.
O amilóide se acumula no ligamento transverso do carpo e pressiona o nervo mediano, fazendo a síndrome do túnel carpal.
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Diagnóstico
1) Coloração imuno-histoquímica (vermelho congo).
2) Teste sanguíneo
Lembrar que a gente deduziu que fosse teste sanguíneo, pois a proteína se acumula no sangue... Não achamos diagnóstico específico em nenhum lugar :/
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Tratamento
O transplante de rim é a melhor indicação. 
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AMILOIDOSE LOCALIZADA
Os depósitos de amiloide podem ocasionalmente ocorrer em áreas isoladas, sem evidência de doença sistêmica. 
Estes depósitos localizados, semelhantes a um tumor, ocorrem mais frequentemente na bexiga e nas vias respiratórias (por exemplo, traqueia ou pulmões). 
Depósitos também foram diagnosticados no olho, trato gastrointestinal, pele e seio. 
Semelhante à amiloidose AL (sistêmica primária), os depósitos de amiloide localizados são compostos de proteínas de cadeia leve. No entanto, na amiloidose localizada, as células plasmáticas anormais que produzem as cadeias leves de amiloides estão nos tecidos afetados, não na medula óssea.
Um caso especial de amiloidose localizada é a angiopatia
amiloide cerebral (cerebral amyloid angiopathy, CAA)
A proteína amiloide se deposita nas paredes das artérias cerebrais, aumentando o risco de acidente vascular cerebral e demência. 
Este quadro clínico neurológico é observado na maioria dos casos em pacientes mais idosos e não está relacionado à doença de Alzheimer.
Diagnóstico
1) Coloração imuno-histoquímica (vermelho congo).
2) Microdissecção a laser
Lembrar que a gente deduziu que fosse teste sanguíneo, pois a proteína se acumula no sangue... Não achamos diagnóstico específico em nenhum lugar :/
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Tratamento
Para amiloides isolados pode-se ter a remoção cirúrgica. A não ser que seja no cérebro, como a angiopatia amiloide cerebral (CCA), não existindo tratamento conhecido, apenas aliviando os sintomas ao paciente; 
pode-se usar medicamentos que melhoram a memória como o utilizado no tratamento do Alzheimer.
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Referências
AVILA, Mônica Samuel; DALMASCHIO, André Cogo  and  BENVENUTI, Luiz Alberto. Caso 4: Mulher de 77 Anos com insuficiência cardíaca, função sistólica normal do ventrículo esquerdo e sinais de cardiopatia restritiva. Arq. Bras. Cardiol. [online]. 2010, vol.95, n.2, pp. 27-34. ISSN 0066-782X.
CONSCIENTIZAÇÃO SOBRE AMILOIDOSE, Para pacientes e sua rede de apoio, incluindo médicos, enfermeiros e estudantes de medicina. Disponível em: <http://amyloidosissupport.org/info.html>. Acesso em: 10 abr. 2015.
Dhodapkar, M., Bellotti, V., Merlini, G. 2000, Hematology: Basic Principles and Practice, Amyloidosis, 3rd edition, Churchill Livingstone, Philadelphia, pp. 1416-1432.
PEREIRA, M. et al. Amiloidose gastrointestinal. J Port Gastrenterol, Lisboa, v. 20, n. 6, dez. 2013.
XAVIER, F. Amiloidose, Revisão Bibliográfica. 71 F. Dissertação (Mestrado em Medicina Interna) - Universidade da Beira Interior, Portugal, 2008.
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