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UENF, CBB, LQFPP Bioquímica II – Metabolismo 10ª aula: Integração Metabólica Mapa metabólico: Mapa metabólico: As vias metabólicas: Krebs A “divisão de trabalho” no metabolismo: Diferentes tecidos possuem diferentes funções fisiológicas. Para tanto, do ponto de vista metabólico cada tecido se especializa em determinadas funções. Os processos metabólicos são tecido-específico. O fígado tem uma posição central para o metabolismo, processando e distribuindo nutrientes. Daí a noção de tecidos e órgãos “extra-hepáticos” ou “periféricos”. fígado músculo esquelético veia porta intestino delgado tecido adiposo cérebro pâncreas sistema linfático Sintetiza, armazena e mobiliza triacilgliceróis Transporta íons para manter o potencial de membrana; integra estímulos internos e externos; envia sinais a outros organismos Secreta insulina e glucagon em resposta à mudanças na glicemia. Absorve nutrientes da dieta, que são carregados pelo sangue ou sis. linfático Processa gorduras, carboidratos e proteínas da dieta; sintetiza e distribui lipídios, corpos cetônicos e glicose para outros tecidos; converte excesso de nitrogênio em uréia. Leva nutrientes do intestino para o fígado Utiliza ATP para realizar trabalho mecânico. Carrega lipídios do intestino para o fígado fígado veia porta intestino delgado cérebro pâncreas Transporta íons para manter o potencial de membrana; integra estímulos internos e externos; envia sinais a outros organismos Absorve nutrientes da dieta, que são carregados pelo sangue ou sis. linfático Processa gorduras, carboidratos e proteínas da dieta; sintetiza e distribui lipídios, corpos cetônicos e glicose para outros tecidos; converte excesso de nitrogênio em uréia. Leva nutrientes do intestino para o fígado glândulas adrenais Secreta epinefrina (adrenalina) (situação de luta e fuga) Secreta insulina e glucagon em resposta à mudanças na glicemia. Insulina significa muita glicose no sangue Glucagon significa pouca glicose no sangue Visão geral do metabolismo: Figura errada no livro (3ª edição) Não vemos em Bioquímica II Metabolismo de açúcares no fígado: Frutose, galactose, manose e outros açúcares são convertidos a glicose 6- fosfato no fígado Quando glicose 6-fosfato está baixa, a via 1 predomina. Com excesso de glicose 6-fosfato, vias 2 a 5 podem ocorrer. ATP NADPH Metabolismo de ácidos graxos no fígado: Ácidos graxos são a fonte preferencial de energia para o próprio fígado (Via 2), na maioria das vezes. Excesso de ácidos graxos: Vias 3 a 6. Metabolismo de aminoácidos no fígado: ATP 1, 2 e 3: Vias biossintéticas (anabólicas). 4: Vias de degradação (catabólicas). Metabolismo de aminoácidos no fígado: 1, 2 e 3: Vias biossintéticas (anabólicas). 4: Vias de degradação (catabólicas). 5: Baixa glicemia: proteínas musculares vão para o fígado, para gliconeogênese (ciclo glicose-alanina). Proteínas musculares são restauradas após alimentação. ATP Cooperação entre músculo e fígado: Ciclo glicose – alanina. Em estado de baixa glicemia (onde músculo e outros tecidos periféricos necessitam de glicose) as proteínas musculares são degradadas em aminoácidos. Os aminoácidos são então degradados e o grupo amino segue para o fígado na forma de alanina (igual a piruvato + NH+4). O piruvato vem da glicólise muscular. No fígado, o esqueleto carbônico da alanina (ou seja, o piruvato) segue para gliconeogênese e grupo amino segue para o ciclo da uréia. Cooperação entre músculo e fígado: Ciclo de Cori Em intensa atividade, músculo realiza fermentação lática. O lactato muscular segue no sangue até o fígado, onde vira piruvato e aí segue para a gliconeogênese. Glicose formada volta para o músculo. Associação entre Ciclo de Cori e Ciclo glicose-alanina: o músculo trabalhando vigorosamente Em intensa atividade o músculo realiza muita glicólise, produzindo piruvato e lactato, além de amônia, devido à quebra de proteínas. Pelo ciclo de Cori, lactato vai para o fígado e retorna para o músculo como glicose. Pelo ciclo glicose-alanina, piruvato e amônia são levados ao fígado como alanina, que retorna para o músculo como glicose. O músculo utiliza ATP para trabalho mecânico Em repouso: músculo consome 50% do O2 que respiramos (ATP via fosforilação oxidativa) e utiliza ácidos graxos e corpos cetônicos. Atividade moderada: glicose sanguínea além de ácidos graxos e corpos cetônicos. Atividade extrema: quebra de glicogênio muscular e fermentação láctica (produção de 3 ATPs ao invés de 2: fosforólise do glicogênio gera glicose 6-fosfato). Fosfocreatina Glicogênio muscular ATP Epinefrina (adrenalina) leva a quebra de glicogênio no fígado e músculo (luta ou fuga). ATP muscular pode ser regenerado a partir de fosfocreatina Músculo tem altas concentrações de fosfocreatina (10 a 30 mM). ATP pode ser regenerado a partir de ADP e fosfocreatina. creatina quinase ATP muscular pode ser regenerado a partir de fosfocreatina Músculo cardíaco: Coração nunca para... ... e é completamente aeróbico (muitas mitocôndrias!). Utiliza glicose, ácidos graxos e corpos cetônicos. Músculo cardíaco: Bloqueio da irrigação sanguínea do coração pode levar à infarte do miocárido, que é a morte do músculo cardíaco. Pode ocorrer devido à trombose (coagulação dentro dos vasos) coronária ou aterosclerose (acúmulo de placas de lipídos, especilamente colesterol, nas paredes das artérias). Tecido adiposo: Epinefrina estimula a ativação da triacilglicerol lipase (liberação de ácido graxo como fonte de energia para o resto do corpo, especialmente coração e músculo esquelético). Insulina tem efeito oposto (queda na atividade da tag lipase). Amorfo e amplamente distribuído pelo corpo. Entre 15 e 20% do peso do corpo. Adipócitos são muito ativos, respondem rapidamente à estímulo hormonal em sua correlação com fígado, músculos esquelético e cardíaco. Cérebro utiliza energia para transmissão de impulsos elétricos Cérebro consome quase 20% do O2 que respiramos (metabolismo aeróbico). Utiliza glicose e, em situações extremas, corpos cetônicos. Energia utilizada para criar e manter potencial elétrico através da membrana plasmáticas dos neurônios. Sódio-potássio ATPase e impulso elétrico... Corpos cetônicos ATP A bomba de sódio-potássio ATPase, sozinha, consome cerca de 25% do ATP do nosso corpo, quando em repouso! A bomba de sódio-potássio ATPase, sozinha, consome cerca de 25% do ATP do nosso corpo, quando em repouso! PET-scan (positron emission tomography – tomografia de emissão de pósitrons) cima baixo Metabolismo de glicose no cérebro: E m d e s c a n s o 2 d i a s s e m d o r m i r Glicose marcada com 13C foi injetada no sangue do paciente acima. Metade do volume composto de células, outra metade de parte líquida (plasma sanguíneo). É o “intermediário” de quase todas as interações metabólicas entre todos os tecidos (dentro do contexto do sistema neuro-imune- endócrino); Transporta nutrientes do intestino para o fígado; Transporta nutrientes do fígado e tecido adiposo para outros tecidos; Transporta O2, CO2 e hormônios. O sangue transporta oxigênio, metabólitos e hormônios É importânte manter a glicemia… Morte Dano cerebral permanente Letargia Convulsão, comaFalta de atenção, fome Liberação de hormônios Suor, tremores Glicose no sangue (mg / dL) ou (mg/100 mL) Hipoglicemia severa } Nível normal (~5mM) É importânte manter a glicemia… Morte Dano cerebral permanente Letargia Convulsão, coma Falta de atenção, fome Liberação de hormônios Suor, tremores Glicose no sangue (mg / dL) ou (mg/100 mL) Hipoglicemia severa } Nível normal (~5mM) Isso é feito num ajuste fino realizado minuto a minuto. E como os diferentes tecidos realizam a homeoestase relacionada com a glicemia? Como isso é integrado? Regulação Hormonal do Metabolismo Para falar de regulação hormonal, é importante introduzirmos conceitos sobre transdução de sinal em sistemas vivos e sinalização celular... O que é transdução de sinal? Sinal Receptor Canal Efetor Alvo Rodbell, M (1995) O que é transdução de sinal? Sinal Receptor Canal Efetor Alvo Rodbell, M (1995) Célula: unidade microscópica estrutural e funcional dos seres vivos, constituída fundamentalmente de material genético, citoplasma e membrana plasmática. E em sistemas vivos? Célula: unidade microscópica estrutural e funcional dos seres vivos, constituída fundamentalmente de material genético, citoplasma e membrana plasmática. E em sistemas vivos? extracelular intracelular membrana plasmática O que é transdução de sinal em sistemas vivos? Sinal Receptor Canal Efetor Alvo Rodbell, M (1995) O que é transdução de sinal em sistemas vivos? Sinal Receptor Canal Efetor Alvo Rodbell, M (1995) extracelular intracelular membrana plasmática Esquema geral de uma via de sinalização: Núcleo Célula Núcleo Célula Esquema geral de uma via de sinalização: Núcleo CélulaP Esquema geral de uma via de sinalização: Núcleo CélulaP P Esquema geral de uma via de sinalização: Núcleo RNA CélulaP P Esquema geral de uma via de sinalização: Especificidade Características dos sistemas de transdução de sinais Especificidade Dessensibilização Características dos sistemas de transdução de sinais Especificidade Dessensibilização Amplificação Características dos sistemas de transdução de sinais Especificidade Dessensibilização Amplificação Integração Características dos sistemas de transdução de sinais Hormônios e seus receptores: Grande parte dos processos em organismos complexos são regulados por hormônios. Exemplos: manutenção da pressão e volumes sanguíneos, balanço eletrolítico, embriogênese, reprodução, maturação sexual, digestão, regulação de expressão gênica, etc. É parte do sistema neuro-imune-endócrino. E quem regula os hormônios: em última análise é sempre o sistema nervoso central. Hormônios: Mensagem química enviada de uma célula para outras células e percebida pelos receptores localizados na membrana da célula ou dentro do citoplasma. Atuam na regulação do organismo como um todo. Hormônios e metabolismo energético: Três hormônios agem de forma coordenada para regular o metabolismo energético: epinefrina, glucagon e insulina. Epinefrina (ou Adrenalina): liberada pelas glândulas adrenais, em resposta à estímulo cerebral. É sinal de situação estressante que requer rápida resposta física. Prepara músculos, pulmões e coração para atividade intensa (fuga ou luta). Glucagon (raíz grega, idéia de “liberar glicose”): liberado pelas células α do pâncreas, indica que níveis de glicose no sangue estão baixos, situação de jejum (indivíduo em jejum). Insulina: liberada pelas células β do pâncreas, indica sinal de fartura, indica que glicose no sangue está em níveis maiores do que o necessário (indivíduo bem alimentado). Outros hormônios e seus receptores: Quatro mecanismos gerais de sinalização celular: 1) Receptores associados a canais iônicos 2) Receptores associados a enzimas 3) Receptores associados à proteína G 4) Proteínas nucleares que ligam esteróides e atuam como fatores de transcrição 1) Receptores associados a canais iônicos: 1) Receptores associados a canais iônicos: 2) Receptores associados a enzimas membrana extracelular intracelular 2.1) Receptor de insulina IRS-1, fosforilada pelo receptor da insulina, ativa PI-3K, PI-3K converte PIP2 em PIP3 PKB ligada ao PIP3 é fosforilada, tornando-se ativa PKB estimula a movimentação do transportador da glicose Glu T4 da membrana de vesículas internas para a membrana plasmática, aumentando a captação de glicose A glicogênio sintase (GS) fosforilada pela GSK3 fica na sua forma inativa e não sintetiza o glicogênio. A forma fosforilada da GSK3, também é inativa, deste modo a GS permanece ativa A síntese do glicogênio a partir da glicose é acelerada 2.1) Ativação da glicogênio sintase por insulina 2.1) Regulação da expressão gênica pela insulina 3) Receptores associados à proteína G membrana extracelular intracelular 3 componentes: 1) um receptor na membrana plasmática, 2) proteína ligante de GDP/GTP, 3) uma enzima que produz um 2º mensageiro 1 2 3 1 2 3 1 2 3 3.1) proteína G Adrenalina 3 componentes: 1) um receptor na membrana plasmática, 2) proteína ligante de GDP/GTP, 3) uma enzima que produz um 2º mensageiro 1 2 2 3 Adrenalina A proteína ligante de GDP/GTP possui três subunidades: α, β e γ. A ligação de adrenalina faz com que o receptor catalize a saída de GDP e a entrada de GTP na subunidade α, ativando-a. 1 2 2 3 Adrenalina Uma vez ativa, a subunidade α se dissocia das subunidades β e γ. A subunidade α, livre, se move no plano da membrana para longe do receptor em direção a uma enzima adenilato ciclase, ativando-a. A subunidade α é mantida presa na membrana por conter um lipídio covalentemente ligado à ela. 1 2 2 3 Nucleotídio cíclico fosfodiasterase 3.1) proteína G Nucleotídio cíclico fosfodiasterase 3.1) proteína G Nucleotídio cíclico fosfodiasterase Cafeína, teofilina 3.1) proteína G 3.1) Cascata da adrenalina 3.1) Reação da adenilato ciclase 3.1) Segundos mensageiros 4) Proteínas nucleares que ligam esteróides e atuam como fatores de transcrição: Hormônio esteróide ou da tireóide entra na célula; complexo hormônio- receptor atua no núcleo Núcleo Transcrição alterada de genes específicos Quantidades maiores de novas proteínas sintetizadas Interações de comunicação entre células distintas: 1) Alvos locais 2) Alvos distantes Sinalização pode ocorrer em: 1) Alvos locais: Sinalização autócrina: 1) Alvos locais: Sinalização autócrina: Sinalização parácrina: 1) Alvos distantes: Sinalização endócrina: Sinalização sináptica: As três situações hormonais do metabolismo energético: 1) Indivíduo bem alimentado: insulina alta 2) Indivíduo em jejum: glucagon alto. 3) Indivíduo em perigo (luta ou fuga): epinefrina alta. Figado e Pâncreas: Figado e Pâncreas: Figado e Pâncreas: Insulina e Glucagon: Indivíduo bem alimentado: Indivíduo bem alimentado: Indivíduo bem alimentado: Energia EnergiaEn e rgia EnergiaEn e rgia Indivíduo em jejum: Indivíduo em jejum: Indivíduo em jejum: Energia Ene rgia E n e rgia Tabela: Níveis de substratos e hormônios no sangue de indivíduos bem alimentados, em jejum curto e longo Hormônio ou substrato (unidades) Bemalimentado Jejum 3 dias Jejum 5 semanas 12 horas após alimentação Durante jejum curto ou prolongado, o metabolismo se altera para fornecer combustível para o cérebro As reservas de energia de um homem adulto são de três tipos: glicogênio hepático e muscular (em pequenas quantidades), triacilgliceróis no tecido adiposo (em altas quantidades) e proteínas dos tecidos, que podem ser utilizadas em último caso. Próxima figura: Metabolismo energético no fígado durante jejum prolongado (quando os estoques de carboidratos já foram depletados). Indivíduo em perigo: Capítulos do Lehninger (3ª Edição) que contém a matéria de hoje: Partes do capítulo 13 (Biossinalização), do início até a parte do texto que fala da figura 13-15. Reparem que algumas partes do texto não foram abordadas em aula (e não cairão na prova). Partes do capítulo 23 (Integração e Regulação Hormonal do Metabolismo de Mamíferos), do início até a parte do texto que comenta a tabela 23-5. E a parte sobre Hormônios que fala das figuras 23-14 e 23-17.
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