ESTUDAR PARA A PROVA DE FARMACOEPIDEMIOLOGIA

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Desenhos de estudo
Estudos ecológicos
Estrutura
Até esta altura, todos os tipos de estudo descritos tinham como unidade de análise o indivíduo. Existem, no entanto, estudos em que a unidade de análise não é o indivíduo, mas sim, o grupo de indivíduos (mais frequentemente agregados em função de factores geográficos ou temporais).
Estudos em que a exposição aos factores em estudo, a frequência da doença e as variáveis de confusão são analisados para grupos de indivíduos, logo, se desconhecem as distribuições conjuntas dos factores e da doença, a nível individual, dentro de cada grupo, são designados estudos ecológicos.
As fontes de dados usadas em investigação biomédica incluem, tipicamente, observações directas de indivíduos, mas, podem incluir, também, observações de grupos, organizações ou locais, as chamadas variáveis ecológicas. Estas variáveis têm a grande vantagem de serem facilmente extraídas de estatísticas globais que são obtidas regularmente, como por exemplo, dados de estatísticas vitais, censos, registros oncológicos, etc. Estas variáveis podem ser de três tipos: de agregação (ex: percentagem de fumadores no distrito do Porto, rendimento familiar médio em Portugal, etc.); ambientais (ex: nível de poluição na cidade de Lisboa, nº de horas com luz solar na zona litoral norte, etc.); ou globais (ex: densidade populacional, existência de uma lei específica, tipo de sistema de saúde, etc).
Existem vários tipos de estudos ecológicos. Estes podem ser classificados tendo em conta duas dimensões: o método de medição da exposição e o método de agregação dos indivíduos. Quanto à primeira dimensão, podem ser classificados em exploratórios (não existe um factor específico em estudo ou este não é medido) ou analíticos (se existe um factor específico, cujo efeito se pretende estudar, que é medido e incluído na análise). Quanto à segunda dimensão, os grupos num estudo ecológico podem ser identificados em função do local (múltiplos grupos), do tempo (séries temporais) ou de uma combinação de local e tempo (desenho misto). Em estudos de múltiplos grupos pretende-se analisar associações ecológicas entre doença e exposição(ões) existentes entre vários grupos, num mesmo tempo. Em estudos de séries temporais pretende-se analisar associações ecológicas entre doença e exposição(ões) tendo em conta as suas alterações ao longo do tempo, num mesmo local. Em estudos mistos pretende-se analisar associações ecológicas entre doença e exposição(ões) tendo em conta as suas alterações ao longo do tempo e em vários locais.
A partir dos dados ecológicos sobre exposição(ões) e frequência da doença poder-se-á, então, analisar, usando vários métodos estatísticos, a associação entre a doença e determinados factores e, também, calcular estimativas de medidas de efeito como o risco relativo ou a diferença de riscos. Os métodos estatísticos mais usados neste contexto envolvem a utilização de métodos de correlação ou regressão e de modelos lineares, simples oumúltiplos.
Um exemplo típico da utilidade deste tipo de estudos é o estudo realizado por St. Leger em 1979 em que foram reunidos dados sobre taxas de mortalidade por doença coronária em 18 países, de modo a estudar a relação entre esta e vários factores económicos, nutricionais e relacionados com os serviços de saúde prestados em cada um desses países. Uma das conclusões inesperadas deste estudo foi a forte associação negativa entre a mortalidade por doença coronária e o consumo de vinho. Este estudo levantou a hipótese de que o consumo de vinho podia ser um factor protector em relação à doença coronária. Desde então, vários estudos com indivíduos como unidade de análise têm demonstrado que os níveis de HDL, um factor protector para doenças cardiovasculares, são aumentados pelo consumo de vinho e confirmaram a hipótese levantada.
Vantagens
A possibilidade de usar variadas fontes de dados secundários trás grandes vantagens a este tipo de estudos, como a sua facilidade de execução, a rapidez com que se podem obter resultados e o facto de seremfinanceiramente pouco exigentes.
Por outro lado, estes estudos permitem analisar determinadas questões mesmo que não seja possível estudar as populações a nível individual, por razões financeiras, temporais ou outras.
Existem vários tipos de efeitos e, deste modo, se se pretendem determinar efeitos ecológicos a única maneira de o fazer é através de um estudo ecológico. Os efeitos ecológicos são especialmente relevantes quando se pretende avaliar o impacto de determinados processos de mudança social ou intervenções na comunidade, como por exemplo, novos programas, políticas ou legislação.
Por último, neste tipo de estudos a exigência em termos de apresentação e análise de dados é muito menor do que em estudos com base individual, especialmente se tiverem grande número de indivíduos. Por vezes, são mesmo, uma opção de apresentação e análise de grandes estudos com base individual, como inquéritos periódicos de âmbito nacional (ex: o "National Health Interview Survey" realizado nos EUA).
Desvantagens
Estes estudos têm todas as limitações inerentes ao facto de serem estudos observacionais.
Têm, também, a importante desvantagem de, muitas vezes, usarem dados secundários (dados de mortalidade, estatísticas vitais, registros oncológicos, registros clínicos, etc) de precisão e validade variáveis e que podem ser inadequados ou estar incompletos.
A maior limitação dos estudos ecológicos é o chamado viés ou falácia ecológica. A falácia ecológica resulta de se fazerem inferências causais em relação a indivíduos tendo como base observações de grupos e advém da distribuição heterogénea da exposição ao factor em estudo e outros cofactores dentro dos próprios grupos. Por exemplo, um famoso estudo ecológico realizado por Emil Durkheim, no século XIX, descrevia uma associação ecológica positiva entre a proporção de indivíduos de religião Protestante e as taxas de suicídio, tendo como base o estudo de várias províncias da Prussia. Durkheim concluiu, deste modo, que os Protestantes têm maior probabilidade de se suicidarem do que os Católicos. Apesar da conclusão poder ser verdadeira, a inferência causal não é, do ponto de vista lógico, correcta, uma vez que poderiam ter sido os Católicos em províncias predominantemente Protestantes a cometer os suicídios, e a metodologia ecológica não permite discernir qual das duas hipóteses está certa.
Um outro importante problema metodológico dos estudos ecológicos prende-se com o controlo de variáveis de confusão. Este controlo é mais difícil em estudos ecológicos pela ausência de informação sobre a distribuição conjunta do factor em estudo e dos cofactores em causa.
Por último, é também importante ter em conta que numa análise ecológica certas variáveis, tais como factores socio-demográficos e ambientais, tendem a estar mais fortemente correlacionados entre si do que em análises de base individual. A este fenómeno dá-se o nome de colinearidade e implica uma grande dificuldade em separar, estatisticamente, os efeitos específicos dessas variáveis. A colinearidade é, geralmente, mais problemática quando se fazem análises ecológicas de grupos múltiplos, envolvendo um pequeno número de grupos grandes e heterogéneos (ex: distritos, países, etc).
Desenhos de estudo
Estudos transversais
Estrutura
A estrutura de um estudo transversal é semelhante à de um estudo de coorte, no entanto, nos estudos transversais todas as medições são feitas num único "momento", não existindo, portanto, período de seguimento dos indivíduos. Para levar a cabo um estudo transversal o investigador tem que, primeiro, definir a questão a responder, depois, definir a população a estudar e um método de escolha da amostra e, por último, definir os fenómenos a estudar e os métodos de medição das variáveis de interesse.
Este tipo de estudos são apropriados para descrever características das populações no que diz respeito a determinadas variáveis e os seus padrões de distribuição.
Os estudos transversais podem, também, ser utilizadospara descrever associações entre variáveis. Neste caso, a definição de quais as variáveis independentes e quais as dependentes depende, ao contrário dos estudos de coorte, da hipótese de causalidade estabelecida pelo investigador e não do próprio desenho de estudo. Decidir se uma variável é dependente ou independente é relativamente fácil no caso de certos factores constitucionais como a idade, sexo ou grupo étnico uma vez que estes não são alterados por outras variáveis e são, assim, geralmente, variáveis independentes. Para a maior parte das variáveis, porém, a escolha é algo mais complicada. Por exemplo se através de um estudo transversal se encontra uma associação entre a prática de exercício físico e a presença de doença coronária esta pode dever-se ao facto de os indivíduos que praticam pouco exercício físico desenvolverem mais frequentemente doença coronária ou ao facto de os indivíduos com doença coronária praticarem menos frequentemente exercício físico devido à sua doença.
Suponha-se uma situação em que um investigador fez um estudo transversal para responder à questão: qual a prevalência de infecção por Clamídia na população e qual a sua relação com o uso de anticoncepcionais orais? Para isso, o investigador começou por definir a população em estudo, neste caso, as mulheres seguidas num determinado Serviço de Ginecologia de um Hospital Central. Em seguida, seleccionou uma amostra de 100 mulheres. Fez, depois, as determinações das variáveis dependente e independente através do registo da história de uso de anticoncepcionais orais no último ano e realização de um esfregaço vaginal para posterior exame microbiológico. Demorou cerca de 6 meses, até acabar de examinar todas as mulheres pertencentes à amostra. Os resultados obtidos foram: 50 mulheres apresentavam história de uso de anticoncepcionais orais no último ano, tendo 10 delas exames culturais para Clamídia positivo; 50 mulheres não tinham história de uso de anticoncepcionais orais, apresentando 5 delas exames culturais positivos. Assim, a prevalência de infecção por Clamídia nessa amostra de mulheres seguidas no Serviço de Ginecologia foi de 15% e concluiu-se haver uma associação entre o uso de anticoncepcionais orais e a presença de infecção por Clamídia com um risco relativo (RR) de (10/50)/(5/50)=2,0.
 
Figura 1. Desenho de um estudo transversal.
Neste exemplo encontra-se uma importante medida de frequência que é, caracteristicamente, encontrada a partir de estudos transversais - a prevalência (de facto, este tipo de estudos são muitas vezes designados de"estudos de prevalência"). A prevalência de uma determinada doença é definida como a proporção de indivíduos de uma população que apresentam tal doença num determinado momento no tempo.
No exemplo, encontramos, também, uma medida de associação - o risco relativo ou razão de riscos - que foi já descrita para os estudos de coorte e que pode ser calculada, do mesmo modo, nos estudos transversais, sendo a sua interpretação, também, semelhante. Neste contexto, define-se risco relativo como a razão entre a prevalência da doença nos indivíduos que possuem o factor em estudo e a prevalência da doença nos que não o possuem, podendo, assim, ser, também, designado de prevalência relativa. No exemplo encontrou-se um risco relativo de 2,0 o que é interpretado como sendo 2 vezes superior o risco de estar doente nos que apresentam o factor em estudo em comparação com aqueles que o não apresentam. O risco relativo calculado a partir de um estudo transversal é uma boa estimativa do risco relativo calculado a partir de um estudo de coorte, especialmente se o factor em estudo não afecta a duração da doença (vide infra os viéses de incidência/prevalência).
Vantagens
A maior vantagem dos estudos transversais sobre os estudos de coorte prende-se com a prontidão com que se podem tirar conclusões e com a não existência de um período de seguimento. Estas questões tornam os estudos transversais mais rápidos, mais baratos, mais fáceis em termos logísticos e não sensíveis a problemas como as perdas de seguimento e outros, característicos dos estudos longitudinais. Este tipo de estudos são aúnica maneira de calcular a prevalência das doenças e dos factores de risco. São também estudos adequados à análise de redes de causalidade.
Os estudos transversais podem ser levados a cabo como a primeira etapa de um estudo de coorte ou ensaio clínico sem grandes custos adicionais. Os resultados definem as características demográficas e clínicas de base da amostra em estudo e podem, por vezes, revelar associações de interesse para o restante do estudo.
Desvantagens
A maior desvantagem dos estudos transversais prende-se com a impossibilidade de estabelecer relações causais por não provarem a existência de uma sequência temporal entre exposição ao factor e o subsequente desenvolvimento da doença.
Estes estudos partilham as desvantagens dos estudos observacionais em geral, já anteriormente expostas.
Estes estudos são pouco práticos no estudo de doenças raras, uma vez que estas obrigam à selecção de amostras muito numerosas.
O facto de nos estudos transversais só se poder medir a prevalência, e não a incidência, torna limitada a informação produzida por este tipo de estudos no que respeita à história natural das doenças e ao seu prognóstico.
Este tipo de estudos são susceptíveis aos chamados viéses de prevalência/incidência que acontecem quando o efeito de determinados factores relacionados com a duração da doença é confundido com um efeito na ocorrência da doença. Por exemplo, num estudo realizado na década de 70 encontrou-se uma grande frequência de antigénio linfocitário humano A2 (HLA-A2) entre crianças que sofriam de leucemia linfocítica aguda (LLA) e os investigadores concluíram que as crianças com este tipo de HLA tinham um risco acrescido de desenvolver esta doença. Estudos subsequentes vieram, no entanto, demonstrar que o HLA-A2 não era um factor de risco para o desenvolvimento da LLA, mas sim, um factor que estava associado a um melhor prognóstico em crianças com esta doença. Assim, a maior sobrevida dos doentes com HLA-A2 fazia com que na amostra de doentes do estudo transversal houvesse uma maior probabilidade de encontrar doentes com este tipo de HLA em comparação com os outros tipos. Observou-se, assim, que uma aparente maior incidência era na realidade o efeito de uma maior prevalência devido a um melhor prognóstico.
Desenhos de estudo
Estudos de coorte
Estrutura
O termo coorte é utilizado para designar um grupo de indivíduos que têm em comum um conjunto de características e que são observados durante um período de tempo com o intuito de analisar a sua evolução.
Num estudo de coorte é, inicialmente, agrupado um conjunto de indivíduos (coorte) que não apresentam o resultado esperado (outcome), geralmente uma doença, mas que podem vir a apresenta-lo (população em risco). No início do estudo todos os indivíduos são classificados quanto aos factores (possíveis factores de risco) que se pensa possam estar relacionados com o resultado esperado. Os indivíduos são, então, seguidos por um período de tempo, analisando-se, depois, quais apresentaram o resultado esperado, geralmente uma doença (figura 1).
Figura 1: Desenho de um estudo de coorte.
É, assim, possível estudar o modo como a presença de determinada característica influencia o aparecimento de determinada doença comparando os riscos de desenvolver a doença daqueles que têm tal característica com o risco daqueles que não a têm (figura 2).
 
	
	
	Doença
	
	
	Casos
	Controlos
	 
Exposição
	Expostos
	A
	B
	
	Não Expostos
	C
	D
Figura 2: Cálculo do risco relativo (RR) num estudo de coorte.
A expressão básica de risco é a incidência cumulativa, definida como a proporção de novos casos de uma doença que surgem numa determinada população durante um determinado período de tempo. Nos estudos de coorte interessa-nos, porém, normalmente, comparar os riscos de duas populações quediferem quanto à exposição a um determinado factor. Para comparar riscos utilizam-se as chamadas medidas de associação e de impacto, também designadas medidas de efeito, de que em seguida se citam algumas das comummente usadas em estudos de coorte: 
Risco Atribuível (RA): é uma medida que corresponde à diferença de riscos, ou incidências cumulativas (IC), entre os indivíduos expostos e os não expostos ao factor em estudo. Responde à questão "qual é o risco (incidência cumulativa) adicional de vir a desenvolver a doença devido à exposição ao factor em causa?".
Risco Relativo (RR): é uma medida de associação, também conhecida por razão de riscos, e corresponde à razão entre os riscos ou incidências cumulativas dos indivíduos expostos e a dos não expostos. Responde à questão " quantas vezes mais provável é os indivíduos expostos virem a desenvolver a doença em relação aos indivíduos não expostos?".
Percentagem de Risco Atribuível (RA%): é uma medida de impacto e é uma estimativa da "quantidade de doença" que é atribuível, unicamente, à exposição. Representa, também, a proporção de doença que poderia ser eliminada se fosse removida a exposição.
Usando os parâmetros de classificação dos desenhos de estudo, poder-se-á dizer que um estudo de coorte é observacional, longitudinal, normalmente prospectivo, descritivo ou analítico, têm como unidades de análise osindivíduos e como base de selecção dos participantes a existência de uma determinada exposição.
 
Para além dos estudos de coorte prospectivos existem dois outros tipos de estudos de coorte: os estudos de coorte retrospectivos ou históricos (em que exposição e tempo de seguimento aconteceram no passado) e os estudos de coorte duplo ou com controlos externos (em que os indivíduos expostos e os não expostos pertencem a populações diferentes).
Os estudos de coorte têm uma basta utilização na investigação biomédica, servindo para responder a vários tipos de questões, dependendo das características dos indivíduos e dos resultados esperados. Assim, através dos estudos de coorte pode estudar-se a incidência, os factores de risco e o prognóstico de doenças, assim como, avaliar intervenções terapêuticas ou preventivas.
 
Vantagens
Os estudos de coorte são a melhor alternativa aos estudos experimentais que são muitas vezes inviáveis em investigação biomédica.
Uma das principais vantagens destes estudos é serem o melhor, senão mesmo o único, método de estudar a incidência e história natural das doenças.
Estes estudos seguem a mesma lógica que os ensaios clínicos ("se um indivíduo é exposto a um determinado factor desenvolve ou não a doença?" vide infra), e permite garantir que o factor em causa precede no tempo o aparecimento do resultado esperado (outcome), fortalecendo assim a inferência de que o factor pode ser uma causa do resultado esperado.
Os estudos de coorte são especialmente úteis para estudar doenças potencialmente fatais. Quando estas doenças são estudadas retrospectivamente é necessário recorrer a dados indirectos (processos clínicos, testemunhos de familiares, etc), o que torna muito difícil, e, por vezes, impossível, a medição de certos factores (ex: um familiar conseguirá, facilmente, dizer se o indivíduo falecido fumava ou não mas a sua capacidade de quantificar o número de cigarros que este fumava por dia será muito mais limitada).
O facto de os estudos de coorte serem estudos prospectivos permite fazer uma medição das variáveis ou factores que têm interesse de um modo completo, válido e preciso, primeiro, porque se determinam exposições no presente sem ter que recorrer à memória dos indivíduos, ou outras fontes indirectas, o que poderia enviesar a determinação; segundo, porque as determinações são feitas antes do resultado esperado, geralmente uma doença, ter acontecido, evitando, assim, o enviesamento inerente à determinação da exposição num indivíduo que conhece já o seu estado de doente. Por outro lado, o carácter prospectivo destes estudos permite analisar a relação entre os factores em estudo e vários resultados esperados (ex: o estudo de todas as doenças relacionadas com os hábitos tabágicos) o que não é possível com outros estudos. Ainda relacionado com o carácter prospectivo dos estudos de coorte está o facto de estes permitirem apresentar resultados com crescentes tempos de seguimento, aumentando, assim, à medida que o tempo de seguimento se torna mais longo, o número de casos e o poder estatístico do estudo, à custa de um modesto aumento no custo do estudo.
 
Desvantagens
Do ponto de vista puramente científico a maior desvantagem dos estudos observacionais, nomeadamente os de coorte, é estarem sujeitos a um muito maior número de viéses ou erros sistemáticos que os estudos experimentais, uma vez que não se controla directamente a exposição ao factor em estudo. Um importante exemplo deste tipo de erros são os factores de confusão. As pessoas que são expostas a um determinado factor de risco, provavelmente, diferem do grupo de não expostos com que são comparados em muitos outros factores para além daquele que se pretende estudar. Se tais factores estiverem, eles próprios, relacionados com a doença, poderão ser eles e não o factor que se pretende estudar os responsáveis pela possível associação que se pode encontrar entre o factor em causa e a doença. A estes outros factores que estão associados simultaneamente à doença em estudo e ao factor em causa e que confundem a relação entre este e a doença, dá-se o nome de factores de confusão (confounding factors). Por exemplo, os hábitos tabágicos podem ser um factor de confusão quando se pretende estudar a associação entre a prática de exercício físico e o enfarte agudo do miocárdio (EAM). Se os fumadores praticam menos exercício físico que os não fumadores e têm, ao mesmo tempo, maior incidência de EAM, então uma aparente associação entre uma menor prática de exercício físico e uma maior incidência de EAM poderá, na realidade, dever-se ao factor de confusão, hábitos tabágicos.
Do ponto de vista prático, uma importante desvantagem dos estudos de coorte é que se o resultado esperado, geralmente uma doença, for pouco frequente (o que, normalmente, acontece) um grande número de indivíduos tem que ser seguido durante um longo período de tempo para se poderem tirar conclusões. Assim, os estudos de coorte são um método muito caro e pouco eficaz, especialmente, para estudar doenças raras. A eficácia de um estudo de coorte é crescente com a frequência da doença em estudo. Estes estudos são, por isso, muito mais eficazes no estudo do prognóstico de doenças, onde os resultados esperados têm, geralmente, uma maior frequência e com tempos de seguimento menores.
Um outro factor que pode tornar mais caro e mais difícil a formação de um coorte é o facto de ser necessário ter a certeza que este é constituído, à partida, por indivíduos que não possuem o resultado esperado, exigindo, assim, a disponibilidade e utilização de testes suficientemente sensíveis e específicos como para poder excluir, com certeza, a doença em causa em todos os indivíduos.
Um outro factor é o facto do seguimento dos doentes nos estudos de coorte dever prolongar-se por um período de tempo suficientemente longo como para permitir que o risco inerente à exposição se manifeste. Por exemplo, se pretendêssemos estudar a relação entre a irradiação do pescoço e o cancro da tiróide um tempo de seguimento de um ano seria, nitidamente, insuficiente.
Um dos grandes obstáculos à apresentação de conclusões válidas num estudo de coorte prende-se com as chamadas perdas de seguimento (follow-up). Nestes estudos, idealmente, todos os indivíduos devem ser observados ao longo de todo o período de seguimento ou até atingirem o resultado esperado, uma vez que, se as causas e a magnitude do abandono (drop out) estiverem, de algum modo, ligados ao aparecimento da própria doença, as conclusões do estudo poderão ser enviesadas.
Desenhos de estudo
Estudos de casos e controlos
Estrutura
Num estudo de casos e controlosé, inicialmente, seleccionado um grupo de indivíduos - doentes - que têm o resultado que pretendemos estudar, geralmente uma doença, e um grupo de indivíduos que não o têm - não-doentes. A selecção dos casos pode ter uma base hospitalar (casos seguidos num determinado hospital), populacional (casos escolhidos de entre todos os caso de uma determinada população), entre outras. A selecção dos controlos deve, na medida do possível, ser feita com o objectivo de obter uma amostra comparável com os casos, isto é, que pertençam à mesma população de base, para a qual será, depois, feita a generalização das conclusões. Para se obter uma amostra de controlos comparável com a de casos os métodos mais usados são: amostragem de casos e controlos de um mesmo modo (ex: casos e não-casos que aparecem num mesmo serviço de urgência); emparelhamento de casos e controlos para certas variáveis constitucionais como idade, sexo e grupo étnico; uso de mais que um grupo de controlos; e uso de casos e controlos seleccionados numa base populacional. Um tipo especial de estudo de casos e controlos é o chamado "nested case-control studies" em que casos e controlos são escolhidos a partir de um coorte previamente formado permitindo, assim, assegurar uma maior comparabilidade dos grupos.
Após a selecção dos participantes, tenta-se, retrospectivamente, determinar a frequência de exposição aos factores que se pretendem estudar, e se pensa estarem relacionados com a doença, em ambos os grupos. Finalmente, comparam-se as frequências de exposição dos doentes com as dos não doentes podendo-se, assim, estimar a relação existente entre a exposição e o desenvolvimento da doença em estudo.
Num estudo de casos e controlos, ao contrário dos estudos de coorte, começa por se fazer a selecção de um grupo de doentes e de um outro de não doentes tornando, assim, impossível e ilógico o cálculo da incidência cumulativa da doença nestes dois grupos, como se faria num estudo de coorte, já que, estes são escolhidos artificialmente pelo investigador e não são o produto do aparecimento natural da doença na população. Consequentemente, não é possível o cálculo, como medida de associação, do risco relativo, através da razão entre o risco (incidência cumulativa) dos expostos e o dos não expostos.
No caso dos estudos de casos e controlos, o que tem significado são as frequências relativas de exposição dos casos e dos controlos. Demonstrou-se que o cálculo do odds ratio, que é um método de comparação das frequências de exposição entre casos e controlos, permite obter uma medida de associação que é conceptual e matematicamente semelhante ao risco relativo.
 
Figura 1. Desenho de um estudo de casos e controlos.
 
O odds ratio é definido como a razão entre o odds de exposição dos casos e o odds de exposição dos controlos. Como se pode ver na figura 2 o odds ratio pode ser obtido pela razão dos produtos cruzados da tabela definida para os indivíduos estudados.
 
	
	
	Doença
	
	
	Casos
	Controlos
	Exposição
	Exposto
	A
	B
	
	Não Exposto
	C
	D
 
Figura 2. Cálculo do odds ratio (OR) num estudo de casos e controlos (estimativa do risco relativo).
Se a frequência de exposição é maior entre os casos, o odds ratio será maior que 1, indicando um risco aumentado de doença com a exposição. Assim, quanto mais forte for a associação entre a exposição e a doença, maior será o odds ratio. Inversamente, se a frequência de exposição é mais baixa entre os casos, o odds ratio será menor que 1, indicando que a exposição é um factor protector em relação à doença. De facto, o significado da informação que é dada por um odds ratio é análoga àquela que é dada pelo risco relativo num estudo de coorte.
O odds ratio é uma estimativa do risco relativo e provou-se, matematicamente, ser aproximadamente igual a este quando a incidência da doença é baixa. Normalmente, as doenças estudadas através de casos e controlos são suficientemente raras como para se poder assumir que o odds ratio e o risco relativo são equivalentes.
 
Vantagens
Os estudos de casos e controlos permitem estudar doenças raras, já que, não dependem da ocorrência natural da doença, mas sim da identificação de casos da mesma e da sua posterior comparação com um grupo de controlos. Por outro lado, e devido ao seu carácter retrospectivo, este tipo de estudos permitem estudar uma enorme quantidade de factores que se suspeite estejam relacionados com a doença em causa, à custa de um modesto aumento dos custos do estudo.
Num estudo de casos e controlos não é necessário constituir uma coorte de indivíduos que seja seguida durante um determinado período de tempo, não existindo, assim, o risco de haverem perdas de seguimento e tornando, deste modo, o tempo entre o início e o fim do estudo muito menor. Em vez disso, os indivíduos doentes e o grupo de controlos são identificados e examinados quanto à exposição num só "momento", sendo possível a análise dos dados e a obtenção de conclusões quase imediatas. Assim, este é um tipo de estudo muito mais barato, mais fácil em termos logísticos e que permite tirar conclusões mais rapidamente do que os estudos de coorte.
Este tipo de estudos são dos mais frequentemente encontrados na literatura científica por serem uma das maneiras mais rápidas e eficientes de responder a uma questão científica e, por vezes, o único método viável de estudar certas doenças raras.
 
Desvantagens
Apesar da sua grande utilidade e frequente utilização as limitações deste tipo de estudos são numerosas. Em primeiro lugar têm as limitações inerentes a qualquer estudo observacional. Depois, não permitem estabelecer umasequência temporal entre a exposição e a doença, isto é, não se pode ter a certeza sobre qual dos dois, exposição ou doença, surge primeiro, nem se é a exposição a causar a doença ou a doença a causar a exposição. Este facto é consequência do carácter retrospectivo destes estudos. Por exemplo, uma relação negativa entre doença coronária e prática de exercício físico, estabelecida através de um estudo de casos e controlos, poder-se-á dever ao facto de os indivíduos que não praticam exercício físico desenvolverem mais doença coronária ou ao facto de os indivíduos que têm doença coronária praticarem, por isso, menos exercício físico.
Uma outra importante limitação é a informação disponível ser limitada uma vez que neste tipo de estudos não existe a possibilidade de obter a prevalência ou a incidência das doenças, nem de calcular directamente o risco relativo ou a diferença de riscos inerente a uma determinada exposição. Por outro lado, através de um estudo de casos e controlos só é possível estudar uma única doença (uma vez que o critério de escolha das amostras é precisamente a presença ou não da doença a estudar), apesar de se poder estudar a sua relação com várias exposições.
As mais importantes limitações deste tipo de estudos, em termos práticos, prendem-se, no entanto, com a existência de viéses de selecção, que surgem tanto na selecção dos casos como na dos controlos, e viéses na medição das variáveis em estudo. Em última análise, o valor científico de um estudo de casos e controlos está na estrita dependência da capacidade do investigador para controlar estes viéses, disto dependendo a validade das conclusões do estudo.
Os viéses de selecção surgem porque para que as conclusões de um estudo sejam válidas é necessário que os casos e os controlos sejam seleccionados de modo a serem grupos comparáveis e isto implica que ambos sejam membros de uma mesma população de base. No respeitante à selecção dos casos a amostra a estudar deve ser representativa de todos os casos da doença, o que pode tornar-se difícil uma vez que os casos disponíveis para estudo não incluem os casos não diagnosticados, erradamente diagnosticados, que morreram, que tiveram remissão ou que estão a ser seguidos noutros locais, no caso de, como frequentemente acontece, ser um estudo de base hospitalar. Assim, para minorar os viéses de selecção dos casos é preferível optar por estudosde base populacional. Muitas vezes, porém, tem que se optar por aquilo que está disponível e, por isto, os estudos de base hospitalar acabam por ser o método escolhido. Quanto à selecção dos controlos esta deve, para evitar os viéses de selecção, produzir uma amostra de controlos o mais possível comparável com a amostra dos casos, fazendo uso dos métodos já enumerados. Esta última tarefa é a mais difícil de levar a cabo e é reveladora da qualidade do estudo. A adequada selecção de controlos é importante porque para poder mostrar que um factor de risco tem um efeito independente tem que se ter em conta a existência de outros factores importantes em que os grupos possam diferir e, eventualmente, ser factores de confusão da relação que se pretende estabelecer (vide supra factores de confusão).
Os viéses na medição das variáveis são muito típicos dos estudos de casos e controlos, nomeadamente, devido ao seu carácter retrospectivo. Três tipos principais de viéses na medição das variáveis surgem neste tipo de estudos: (1) a presença da doença afecta directamente a exposição ao factor em estudo, (2) a presença da doença afecta a memória em relação à exposição (viéses de memória) ou (3) a presença da doença afecta a medição e/ou registo da informação sobre a exposição (surge quando o investigador procede de diferente modo na pesquisa da exposição nos casos e nos controlos, pode ser evitado através de ocultamento do estado de doente ou não-doente).
Desenhos de estudo
Ensaios clínicos
Estrutura
Os ensaios clínicos são o exemplo paradigmático dos estudos experimentais em investigação médica. Outros estudos experimentais são os ensaios de campo e os ensaios de intervenção na comunidade. Têm todos estruturas semelhantes, mas nos ensaios clínicos os indivíduos em estudo têm uma determinada doença, avaliando-se, portanto, tratamentos; nos ensaios de campo ainda não têm doença, avaliando-se, deste modo, intervenções terapêuticas; e nos ensaios de intervenção na comunidade acontece o mesmo que nos ensaios de campo, mas as intervenções são aplicadas com base na comunidade.
A principal vantagem destes estudos, em oposição aos observacionais, é permitirem evitar erros sistemáticos, devido ao facto de controlarem a intervenção e a aplicarem de um modo aleatório, tornando, assim, os grupos que são definidos comparáveis. Esses grupos dizem-se comparáveis porque devido ao processo de aleatorização da intervenção as características que podem variar entre os grupos e que podem estar relacionados com a intervenção, a doença ou o seu prognóstico estão distribuídas homogeneamente entre eles, ou, pelo menos, assim é esperado.
Figura 1. Desenho de um ensaio clínico randomizado.
Em termos práticos (ver figura 7), ao levar a cabo um ensaio clínico o investigador começa por definir a população que se pretende estudar, que será constíuida por casos de uma determinada doença, e escolhe uma amostra aleatória dessa população. Na escolha da amostra é importante a definição de critérios de inclusão e/ou exclusão que tornem a amostra mais homogénea, aumentando, assim, a validade interna do estudo, à custa, no entanto, de uma diminuição da capacidade de generalização.
Aos indivíduos dessa amostra é, então, de um modo aleatório, aplicada a intervenção que se pretende estudar ou uma intervenção alternativa, com a qual a primeira será comparada (pode não ser de modo aleatório e, nesse caso, são ensaios clínicos não randomizados). São, assim, aleatoriamente definidos dois grupos: um que recebe a intervenção (o tratamento de que se pretende avaliar a eficácia) – grupo experimental; e um outro que recebe uma intervenção alternativa (um placebo, o tratamento convencional ou um outro tratamento alternativo) – grupo controlo. A atribuição aleatória da intervenção permite, em principio, garantir a comparabilidade dos dois grupos assim definidos, excepto, no que toca à intervenção a ser avaliada. É importante, para evitar erros sistemáticos, que ao doente seja, na medida do possível, ocultado o grupo, experimental ou de controlo, a que pertence, uma vez que este conhecimento poderá influenciar o seu comportamento em relação à intervenção que lhe foi atribuída.
Segue-se um período durante o qual as intervenções são aplicadas, os indivíduos são seguidos e a sua evolução clínica avaliada.
São, depois, verificados os resultados esperados no grupo experimental e no de controlo (ex: diferenças de mortalidade por doença cardiovascular em doentes tratados com um novo anti-hipertensor comparado com um anti-hipertensor de eficácia conhecida, neste caso, o resultado esperado definido foi a morte por doença cardiovascular). É importante, para evitar erros sistemáticos, que ao investigador que avalia os resultados esperados sejaocultado o grupo, experimental ou de controlo, a que o doente pertence. Quando num ensaio clínico é ocultado o grupo a que o indivíduo pertence ao próprio doente e ao investigador que avalia o resultado final, o ensaio diz-se terduplo ocultamento.
Por último, analisam-se as diferenças existentes entre os dois grupos definidos, no que diz respeito ao resultado final, tendo em conta, preferencialmente, a randomização inicialmente feita (análise do tipo "intention to treat"). Isto permitirá o calculo de medidas de associação e impacto (vide supra as medidas de associação e impacto utilizadas nos estudos de coorte) que permitem definir o efeito da intervenção em estudo na doença em causa. Devido ao processo utilizado, qualquer diferença existente entre os grupos é atribuída à intervenção que está a ser avaliada. Num ensaio clínico temos que considerar, no entanto, a possibilidade de existirem outros efeitos para além do efeito específico devido à intervenção em estudo. Estes outros efeitos designam-se efeitos não específicos. Os efeitos não específicos podem ser de dois tipos: o efeito de Hawthorne, devido às alterações do comportamento dos participantes relacionadas, unicamente, com o facto de estarem a ser seguidos; e o efeito placebo, devido, unicamente, à aplicação de uma intervenção semelhante mas que não tem um mecanismo de acção específico conhecido (ex: ao dar comprimidos contendo o fármaco a avaliar ao grupo experimental e comprimidos contendo glicose ao grupo de controlo).
Vantagens
A grande vantagem dos estudos experimentais, nomeadamente os ensaios clínicos, é permitirem evitar, ou pelo menos controlar, erros sistemáticos através do processo de atribuição aleatória da intervenção, como foi já focado, e através do ocultamento a vários níveis (doente, investigador e responsável pela avaliação do resultado esperado), como foi, também, já focado.
Ligado ao acima exposto está o facto de, hoje em dia, se considerar o ensaio clínico randomizado e com duplo ocultamento como o método padrão de avaliação das intervenções terapêuticas. É este o método que confere a melhor evidência de eficácia de um determinado tratamento e é, hoje, obrigatório ter este tipo de estudos como base para justificar a utilização de qualquer tratamento.
Para além desta vantagem fundamental, estes estudos partilham todas as vantagens dos estudos de coorte, cuja estrutura é bastante semelhante à destes (vide supra vantagens dos estudos de coorte), uma vez que, como estes, são estudos prospectivos, longitudinais, analíticos, tem como unidade de análise o indivíduo e como base de classificação dos participantes a existência de uma determinada exposição, neste caso, a intervenção em estudo.
Desvantagens
As principais desvantagens destes estudos são: terem, geralmente, uma duração muito longa, existindo um grande período de tempo entre o início do estudo e o conhecimento dos resultados do estudo; serem estudos muito caros devido ao longo período de seguimento e à apertada avaliação que é feita a todos os indivíduos; serem pouco eficazes no estudo de doenças raras, uma vez que, nestes casos, se tornam mais longos e caros; e existiremquestões éticas que impedem, muitas vezes, que estudos experimentais possam ser feitosem humanos.
Para além das já apontadas, existem outras desvantagens ligadas a aspectos operacionais do próprio estudo e que poderão ser responsáveis pela existência de erros sistemáticos, nomeadamente, a existência de indivíduos que não aderem às intervenções que lhe foram atribuídas, a existência de "drop-out" (indivíduos que abandonam o estudo), a existência de "cross-over" (indivíduos que deixam a intervenção que lhes foi atribuída e passam a ser tratados com a outra intervenção em estudo), ou o abandono da intervenção por um outro tratamento que não os incluídos no estudo. É, também, um importante problema a impossibilidade de, em certos casos, haver ocultamento, quer em relação aos doentes quer em relação aos investigadores.
Por último, deve referir-se que os ensaios clínicos são estudos que apresentam medidas da eficácia do tratamento no conjunto dos doentes analisados e, assim, eles não são uma garantia segura de eficácia em todos osdoentes individualmente. Nos ensaios clínicos existe, por vezes, uma tão extensa selecção dos indivíduos a entrar no estudo, de modo a assegurar uma maior validade interna do mesmo, que a generalização a outros doentes pode ficar comprometida. Apesar de os ensaios clínicos serem a melhor razão para acreditar na eficácia de um tratamento, não há nada que ultrapasse a experiência do próprio doente com o tratamento.
Fases dos estudos clínicos
Quais as fases de um estudo clínico ? Quando conduzimos um ensaio clínico com um medicamento, dividimos o processo em fases. Cada fase possui um objetivo, mas o importante é que a segurança deve estar sempre presente. Depois de realizadas todas as etapas, as autoridades regulatórias, no caso do Brasil, a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), avaliam os resultados e se eles forem satisfatórios, registram o medicamento que pode ser prescrito pelos médicos e dentistas. 
Dividimos a pesquisa em dois momentos:
 - Estudos Não Clínicos 
- Estudos Clínicos 
FASE NÃO CLÍNICA
 Antes de começar a testar novos tratamentos em seres humanos, os cientistas testam as substâncias em laboratórios e em animais de experimentação. Esta é a chamada fase não-clínica. O objetivo principal desta fase é verificar como esta substância se comporta em um organismo. Para que isso ocorra são seguidas normas de proteção aos animais de experimentação e não raras vezes os projetos são cancelados por não se mostrarem satisfatórios. FASE CLÍNICA A fase clínica é a fase de testes em seres humanos. É composta por quatro fases sucessivas e somente depois de concluídas todas as fases, o medicamento poderá ser liberado para comercialização e disponibilizado para uso da população. As sucessivas fases dentro da fase clínica são:
 Fase I Um estudo de fase I testa o medicamento pela primeira vez. O objetivo principal é avaliar a segurança do produto investigado. Nesta fase a medicação é testada em pequenos grupos (10 – 30 pessoas), geralmente, de voluntários sadios. Podemos ter exceções se estivermos avaliando medicamentos para câncer ou portadores de HIV-aids. Se tudo ocorrer de acordo com o esperado, ou sejam se o produto se mostrar seguro, podemos passar para a Fase II.
 Fase II O número de pacientes que participam desta fase é maior (70 - 100). Aqui, o objetivo é avaliar a eficácia da medicação, isto é, se ela funciona para tratar determinada doença, e também obter informações mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade). Somente se os resultados forem bons é que o medicamento será estudado sob forma de um estudo clínico fase III.
 Fase III Nesta fase, o novo tratamento é comparado com o tratamento padrão existente. O número de pacientes aumenta para 100 a 1.000. Geralmente, os estudos desta fase são randomizados, isto é, os pacientes são divididos em dois grupos: o grupo controle (recebe o tratamento padrão) e o grupo investigacional (recebe a nova medicação). A divisão entre os grupos é feita sob a forma de um sorteio. Assim, os pacientes que entram em estudos fase III têm chances iguais de cair em um ou outro grupo de estudo. Algumas vezes, os estudos fase III são realizados para verificar se a combinação de dois medicamentos é melhor do que a utilização de um medicamento somente. Por exemplo, se a combinação do antibiótico X (novo) com o antibiótico Y (tratamento atual) é melhor do que o antibiótico Y somente para tratar uma determinada infecção. 
Fase IV Estes estudos são realizados para se confirmar que os resultados obtidos na fase anterior (fase III) são aplicáveis em uma grande parte da população doente. Nesta fase, o medicamento já foi aprovado para ser comercializado. A vantagem dos estudos fase IV é que eles permitem acompanhar os efeitos dos medicamentos a longo prazo.
Estudo Clínico
Definição:
“Qualquer investigação em seres humanos, objetivando descobrir ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e/ou outros efeitos de produto(s) e/ou identificar reações adversas ao produto(s) em investigação, com o objetivo de averiguar sua segurança e/ou eficácia.” (EMEA, 1997)
Fases do estudo clínico
Fase Pré-clínica:
Aplicação de nova molécula em animais, após identificada em experimentações in vitro como tendo potencial terapêutico
Informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança
Mais de 90% das substâncias estudadas nesta fase, são eliminadas: não demonstram suficiente atividade farmacológica/terapêutica ou demasiadamente tóxicas em humanos
Atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade aceitável = passam à fase seguinte
Fase l
Avaliação inicial em humanos (20 a 100)
Tolerância em voluntários saudáveis:
Maior dose tolerável
Menor dose efetiva
Relação dose/efeito
Duração do efeito
Efeitos colaterais
Farmacocinética no ser humano (metabolismo e biodisponibilidade)
Fase I
É o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos de pessoas voluntárias, em geral sadias de um novo princípio ativo, ou nova formulação pesquisado geralmente em pessoas voluntárias. Estas pesquisas se propõem estabelecer uma evolução preliminar da segurança e do perfil farmacocinético e quando possível, um perfil farmacodinâmico.
Fase ll (Estudo Terapêutico Piloto)
Primeiros estudos controlados em pacientes, para demonstrar efetividade potencial da medicação (100 a 200)
Indicação da eficácia
Confirmação da segurança
Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações
(Estudo Terapêutico Piloto)
Os objetivos do Estudo Terapêutico Piloto visam demonstrar a atividade e estabelecer a segurança a curto prazo do princípio ativo, em pacientes afetados por uma determinada enfermidade ou condição patológica. As pesquisas realizam-se em um número limitado (pequeno) de pessoas e frequentemente são seguidas de um estudo de administração. Deve ser possível, também, estabelecer-se as relações dose-resposta, com o objetivo de obter sólidos antecedentes para a descrição de estudos terapêuticos ampliados.
Fase lll
Estudos internacionais, de larga escala, em múltiplos centros, com diferentes populações de pacientes para demonstrar eficácia e segurança (população mínima aprox. 800)
Conhecimento do produto em doenças de expansão
Estabelecimento do perfil terapêutico:
Indicações
Dose e via de administração
Contra-indicações
Efeitos colaterais
Medidas de precaução
Demonstração de vantagem terapêutica (ex: comparação com competidores)
Farmacoeconomia e qualidade de vida
Estratégia de publicação e comunicação
(ex: congressos e workshops)
Fase III
Estudo Terapêutico Ampliado
São estudos realizados em grandes e variados grupos de pacientes, com o objetivo de determinar:
o resultado do risco/benefício a curto e longo prazos das formulações do princípio ativo.
de maneira global (geral) o valor terapêutico relativo.
Exploram-se nesta fase o tipo e perfil das reações adversas mais frequentes, assim como características especiais do medicamento e/ou especialidade medicinal, por exemplo: interações clinicamente relevantes, principais fatoresmodificatórios do efeito tais como idade etc.
Fase IV
Após aprovação para comercialização do produto
* Detectar eventos adversos pouco freqüentes ou não esperadas (vigilância pós-comercialização)
* Estudos de suporte ao marketing
* Estudos adicionais comparativos com produtos competidores
* Novas formulações (palatabilidade, facilidade de ingestão)
Fase IV
São pesquisas realizadas depois de comercializado o produto e/ou especialidade medicinal.
Estas pesquisas são executadas com base nas características com que foi autorizado o medicamento e/ou especialidade medicinal. Geralmente são estudos de vigilância pós-comercialização, para estabelecer o valor terapêutico, o surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação da freqüência de surgimento das já conhecidas, e as estratégias de tratamento.
Nas pesquisas de fase IV devem-se seguir as mesmas normas éticas e científicas aplicadas às pesquisas de fases anteriores.
Nos estudos de coorte e nos ensaios clínicos, os indivíduos apresentam no início do experimento a mesma condição clínica. São, então, acompanhados por um período de tempo para observação da ocorrência de casos novos (por exemplo, de doença, de cura etc.). Em ambos os estudos citados é possível a obtenção de uma medida denominada incidência. A incidência  (seja de doença, de cura etc.) é definida como a proporção de indivíduos em um determinado grupo que desenvolve a resposta de interesse ao longo do tempo de observação, isto é:
 
 
Nos estudos transversais, a avaliação não é feita ao longo do tempo, mas somente em um único ponto (momento) no tempo. Alguns dos indivíduos neste ponto do tempo apresentarão a resposta e outros não. Não é observado, portanto, casos novos ao longo do tempo, mas somente os casos  existentes naquele momento específico. A medida adequada é, desse modo, a prevalência, isto é, a proporção de indivíduos do grupo com resposta positiva naquele momento específico do tempo, ou seja:
 
 Incidência e Prevalência
Incidência e prevalência são termos básicos da Epidemiologia, que são utilizados em praticamente todos os artigos, livros, trabalhos, etc. Mas mesmo assim, existe muita confusão entre estes dois termos. Vamos ao conceito, sua importância prática e diferenças.
Incidência é o número de casos novos numa determinada população durante um determinado espaço de tempo.
Prevalência é o número total de casos existentes numa determinada população durante um determinado espaço de tempo.
Atenção! Perceba e grave isto: incidência é limitada a casos novos, enquanto a prevalência refere-se ao total de casos já existentes.
Para exemplificar e facilitar o entendimento, tomamos como exemplo duas doenças muito comum em nosso meio: a dengue e a hipertensão arterial. A dengue é uma doença aguda com alta incidência no Brasil, pois surge 1 novo caso a cada mil habitantes. Já a hipertensão arterial é uma doença com altaprevalência, pois trata-se de uma doença crônica que uma fez estabelecida é incurável. Sua prevalência é alta, porque no Brasil existem 3 casos para cada 10 habitantes.
Viu as palavras acima em negrito?
A grande dificuldade no entendimento ocorre por uma razão: o aumento da  incidência é diretamente proporcional a prevalência. Por exemplo: a incidência de AIDS aumentou muito nos últimos anos, por conseguinte, a prevalência também, por que muitos indivíduos ainda continuam com AIDS.
Vamos supor que houve um surto de uma doença infecto-contagiosa aguda em Roraima, mas que possui tratamento medicamentoso de rápida ação. Resultado: a incidência irá lá pra cima, mas a prevalência não! Por que? Por que o número de casos novos aumentará muito (incidência), mas todos serão tratados e poucos possuírão doença estabelecida (prevalência).
Para fechar: Quando diagnosticamos uma doença, estamos aumentando sua incidência. Quando não tratamos uma doença, estamos aumentando sua prevalência, a não ser que ela seja autolimitada.