Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
BIOQUÍMICA APLICADA Ana Paula Helfer Schneider Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados: Reconhecer a importância e as funções do citocromo P450. Identificar as reações químicas dependentes do complexo enzimático P450 e da glutiona transferase. Descrever o papel da glutationa transferase. Introdução Os citocromos P450 são enzimas que apresentam o grupamento heme em sua estrutura e catalisam reações de oxidação. Essas enzimas partici- pam das vias metabólicas de biossíntese de hormônios esteroides e de ácidos biliares. Adicionalmente, essa família de enzimas é crucial para a biotransformação de fármacos e para a biotransformação de xenobióticos, as enzimas glutationa transferases. Essas enzimas catalisam reações de conjugação com o cofator endógeno glutationa, aumentando a hidro- filicidade de xenobióticos e reduzindo sua atividade. Neste capítulo, você vai entender como atuam os citocromos P450, as glutationas transferases, sua importância e, além disso, vai identificar os principais processos metabólicos em que essas enzimas atuam. Citocromos P450 Os citocromos P450, também chamados CYPs ou simplesmente P450, cons- tituem uma superfamília de enzimas encontradas, principalmente, na mem- brana do retículo endoplasmático de hepatócitos e de células intestinais. Essas enzimas catalisam reações de oxidação e participam das vias metabólicas de biossíntese de ácidos biliares e de hormônios esteroides e, ainda, têm papel chave no metabolismo de xenobióticos. Os citocromos pertencem à classe das hemeproteínas, proteínas que apre- sentam o grupo prostético heme ligado de forma não covalente à sua estrutura proteica (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2016). A molécula heme apresenta uma estrutura em anel denominada porfirina (Figura 1a). As porfirinas são moléculas orgânicas cíclicas, formadas por quatro anéis pirrólicos que interagem entre si por ligações metenil (PINTO, 2017). A essa estrutura orgânica, liga-se um átomo de ferro no estado reduzido (Fe2+), denominado estado ferroso. O ferro se liga a quatro átomos de nitrogênio por meio de ligações de coordenação e realiza duas ligações com a porfirina. Os átomos de nitrogênio são coordenados, isto é, apresentam a característica de doador de elétrons. Essa característica evita que o átomo de ferro oxide e passe para o estado férrico (Fe3+), que não apresenta a capacidade de ligar-se ao oxigênio. Além de integrar as enzimas do citocromo, nas quais participa de reações de oxidação, o grupo heme (Figura 1b) também é encontrado em proteínas que transportam oxigênio, como a hemoglobina e a mioglobina (NELSON; COX, 2014). Figura 1. a) Estrutura das porfirinas: quatro anéis pirrólicos unidos por pontes de meteno e com substituições marcadas em X. b) Representação do heme. Fonte: Nelson e Cox (2014, p. 158). Os citocromos P450 são assim denominados devido às suas características espectrais. Quando o ferro de seu grupamento heme está na forma reduzida (estado ferroso), ele pode ligar-se ao monóxido de carbono (CO). Quando Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase2 ligados ao CO, os CYPS formam um complexo rosado (pigmento — por isso, a letra P na designação CYP), que exibe uma absorção bastante intensa da luz, no comprimento de onda 450 nm — daí deriva a denominação citocromo P450 (KATZUNG; TREVOR, 2017; SILVA, 2015). Como já citamos, os CYPs catalisam reações de oxidação. Essas reações ocorrem por meio da molécula heme, que tem a capacidade de realizar a transferência de elétrons, alternando entre os estados de oxidação do átomo de ferro entre Fe2+ e Fe3+ (COSTA; OLIVEIRA; PIMENTA, 2008). A co- enzima reduzida fosfato de nicotinamida adenina-nucleotídeo (NADPH) é um cofator dos CYPs. Essa coenzima é fornecida pela enzima NADPH- -citocromo P450 oxidorredutase (P450 redutase). Portanto, para que os CYPs atuem, eles precisam da enzima P450 redutase, de NADPH e, também, de oxigênio molecular (O2) (KATZUNG; TREVOR, 2017). Devido à neces- sidade da nicotinamida e do O2, os CYPs compõem o grupo de oxidases de função mista (COSTA; OLIVEIRA; PIMENTA, 2008; KATZUNG; TREVOR, 2017). Os citocromos P450 catalisam a reação de transferência de elétrons da coenzima NADPH + H+ para o oxigênio e a reação de oxidação do substrato a partir da transferência do grupo OH para o mesmo (Figura 2) (COSTA; OLIVEIRA; PIMENTA, 2008). Figura 2. Reações de oxidação envolvendo as enzimas citocromo P450. Fonte: Katzung e Trevor (2017, p. 58). 3Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase Essas reações iniciam com a ligação do substrato ao citocromo P450, que se encontra na sua forma oxidada (Fe3+). Essa ligação entre o substrato e o P450 forma um complexo binário. Então, a coenzima NADPH doa um elétron à enzima P450 redutase, que, por sua vez, reduz o complexo binário, fazendo com que o CYP passe à sua forma reduzida (Fe2+). A redução do átomo de ferro possibilita a ligação do mesmo com a molécula de oxigênio. A NADPH, então, doa um segundo elétron à P450 redutase. Esse elétron é transferido ao O2, formando uma espécie reativa do oxigênio. A partir dessa reação, é formado o complexo oxigênio ativado-P450-substrato. O citocromo, então, transfere um átomo de oxigênio ao substrato, que é oxidado. Uma vez oxidado, o substrato é liberado do complexo. O outro átomo do oxigênio da molécula O2 é reduzido à água, sendo os íons hidrogênio (H+) também provenientes da NADPH. Em resumo, as reações catalisadas pelos CYPs envolvem o consumo de uma molécula de O2, a produção de uma molécula de H2O e a produção de um substrato oxidado (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017). Os CYPs catalisam diferentes reações de oxidação, como, por exemplo: N-desalquilação, O-desalquilação, hidroxilação aromática, N-oxidação, S- -oxidação, desaminação e desalogenação. Essas reações compõem o meta- bolismo de xenobióticos, processo chamado de biotransformação. A biotrans- formação é extremamente importante para a eliminação dos xenobióticos do nosso organismo. Como citamos anteriormente, as reações catalisadas pelos CYPs também são importantes para a produção de ácidos biliares, a partir do colesterol, e de esteroides, a partir da testosterona (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2016). Isoenzimas que compõem a família citocromo P450 Os CYPs estão presentes em diferentes isoformas em nosso organismo. Já foram identifi cadas mais de 100 famílias de genes que codifi cam essas enzimas (PINTO, 2017), que são agrupadas em dois tipos principais: as específi cas para um único tipo de substrato e aquelas mais inespecífi cas, que apresentam sítios de ligação mais promíscuos, aceitando uma maior diversidade de subs- tratos. Os CYPs que participam da biossíntese de hormônios esteroides são enzimas específi cas. Enquanto isso, as isoenzimas CYPs responsáveis pela biotransformação de xenobióticos são mais inespecífi cas, atuando sobre uma maior variedade de moléculas que apresentam hidrofobicidade semelhante (NELSON; COX, 2014). Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase4 Para a identificação de cada isoforma dessa família de enzimas, é ado- tado um sistema de nomenclatura formado pela sigla CYP, seguida por um algarismo arábico, letra maiúscula e, novamente, algarismo arábico (p. ex., CYP3A4). O primeiro algarismo arábico indica o nome da família. A letra maiúscula refere-se à subfamília. O último algarismo, que segue a letra, indica a isoenzima específica (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). A enzima CYP3A4, por exemplo, pertence à família 3, subfamília A e gene número 4. A genética da superfamília CYP apresenta uma grande variabilidade, tanto interindividual quantoentre grupos raciais. Os diferentes polimorfismos dos seus genes podem ocasionar variações na atividade dessas enzimas. No caso das isoformas metabolizadoras de fármacos, essa variabilidade pode resultar na alteração da duração do efeito dos fármacos, o que pode causar variações em sua eficácia terapêutica e em seus efeitos adversos e/ou tóxicos (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). Reações dependentes dos citocromos P450 Como mencionado, os citocromos P450 atuam nas vias metabólicas que con- duzem a síntese de hormônios esteroides e de ácidos biliares. Além disso, os citocromos P450 são as principais enzimas responsáveis pelas reações de fase I da biotransformação de xenobióticos. Hormônios esteroides são aqueles derivados do colesterol e, por isso, são hormônios de natureza lipofílica (PINTO, 2017). Fazem parte dessa classe de hormônios os hormônios mineralocorticoides, os glicocorticoides e os hormônios sexuais. Os hormônios mineralocorticoides, como a aldosterona, regulam a reabsorção de íons inorgânicos, como Na+, Cl- e HCO3- nos túbulos renais, con- tribuindo para a manutenção da pressão sanguínea. Os hormônios glicorticóides, como o cortisol, reduzem a resposta inflamatória e estimulam a síntese de glicose endógena. Enquanto isso, os hormônios sexuais progesterona, estrogênios e tes- tosterona regulam os ciclos reprodutivos feminino e masculino, respectivamente. A produção dos hormônios esteroides envolve a remoção da cadeia lateral do colesterol e a hidroxilação dos seus carbonos adjacentes (NELSON; COX, 2014). A hidrólise da cadeia lateral do colesterol é realizada pela enzima citocromo P45011A1, que pertence à família dos citocromo P450 (Figura 3). A partir da reação catalisada por essa enzima, são formados pregnenolona e isocaproaldeído. Para a síntese de alguns hormônios, também ocorre a introdução de átomos de oxigênio na molécula de pregnenolona. Essas reações também podem ser catalisadas pelos CYPs (NELSON; COX, 2014). 5Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase Figura 3. Participação dos CYPs na biossíntese de hormônios esteroides. Observe que a remoção da cadeia lateral da molécula de colesterol e a sua oxidação é realizada por CYPs. Fonte: Nelson e Cox (2014, p. 875). Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase6 Os ácidos biliares são moléculas anfifílicas, isto é, apresentam uma estru- tura com “face” polar e “face” apolar. Devido a essa característica, os ácidos biliares são bastante importantes para a emulsificação e para a solubilização dos lipídeos provenientes da dieta, auxiliando em sua absorção e digestão (BERG; TYMOCZKO; STRYER, 2014). Os ácidos biliares são produzidos nos hepatócitos, também, a partir da molécula de colesterol. Na primeira reação dessa via biossintética, a molécula de colesterol é hidroxilada. Essa reação é catalisada pela enzima colesterol 7α-hidroxilase (Figura 4). Essa enzima faz parte da superfamília P450 e é designada como CYP7A1. Alternativamente, a primeira reação da via também pode ser catalisada por uma segunda enzima P450, a esterol-27-hidroxilase, designada CYP27A1. Essas reações têm como cofatores a coenzima NADPH e O2 (RODWELL et al., 2018). Figura 4. Representação da primeira reação da síntese de ácidos biliares. Essa reação é catalisada pela 7α-hidroxilase, o CYP7A1. Essa enzima é um ponto de regulação da via, e sua atividade é aumentada pelo aumento dos níveis de colesterol e diminuída pelo aumento dos níveis dos ácidos biliares. Fonte: Rodwell et al. (2018, p. 273). Os CYPs também participam do metabolismo da vitamina E (α-tocoferol). A vitamina E não se acumula nos hepatócitos em níveis tóxicos devido à sua metabolização por citocromos P450. Após a reação catalisada por CYPs, o produto de transformação da vitamina E é conjugado e eliminado através da bile e da urina (PINTO, 2017). Uma função muito importante dos CYPs é a biotransformação de xeno- bióticos. A maior parte dos xenobióticos (substâncias químicas exógenas ao organismo, como fármacos e agentes tóxicos) apresentam um caráter lipofílico, 7Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase o que dificulta a sua eliminação. Essas moléculas são filtradas no glomérulo renal, porém, devido à sua lipossolubilidade, são capazes de passar pelas membranas das células dos túbulos renais e, assim, retornar ao sangue. A biotransformação compreende um conjunto de reações que têm por objetivo aumentar a hidrofilicidade de xenobióticos para que eles possam ser mais facilmente excretados. A biotransformação é integrada por dois grupos de reações, denominadas reações de fase I e reações de fase II. Nas reações de fase I, pequenos grupos hidrofílicos, como –OH, –COOH, –O–, –SH e –NH, são inseridos nas moléculas dos xenobióticos a partir de reações de oxidação, redução ou hidrólise. Os CYPs representam as principais enzimas responsáveis pelas reações de fase I. Diferentes isoformas de CYPs são encontradas no tecido hepático, o que possibilita a biotransformação de uma grande variedade de xenobióticos. Contudo, as isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 são as representantes mais frequentes do conteúdo de P450 no fígado humano. Vale destacar que a CYP3A4 é considerada a isoenzima mais importante na biotransformação de fármacos, tanto pela variedade de fármacos que são metabolizados por ela quanto pela quantidade dessa isoforma no fígado. O CYP3A4 é responsável pela biotransformação de cerca de 50% dos fármacos de prescrição processados no fígado. Após passarem pelas reações de fase I, os xenobióticos são submetidos às reações de fase II, nas quais são conjugados a substratos bastante hidrofílicos. Dessa forma, após as reações de biotransformação, os xenobióticos tornam-se mais hidrofílicos, podendo ser mais facilmente excretados do nosso organismo (KATZUNG; TREVOR, 2017). As enzimas do citocromo P450 são importantes alvos de interações farmacológicas do tipo farmacocinéticas. Nessas interações, dois fármacos são metabolizados pela mesma isoenzima e interferem na metabolização e, consequentemente, nos efeitos um do outro. Alguns fármacos interagem com essas enzimas, causando o aumento ou a redução da sua atividade. Fármacos indutores ocasionam o aumento da síntese e, consequentemente, da atividade enzimática. O aumento da atividade dos CYPs pode resultar no aumento da biotransformação daqueles fármacos metabolizados por enzimas. A biotransformação aumentada desses fármacos faz com que suas concentrações no sangue diminuam mais rapidamente, o que pode comprometer o Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase8 Glutationa transferases A glutationa (GSH) é um tripeptídeo que contém o grupo sulfi drila (Figura 5). Ela é formada a partir dos aminoácidos glutamato, cisteína e glicina e está presente em altas concentrações no meio intracelular. A glutationa pode alternar entre os estados oxidado (GSH) e reduzido (GSSG). Isso ocorre por meio da ligação entre duas moléculas de glutationa por uma ponte dissulfeto. A partir dessa propriedade, a glutationa consegue atuar como um tampão redox, protegendo as células do estresse oxidativo (HUBER; ALMEIDA; FATIMA, 2008; NELSON; COX, 2014). Figura 5. Representação da molécula da glutationa (GSH; γ- glutamilcisteinilglicina). Fonte: Voet e Voet (2013, p. 1060). Além de proteger as células de lesões oxidativas, a glutationa é bastante importante na biotransformação de fármacos e de outros xenobióticos, auxi- liando na sua eliminação. Esse tripeptídeo apresenta uma estrutura hidrofílica e é utilizado como substrato nas reações de biotransformação catalisadas pelas enzimas glutationa transferases (HUBER; ALMEIDA; FATIMA, 2008). seu efeito terapêutico. Alguns fármacos apresentam o efeitooposto quando interagem com algumas isoenzimas CYPs, causando a redução da sua atividade. Em função disso, são caracterizados como inibidores enzimáticos. Quando a atividade de uma isoenzima CYP reduz, a biotransformação daqueles fármacos metabolizados pela mesma também é reduzida. Assim, o fármaco permanece por maior período de tempo na corrente sanguínea, o que pode aumentar o risco de aparecimento de efeitos indesejáveis. No caso do uso prolongado de tal fármaco, os seus níveis podem ficar bastante aumentados no sangue, extrapolando a dose máxima efetiva, o que pode causar efeitos tóxicos (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016). 9Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase As glutationa-transferases (GSTs), também conhecidas como glutationa- -S-transferases, são enzimas que catalisam reações de transferência da gluta- tiona a moléculas apolares exógenas ou endógenas que contenham átomo de carbono, nitrogênio ou enxofre eletrofílico. Nessa reação, as GSTs ocasionam a formação de uma ligação tioéter entre o resíduo de cisteína da glutationa e a molécula eletrófila (Figura 6). Figura 6. Representação da reação catalisada pelas glutationa transferases. Fonte: Klaassen e Watkins III (2013, p. 95). Os compostos eletrofílicos são bastante reativos e podem interagir com componentes celulares, causando danos aos mesmos e às células. Ao cata- lisarem a reação da conjugação com a glutationa, as GSTs contribuem para a inativação dessas moléculas, protegendo as células das suas ações tóxicas (KALININA; CHERNOV; NOVICHKOVA, 2014). As GSTs também se apresentam em diferentes isoformas. Em mamí- feros, são agrupadas em três famílias de isoenzimas: GSTs citosólicas, GSTs mitocondriais e GSTs microssomais (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2016). Essas isoenzimas estão presentes em praticamente todos os nossos Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase10 tecidos e órgãos; contudo, um maior conteúdo das mesmas é encontrado no fígado, sendo as GST citosólicas as formas mais frequentes (KALININA; CHERNOV; NOVICHKOVA, 2014). As GSTs podem apresentar-se em homodímeros ou heterodímeros e têm dois sítios ativos em cada dímero. Cada sítio ativo apresenta duas regiões de ligação, no mínimo. Uma região liga-se à molécula de glutationa e a outra, ao substrato eletrofílico. O sítio de ligação da glutationa apresenta uma alta especificidade. Contudo, o sítio de ligação dos metabólitos eletrofílicos apre- senta uma especificidade reduzida, podendo ligar-se a uma maior variedade de substratos. São substratos das GSTs: os haletos de alquila, os epóxidos, os compostos α,β-insaturados, os haletos de arila e os compostos nitro-aromáticos (HUBER; ALMEIDA; FATIMA, 2008). Para saber mais sobre a biotransformação de xenobióticos, acesse o link a seguir. https://goo.gl/Jwrm55 Importância das glutationa-transferases As glutationa transferases participam do metabolismo de compostos endó- genos e são cruciais para a detoxifi cação do organismo, contribuindo para a inativação e excreção de xenobióticos. As GSTs participam da biossíntese de leucotrienos, que são lipídeos da classe dos eicosanoides e atuam como mediadores autócrinos e parácrinos da resposta alérgica e inflamatória. Eles são sintetizados a partir do ácido araquidônico e, durante a sua síntese, ocorre a formação do intermediário instável leucotrieno A4 (LTA4). Esse intermediário é convertido em um peptide- oleucotrieno pela enzima LTC4-sintase, uma enzima da família das glutationa transferases. Essa enzima conjuga glutationa ao LTA4, originando o leucotrieno C4 (VOET; VOET, 2013) (Figura 7). 11Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase Figura 7. Participação da glutationa transferase: LTC4-sintase na biossíntese dos mediadores inflamatórios leucotrienos. Essa GST é bastante específica para o seu substrato, o leucotrieno A2 (LTA2). Note que a molécula de glu- tationa foi conjugada ao substrato leucotrieno A2. Fonte: Adaptada de Voet e Voet (2013, p. 1002). As GSTs também atuam no sistema antioxidante das células. A pero- xidação de ácidos graxos poli-insaturados pode ocasionar a formação de diferentes eletrófilos, como aldeídos, hidroxialdeídos, cetoaldeídos α,β- insaturados e/ou seus epóxidos. Esses produtos são bastante reativos e podem causar genotoxicidade. As GSTs inativam esses metabólitos por meio da ligação dos mesmos à molécula da glutationa. As GSTs também inativam hiperperóxidos presentes em moléculas de fosfolipídeos, colesterol, DNA e mononucleotídeos (HUBER; ALMEIDA; FATIMA, 2008; KALININA; CHERNOV; NOVICHKOVA, 2014). Uma função crucial das GSTs é seu papel na detoxificação de xenobióticos. Como citamos anteriormente, a biotransformação é formada pelas reações de fase I e pelas reações de fase II. As reações de fase I são catalisadas, principal- Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase12 mente, pelas enzimas do citocromo P450. Os produtos da fase I seguem para as reações de fase II. As reações de fase II compreendem reações de conjuga- ção, nas quais substratos endógenos, bastante hidrofílicos, são conjugados à molécula do xenobiótico. A conjugação com glutationa integra as reações de fase II, sendo bastante importante para a biotransformação dos xenobióticos. A reação de conjugação da glutationa a xenobióticos, catalisada por glu- tationa transferases, torna a molécula do xenobiótico bastante hidrofílica. Dessa forma, quando essas moléculas são filtradas nos glomérulos, elas não conseguem mais permear as membranas celulares, seguindo pelos túbulos renais. Portanto, a conjugação com glutationa favorece a excreção dos xeno- bióticos. Além disso, as glutationas transferases são bastante importantes para a inativação de determinados xenobióticos. Frequentemente, os produtos das reações de fase I do metabolismo de fármacos são bastante reativos. Esses intermediários podem acabar ligando-se a componentes celulares, causando a sua alteração e, consequentemente, danos aos mesmos. Com a conjugação da glutationa, essas moléculas são inativadas (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2016; HUBER; ALMEIDA; FATIMA, 2008). Como as células apresentam níveis elevados de glutationa e abundância de glutationa transferases, a maior parte dos xenobióticos reativos conseguem ser eliminados. Assim como os citocromos P450, as glutationa transferases também são polimórficas. Determinados polimorfismos para as GSTs podem resultar em um fenótipo nulo. Quando isso ocorre, essas enzimas não são transcritas. Esse efeito pode resultar no au- mento dos níveis de fármacos metabolizados por essas enzimas, o que pode, inclusive, ocasionar efeitos tóxicos. Um exemplo disso é a mutação GSTM1*0. Esse alelo mutado resulta na atividade nula da GST e tem sido associado a alguns tipos de neoplasias, a efeitos adversos e toxicidade a determinados quimioterápicos antineoplásicos e ao metabolismo inadequado de fármacos que são, normalmente, conjugados à glutationa para que possam ser excretados (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2016). 13Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase BERG, J. M.; TYMOCZKO, J. L.; STRYER, L. Bioquímica. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. COSTA, E. M. M. B.; OLIVEIRA, V.; PIMENTA, F. C. Citocromos P450 e biotransformação microbiana. Revista de Patologia Tropical, v. 33, n. 1, p. 21-32, jan. 2008. Disponível em: <https://revistas.ufg.br/iptsp/article/view/3121>. Acesso em: 12 out. 2018. HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman e Gilman. 2. ed. Porto Alegre: Penso, 2016. HUBER, P. C.; ALMEIDA, W. P.; FATIMA, A. Glutationa e enzimas relacionadas: papel bio- lógico e importância em processos patológicos. Química Nova, v. 31, n. 5, p. 1170-1179, 2008. Dsiponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100--40422008000500046&lng=en&nrm=iso>. Acesso em: 12 out. 2018. KALININA, E. V.; CHERNOV, N. N.; NOVICHKOVA, M. D. Role of Glutathione, Glutathione Transferase, and Glutaredoxin in Regulation of Redox-Dependent Processes. Bioche- mistry, v. 79, n. 13, p. 1562-1583, 2014. Disponível em: <http://www.protein.bio.msu.ru/ biokhimiya/contents/v79/pdf/bcm_1562.pdf>. Acesso em: 12 out. 2018. KATZUNG, B. G; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: Penso, 2017. KLAASSEN, C. D.; WATKINS III, J. B. Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull. 2. ed. Porto Alegre: Penso, 2013. NELSON, D. L.; COX, M. M. Princípios de bioquímica de Lehninger. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. NELSON; COX, 2014 PINTO, W. J. Bioquímica clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017. RODWELL, V. W. et al. Bioquímica Ilustrada de Harper. 30. ed. Porto Alegre: Penso, 2018. SILVA, P. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015. VOET, D.; VOET, J. G. Bioquímica. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013. WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. Farmacologia ilustrada 6. ed. Porto Alegre: Art- med, 2016. Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase14 Conteúdo:
Compartilhar