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3 4LIVRO - BIOQUIMICA APLICADA - Fármacos utilizados na eliminação de amônia

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BIOQUÍMICA 
APLICADA
Débora Guerini de Souza
Fármacos utilizados na 
eliminação de amônia
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
  Analisar as consequências do acúmulo de amônia no organismo.
  Descrever as formas de excreção de amônia pelo organismo.
  Reconhecer os fármacos utilizados para a excreção de amônia.
Introdução
Todas as reações químicas que ocorrem no nosso corpo são muito bem 
controladas, e algumas adaptações brandas ou a longo prazo podem 
ocorrer sem gerar maiores transtornos. Entretanto, se a capacidade de 
eliminação de produtos tóxicos é excedida por sua intensa produção, 
graves quadros de intoxicação podem surgir.
Um exemplo emblemático é a toxicidade gerada pelo acúmulo de 
amônia no organismo, capaz de promover graves consequências no 
sistema nervoso central. É especialmente importante que esse quadro 
seja contornado quando se trata de recém-nascidos com erros inatos do 
metabolismo, pois as consequências e sequelas podem variar de retardo 
mental até óbito. 
Assim, neste capítulo, você vai estudar a respeito da toxicidade as-
sociada a altas quantidades de amônia circulante, compreendendo a 
importância da eliminação da amônia, as suas vias de excreção e os 
fármacos que podem atuar na sua detoxificação, questões de suma 
importância nos estudos em bioquímica.
Consequências do acúmulo de amônia 
no organismo
A amônia é a molécula inorgânica que permite que o nitrogênio seja incor-
porado às moléculas orgânicas que compõem o nosso organismo. Produtos 
nitrogenados podem dar origem à amônia quando degradados e desempe-
nham papéis essenciais na fi siologia celular, realizando funções obrigatórias 
para o adequado funcionamento dos sistemas. No nosso organismo, os 
grupos amino são cuidadosamente gerenciados e não podem faltar, pois 
são constituintes de macromoléculas obrigatórias nos seres vivos — es-
pecialmente proteínas e ácidos nucleicos. Entretanto, eles também não 
podem sobrar, sendo reciclados e eliminados constantemente por meio de 
inúmeras reações químicas que envolvem mecanismos de transaminação, 
desaminação e culminam com a detoxifi cação da amônia de forma atóxica. 
A amônia livre, geralmente, deriva da produção intensa pela microbiota 
intestinal (bactérias presentes no trato gastrintestinal possuem urease, 
enzima que degrada ureia em amônia e dióxido de carbono; essa amônia 
livre ingressa no organismo via veia porta-hepática) e do catabolismo dos 
nucleotídeos que constituem os ácidos nucleicos ou dos aminoácidos que 
constituem as proteínas, tanto as exógenas (grande aporte proveniente da 
dieta) quanto as endógenas (constantemente degradadas e ressintetizadas). 
Cada aminoácido possui, no mínimo, um grupo amino em sua estrutura 
e, no momento da metabolização dos aminoácidos, isso impede que as 
enzimas acessem a sua cadeia carbonada; portanto, é necessário que o 
grupo amino seja removido a partir de reações de transaminação e desami-
nação, gerando, em alguns casos, amônia livre. Os níveis de amônia livre 
circulantes devem ser mantidos sob estrito controle para que não se tornem 
tóxicos e, para tanto, a amônia entra, na mitocôndria do hepatócito, em um 
ciclo de produção da substância atóxica que tem a função de eliminá-la: 
o ciclo da ureia.
Quando a eliminação da amônia não pode ser realizada de maneira 
adequada e ela começa a se acumular nos sistemas biológicos, uma série 
de danos pode ocorrer. O órgão mais suscetível à toxicidade da amônia é 
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o cérebro, e a barreira hematoencefálica não opõe resistência à entrada 
de amônia quando a sua concentração periférica aumenta. Em situações 
normais, existem traços de amônia circulantes (10-20 mg/dL), porém, em 
situações de comprometimento da função hepática ou de defeitos genéticos 
nas enzimas do ciclo da ureia, os níveis podem alcançar até dez vezes ou 
mais esse valor, culminando em sintomas como tremor, fala arrastada, visão 
embaçada e coma, podendo levar à morte (no adulto). No recém-nascido, 
os efeitos são ainda mais graves e devem ser urgentemente revertidos para 
evitar danos permanentes, como retardo mental.
A reação da amônia livre com o alfa-cetoglutarato, catalisada pela gluta-
mato-desidrogenase, produz glutamato e pode reduzir a função do ciclo do 
ácido cítrico pela remoção do componente. O glutamato aumentado no meio 
extracelular é neurotóxico, pois ativa receptores nas sinapses excitatórias, as 
quais devem ser rigorosamente controladas, e pode gerar resposta excitatória 
exacerbada e estresse oxidativo. Em uma tentativa de reduzir o glutamato 
gerado, o cérebro produz glutamina, a partir de amônia e glutamato, usando 
ATP para a atividade da glutamina-sintetase, o que pode contribuir para 
redução do ATP disponível para os processos celulares e gera aumento de 
glutamina no meio extracelular, exercendo força osmótica e promove edema 
cerebral (RODWELL et al., 2018). 
Logo, o controle da amônia extracelular é de suma importância para a função 
cerebral, de modo que, a seguir, você vai acompanhar a seguir os mecanismos 
pelos quais ele ocorre. A Figura 1 apresenta o ciclo da ureia, que acontece na 
mitocôndria e no citosol do hepatócito. Várias fontes geram amônia livre nas 
mitocôndrias hepáticas, e a carbamoil-fosfato-sintase I catalisa a conversão 
de amônia e bicarbonato em carbamoil fosfato, o composto que alimenta o 
ciclo. Esse se condensa com ornitina (1) e forma citrulina, que é convertida 
em um intermediário citrulil-AMP (2a) e é condensada com o aspartato (2b), 
formando arginino-succinato. Esse é clivado, liberando fumarato e arginina 
(3), a qual regenera a ornitina liberando ureia (4). A ornitina, então, retorna à 
mitocôndria para participar novamente do ciclo.
3Fármacos utilizados na eliminação de amônia
Figura 1. O ciclo da ureia.
Fonte: Nelson e Cox (2014, p. 705).
Fármacos utilizados na eliminação de amônia4
Encefalopatia hepática, uma consequência grave da hiperamonemia, é um sintoma da 
cirrose hepática avançada e caracteriza-se por alterações cognitivas, comportamentais, 
desorientação e perda de coordenação motora, podendo evoluir para coma.
Formas de excreção de amônia pelo organismo
Existem algumas formas pelas quais podemos eliminar amônia do organismo. 
Por se tratar de um composto tóxico (se acumulado em altas concentrações) 
e também de uma molécula da qual não é possível remover mais energia, a 
amônia livre tem algumas funções específi cas, mas seu principal destino é 
a eliminação via ciclo da ureia. Assim, o ciclo da ureia é um dos principais 
mecanismos de proteção do nosso organismo e ocorre na mitocôndria e no 
citosol dos hepatócitos. O primeiro grupo amino que entra no ciclo da ureia 
é derivado da amônia livre presente na matriz mitocondrial, gerado pela pro-
dução da microbiota intestinal (que chega ao fígado via veia porta) e de vias 
como a desaminação oxidativa do glutamato e desaminação da glutamina. 
Independente da fonte de amônia, na mitocôndria hepática ela é utilizada junto 
com o CO
2
, na forma de HCO3
-, para formar carbamoil-fosfato na matriz, com 
custo energético, por meio da ação da carbamoil-fosfato-sintetase I (CPSI), 
enzima marca-passo dessa via. 
Assim, o carbamoil-fosfato ingressa no ciclo doando seu grupo carbamoila 
para a ornitina, formando citrulina, a partir da ação da ornitina-transcarba-
moilase. A citrulina é, então, transferida para o citosol, no qual sofre uma 
condensação com o aspartato, gerando arginino-succinato, reação que também 
requer ATP e é catalisada pela arginino-succinato-sintetase. Esse intermediário 
pode, então, ser clivado, formando arginina e fumarato, sendo o fumarato 
convertido em malato, que é transportado para a mitocôndria para compor o 
ciclo do ácido cítrico. Esse passo é a única reação reversível