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4 0LIVRO - BIOQUIMICA APLICADA -Metabolismo da fenilalanina e tirosina

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BIOQUÍMICA 
APLICADA
Débora Guerini de Souza
Metabolismo da 
fenilalanina e da tirosina 
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
  Identificar a estrutura química dos aminoácidos.
  Reconhecer a via de síntese e de catabolismo da fenilalanina e da 
tirosina.
  Analisar as patologias decorrentes de alteração do metabolismo da 
fenilalanina e da tirosina e sua forma de diagnóstico.
Introdução
Neste capítulo, você vai conhecer um pouco mais sobre a estrutura 
química dos aminoácidos. Você vai ver como as características da cadeia 
lateral desempenham funções específicas nas proteínas em que esses 
aminoácidos estão inseridos e como isso é importante para a estrutura 
e a função proteica. Todos os seres vivos, desde os mais simples até os 
mais complexos, utilizam os mesmos 20 aminoácidos na constituição 
de suas proteínas e, aqui, dois ganham especial atenção: fenilalanina e 
tirosina, pois são precursores de diversas moléculas necessárias para o 
funcionamento do nosso organismo.
Esses dois aminoácidos aromáticos têm estrutura química complexa 
e necessitam de sistemas enzimáticos específicos para sua degradação. 
Quando há um defeito genético no gene que codifica essas enzimas, o 
metabolismo da fenilalanina e da tirosina é comprometido, causando 
acúmulo dos próprios aminoácidos e de metabólitos, os quais são pre-
judiciais especialmente ao cérebro. Neste capítulo, vamos entender um 
pouco mais sobre a importância dos aminoácidos num contexto de 
aplicação da bioquímica.
A estrutura química dos aminoácidos
As propriedades químicas de uma molécula nos sistemas biológicos dizem 
muito sobre a sua função, localização celular e importância para as células. 
Os aminoácidos são constituintes obrigatórios das proteínas, importantes 
macromoléculas fi siológicas, e no contexto celular eles são indispensáveis em 
várias funções, como por exemplo geração de energia, síntese proteica, síntese 
de nucleotídeos, síntese de antioxidantes, entre outros compostos necessários 
ao funcionamento celular. Estruturalmente, os aminoácidos são compostos 
orgânicos que apresentam um átomo de carbono central (carbono α) que está 
sempre ligado aos três mesmos radicais: um grupo amino, um grupo carboxila 
e um átomo de hidrogênio (Figura 1). Em todos os aminoácidos que constituem 
as proteínas, exceto na glicina, a quarta ligação do carbono é a um outro 
grupo diferente dos já citados (no caso da glicina, a quarta ligação se dá com 
um hidrogênio). Isso confere à molécula a propriedade de ter isomeria ótica, 
visto que o carbono α é quiral. Portanto, para todos os aminoácidos (exceto 
a glicina) existirá a forma D e a forma L, sendo a L a mais comum e, logo, a 
utilizada pela maquinaria celular para aplicações biológicas dos aminoácidos. 
Esse aspecto é importante porque as enzimas celulares são estereoespecífi cas, 
ou seja, reconhecem a conformação das moléculas (NELSON; COX, 2014).
Figura 1. Estrutura geral de um aminoácido. O carbono central (car-
bono α) é obrigatoriamente ligado a três radicais: um grupo amino, 
um grupo carboxila e um hidrogênio. O quarto radical (representado 
na figura por R) varia para cada um dos aminoácidos e confere as 
características químicas que o aminoácido pode apresentar. 
Fonte: Nelson e Cox (2014, p. 76).
Metabolismo da fenilalanina e da tirosina2
O quarto radical presente nos aminoácidos é frequentemente chamado 
de cadeia lateral, e suas propriedades são as que ditam as características 
de toda a molécula. Dessa forma, uma maneira de classificar aminoácidos é 
por meio das características químicas da sua cadeia lateral, o que gera cinco 
grupos diferentes (Figura 2), considerando o pH do meio sendo o pH biológico 
(próximo do pH 7,0). 
  Cadeia lateral apolar e alifática: neste grupo estão os aminoácidos 
hidrofóbicos, alanina, valina, metionina, prolina, leucina e isoleucina. 
Neste grupo está também a glicina, apesar de sua cadeia lateral não 
ser significativamente apolar.
  Cadeia lateral aromática: grupo composto por fenilalanina, tirosina e 
triptofano. Os aminoácidos deste grupo são relativamente hidrofóbicos, 
entretanto, a cadeia lateral da tirosina e do triptofano podem realizar 
interações polares com outras moléculas. 
  Cadeia lateral polar, não carregada: grupo composto por serina, 
treonina, cisteína, asparagina e glutamina. Esses aminoácidos têm a 
habilidade de realizar ligações de hidrogênio com a água. Essa caracte-
rística é importante para a estrutura das proteínas e, consequentemente, 
para a sua função fisiológica.
  Cadeia lateral carregada positivamente: grupo formado por lisina, 
arginina e histidina, e tem um grupo amino extra em sua estrutura. 
São, juntamente com os aminoácidos carregados negativamente, os 
aminoácidos mais hidrofílicos. Os resíduos desses aminoácidos são 
muito utilizados em reações catalisadas por enzimas, pois as cadeias 
laterais funcionam como doadores ou aceptores de prótons.
  Cadeia lateral carregada negativamente: os aminoácidos glutamato 
e aspartato apresentam carga negativa em pH fisiológico em razão da 
presença de um segundo grupo carboxila em sua estrutura (NELSON; 
COX, 2014).
3Metabolismo da fenilalanina e da tirosina
Figura 2. Classificação dos aminoácidos em relação às propriedades da sua cadeia lateral. As 
fórmulas químicas demonstram o estado de ionização que ocorre em pH 7,0. As porções não 
sombreadas são aquelas comuns a todos os aminoácidos; a parte da molécula sombreada 
demonstra sua cadeira lateral.
Fonte: Adaptada de Nelson e Cox (2014, p. 79).
Metabolismo da fenilalanina e da tirosina4
A fenilalanina, após ser hidroxilada, gera tirosina, precursora de dopamina, no-
radrenalina e adrenalina, neurotransmissores no sistema nervoso central (SNC). 
A tirosina é precursora da melanina, pigmento escuro presente na pele e nos 
cabelos.
Via de síntese e de catabolismo 
da fenilalanina e tirosina
Outra maneira de classifi carmos os aminoácidos é com relação à capacidade 
que os animais têm de produzi-los ou não. Assim, podemos classifi car os 
aminoácidos em nutricionalmente essenciais (que precisamos ingerir na 
dieta) ou nutricionalmente não essenciais (que podemos produzir no nosso 
organismo) (ver Quadro 1). Todos os aminoácidos derivam de intermedi-
ários da glicólise, da via das pentoses fosfato ou do ciclo do ácido cítrico. 
Seres mais simples, como bactérias e plantas, têm capacidade de sintetizar 
todos os 20 aminoácidos que compõem as proteínas. Já os mamíferos foram 
perdendo a capacidade de produção ao longo da evolução, visto que o custo 
metabólico de produção de vários sistemas enzimáticos não compensaria, 
considerando a relativa abundância dos aminoácidos na dieta. A fenilala-
nina e a tirosina encontram-se no grupo de aminoácidos nutricionalmente 
essenciais (RODWELL et al., 2018).
5Metabolismo da fenilalanina e da tirosina
Fonte: Adaptado de Rodwell et al. (2018, p. 282).
Nutricionalmente essenciais Nutricionalmente não essenciais 
Argininaa Alanina
Histidina Asparagina
Isoleucina Aspartato
Leucina Cisteína 
Lisina Glutamato
Metionina Glutamina
Fenilalanina Glicina
Treonina Hidroxiprolinab
Triptofano Hidroxilisinab
Valina Prolina
Serina 
Tirosina 
a Nutricionalmente “semiessencial”. Sintetizada em taxas 
inadequadas para sustentar o crescimento de crianças.
b Não são necessárias para a síntese de proteína, porém são formadas 
durante o processamento pós-traducional do colágeno.
Quadro 1. Classificação dos aminoácidos em relação à capacidade de síntese pelos animais
A via de síntese desses aminoácidos não é simples, visto que sua estrutura 
química tem um anel aromático. Essa via ocorre em bactérias, fungos e plan-
tas e utiliza como precursores a eritrose-4-fosfato (intermediário da via das 
pentosesfosfato) e o fosfoenolpiruvato (intermediário da via glicolítica). Esses 
dois precursores, ao longo de sete passos enzimáticos, com emprego de energia 
na forma de ATP e de poder redutor na forma de NADPH, geram corismato. 
O corismato é precursor tanto da síntese de fenilalanina e tirosina quanto 
da síntese de triptofano, outro aminoácido de estrutura complexa. Na síntese 
de fenilalanina e tirosina, o corismato é transformado em prefenato e pode 
seguir duas vias, sendo que ambas culminam em uma reação de transaminação 
com o glutamato (Figura 3), e liberam os aminoácidos fenilalanina e tirosina, 
e o alfa-cetoglutarato. A tirosina também pode ser produzida a partir de fe-
nilalanina pela ação da fenilalanina hidroxilase, que promove a hidroxilação 
no carbono 4. Por esse motivo, a tirosina é considerada condicionalmente 
Metabolismo da fenilalanina e da tirosina6
essencial e a necessidade de ingestão de fenilalanina dependerá de quanta 
tirosina é ingerida, visto que a fenilalanina será desviada para produção de 
tirosina dependendo da necessidade. 
Figura 3. Síntese de tirosina e fenilalanina a partir de corismato. Essa via ocorre em plantas, 
bactérias e fungos e gera os dois aminoácidos que, em animais, são essenciais.
Fonte: Nelson e Cox (2014, p. 902).
7Metabolismo da fenilalanina e da tirosina
A reação da fenilalanina hidroxilase é também a primeira da via de degra-
dação da fenilalanina, portanto, ambas seguem a mesma rota catabólica. A via 
de degradação da fenilalanina e tirosina culmina na formação de acetoacetato e 
de fumarato (Figura 4), sendo, portanto, esses aminoácidos tanto glicogênicos 
(podem gerar intermediários do ciclo de ácido cítrico) quanto cetogênicos 
(podem gerar corpos cetônicos). 
Figura 4. Via de degradação da fenilalanina e tirosina. Várias enzimas atuam degradando a 
fenilalanina e a tirosina até acetoacetato e fumarato. Defeitos genéticos em muitas dessas 
enzimas causam doenças conhecidas como erros inatos do metabolismo. 
Fonte: Nelson e Cox (2014, p. 719).
Um aspecto notável da via de degradação desses aminoácidos é a quantidade 
de doenças causada por defeitos genéticos que afetam essas enzimas. Tanto 
a fenilalanina quanto a tirosina têm nove carbonos e são degradadas em dois 
fragmentos, sendo que ambos podem ingressar no ciclo do ácido cítrico. Um 
dos fragmentos gera acetoacetato, que é convertido em acetoacetil-CoA e, 
posteriormente, em acetil-CoA. O segundo fragmento gera o fumarato e um 
carbono se perde como dióxido de carbono (CO
2
) (NELSON; COX, 2014). 
Metabolismo da fenilalanina e da tirosina8
A reação da fenilalanina hidroxilase utiliza a tetra-hidrobiopterina como 
coenzima, que tem o papel de transferir elétrons do NADPH ao oxigênio mole-
cular, o que permite a hidroxilação do anel aromático do aminoácido, gerando 
tirosina. A restituição da coenzima é realizada pela enzima di-hidrobiopterina 
redutase e utiliza NADPH novamente, permitindo que a tetra-hidrobiopterina 
regenerada participe de outra reação (NELSON; COX, 2014).
A sexta etapa na síntese do corismato pode ser inibida competitivamente por glifo-
sato, ingrediente ativo do herbicida Roundup. Em relação à essa via, o glifosato seria 
relativamente atóxico, visto que ela não ocorre em mamíferos. Em relação a outras 
vias metabólicas, o glifosato já demonstrou ser prejudicial.
Patologias decorrentes de alteração do 
metabolismo da fenilalanina e da tirosina e sua 
forma de diagnóstico
Doenças relacionadas ao metabolismo dos aminoácidos geralmente são muito 
graves, pois os aminoácidos são precursores de diversos produtos essenciais 
para o desenvolvimento do organismo, desde a mais tenra idade. Em relação 
ao metabolismo da fenilalanina e da tirosina, várias doenças já foram identi-
fi cadas e, se não forem cuidadosamente controlas, levam a prejuízo cognitivo. 
O defeito genético da fenilalanina hidroxilase causa fenilcetonúria, levando 
ao aumento de fenilalanina no sangue a partir de momento do nascimento. 
A fenilcetonúria pode ocorrer de maneira branda (acima de 3% de atividade 
enzimática), de maneira moderada (1-3% de atividade) e de maneira grave 
(atividade enzimática praticamente nula). 
O acúmulo de fenilalanina no sangue leva à diminuição no uso dos outros 
aminoácidos pelos tecidos, especialmente no cérebro, que conta com apenas 
um transportador de aminoácidos neutros, o qual fica saturado de fenilala-
nina, impedindo o fornecimento dos outros aminoácidos nutricionalmente 
essenciais. Esse fato, associado ao aumento de metabólitos tóxicos, como 
fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato, produzidos por vias alternativas de 
degradação da fenilalanina, propiciam um quadro de prejuízo mental causado 
por essa condição, caso não haja diagnóstico e restrição de fenilalanina na dieta. 
9Metabolismo da fenilalanina e da tirosina
A rota alternativa de degradação inclui transaminação com piruvato, gerando 
fenilpiruvato, o qual é excretado na urina juntamente com grande quantidade 
de fenilalanina (NELSON; COX, 2014). 
A fenilcetonúria foi um dos primeiros erros inatos do metabolismo descritos. 
Quando ela é descoberta nos primeiros dias de vida da criança, a deficiência 
intelectual pode ser evitada pelo controle rígido da dieta, que deve ter níveis 
restritos de fenilalanina e de proteínas de modo geral. 
A fenilcetonúria também pode ser causada por defeito genético em outra 
enzima, a di-hidrobiopterina redutase, que regenera a tetra-hidrobiopterina, 
coenzima que participa da reação da fenilalanina hidroxilase. Esse quadro é 
mais complexo ainda porque essa coenzima também é utilizada na produção 
de neurotransmissores, sendo requerida no sistema nervoso central. A suple-
mentação de tetra-hidrobiopterina não é completamente eficaz, pois ela não 
ultrapassa a barreira hematoencefálica. 
Outra doença hereditária no metabolismo da fenilalanina é a alcaptonúria, 
em que o defeito está na enzima homogentisato-dioxigenase. Essa doença é 
menos grave que a fenilcetonúria, porém ocorre o acúmulo do ácido homogen-
tísico e seus metabólitos, podendo levar à deposição de manchas enegrecidas 
em alguns locais do corpo como olhos, orelhas e rosto. A oxidação espontânea 
do ácido homogentísico torna a urina escura e o enrijecimento das cartilagens 
torna o indivíduo acometido mais suscetível ao desenvolvimento de artrite 
(BRANDÃO et al., 2006). 
Tirosinemia é o nome coletivo dado aos erros inatos que afetam o fun-
cionamento das enzimas que degradam a tirosina e causam aumento desse 
aminoácido nos fluidos biológicos. Existem três tipos de tirosinemias e elas 
podem ser causadas por deficiência em diferentes enzimas da rota de degra-
dação da tirosina (Figura 4 anterior). 
Dependendo da enzima defeituosa, diferentes órgãos são afetados e dife-
rentes sintomas são apresentados. Na tirosinemia do tipo I, a enzima afetada 
é a fumarilacetoacetato hidrolase. Observa-se o desenvolvimento de hepa-
tomegalia e problemas renais e neurológicos. Hepatocarcinoma é uma grave 
consequência dessa doença. Na tirosinemia do tipo II, a enzima afetada é a 
tirosina aminotransferase. Nessa doença, os olhos, a pele e o sistema nervoso 
central são afetados. Na tirosinemia do tipo III, o tipo mais raro, a enzima 
afetada é a 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase. Nessa doença, são observadas 
alterações hepáticas, também culminando em hepatomegalia, além de efeitos 
neuropsiquiátricos.
O teste de triagem neonatal, ou teste do pezinho, identifica a presença de 
grandes quantidades de fenilalanina, podendo contribuir para o diagnóstico 
Metabolismo da fenilalanina e da tirosina10
de fenilcetonúria. Já as tirosinemias não são identificadas por esse teste. A 
avaliação de um conjunto de fatores pode ajudar no diagnóstico das tiro-
sinemias, como dosagem de tirosina nos fluidos biológicos e dosagem de 
transaminases hepáticase de succinilacetona (um metabólito alternativo de 
degradação da tirosina). 
O teste de triagem neonatal pode identificar níveis aumentados de tirosina 
plasmática sem que haja necessariamente defeito genético no metabolismo desse 
aminoácido. Essa condição, conhecida como tirosinemia neonatal transitória, 
em que os níveis séricos de tirosina se encontram elevados, acomete recém-
-nascidos principalmente do sexo masculino, especialmente os prematuros. 
A causa ainda não está completamente elucidada, mas se relaciona possi-
velmente com uma deficiência relativa causada por imaturidade hepática da 
enzima 4-hidroxifenilpiruvato-dioxigenase. Não houve confirmação se esse 
evento impacta o desenvolvimento neurológico dos indivíduos acometidos 
(JARDIM, 1998).
As tirosinemias são muito mais raras do que a fenilcetonúria, mas o manejo 
de ambas as doenças é similar. Devem ser evitados alimentos com alto conteúdo 
proteico e a quantidade do aminoácido relacionado à patologia deve ser muito 
bem controlada para evitar excessos e intoxicação. No caso da tirosinemia do 
tipo I, transplante hepático pode ser necessário. 
O link a seguir dá acesso para um jogo interativo em que você tem que reconhecer 
as estruturas dos aminoácidos e destruí-las com sua nave espacial. 
https://goo.gl/s2YLE7
O aspartame é um exemplo de alimento a ser evitado pelo portador de fenilcetonúria. 
Esse adoçante é um peptídeo que contém fenilalanina na sua composição e, portanto, 
não é recomendado para fenilcetonúricos.
11Metabolismo da fenilalanina e da tirosina
BRANDÃO L.R. et al. Alcaptonúria (Ocronose): relato de dois casos. Revista Brasileira 
de Reumatologia, v. 46, n.5, p. 369-372, set./out. 2006. Disponível em: <http://www.
scielo.br/scielo.php?pid=S0482-50042006000500014&script=sci_abstract&tlng=pt>. 
Acesso em: 21 out. 2018.
JARDIM, L.B. Tirosinemia neonatal transitória: doença ou variação do normal? Jor-
nal de Pediatria, v. 74, n. 6, 1998. Disponível em: <http://www.jped.com.br/con-
teudo/98-74-06-431/port.pdf>. Acesso em: 21 out. 2018.
NELSON, D. L.; COX, M. M. Princípios de bioquímica de Lehninger. 6. ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2014.
RODWELL, V. W. et al. Bioquímica ilustrada de Harper (Lange). 30. ed. Porto Alegre: Penso, 
2018.
Leitura recomendada
VOET, D.; VOET, J. G. Bioquímica. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013.
Metabolismo da fenilalanina e da tirosina12
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