Agentes imunossupressores

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Agentes imunossupressores
Ligantes de imunofilina
Ciclosporina
È um agente imunossupressor amplamente eficaz na manutenção de transplantes de órgãos humanos, no tratamento da doença do enxerto vs. Hospedeiro após o transplante de medula óssea e no tratamento de doenças auto-imunes.
Farmacocinética
Pode ser administrada via intravenosa ou oral, embora seja lenta e incompletamente absorvida (no máximo 50%). Vias de administração alternativas incluem gotas oftálmicas e inalação.
È metabolizado por enzimas P450 no fígado, e possuem significante variabilidade de biodisponibilidade, de forma que, normalmente, administrações subsequentes requerem reajustes baseados na concentração plasmática.
Farmacodinâmica
Liga-se à ciclofilina, uma proteína intracelular da classe das imunofilinas. O complexo ciclosporina-ciclofilina inibe uma enzima fosfatase, a Calcineurina (ou Citoneurina), necessária para a ativação de um fator de transcrição específico de Linfócitos T – o NF-AT (Nuclear Factor of Activated T cells). Este fator de transcrição está envolvido na síntese de interleucinas por linfócitos T ativados. O principal efeito resulta da inibição da produção de IL-2, responsável pela expansão clonal de linfócitos T ao agir autócrinamente.
Usos clínicos
A ciclosporina pode ser usada isoladamente ou em combinação com outros imunossupressores (normalmente glicocorticoides).
Usada na manutenção de transplantes de órgãos humanos, no tratamento da doença do enxerto vs. Hospedeiro após o transplante de medula óssea e no tratamento de doenças auto-imunes (como uveíte, artrite reumatoide, psoríase, asma, etc).
Efeitos colaterais
São abundantes, e incluem nefrotoxicidade, hipertensão, hiperglicemia, hepatopatia, hipercalemia, alteração do estado mental, convulsões e hirsutismo.
Também causa leve toxicidade sobre a medula óssea, mas pode contribuir com a incidência de linfoma, Sarcoma de Kaposi ou carcinoma de células escamosas na pele – isto se deve ao fato de que a ciclosporina induz a liberação de TGF-β, que contribui para a invasão tumoral e para a metástase.
Tacrolimus
Não possui relação estrutural com a ciclosporina, mas apresenta mecanismo de ação quase idêntico.
Farmacocinética
Pode ser administrado via intravenosa ou oral.
È metabolizado por enzimas P450 no fígado, e possuem significante variabilidade de biodisponibilidade, de forma que, normalmente, administrações subsequentes requerem reajustes baseados na concentração plasmática.
Farmacodinâmica
Liga-se à Proteína Ligadora de FK (FKBP), uma proteína intracelular da classe das imunofilinas. O complexo Tacrolimus-FKBP inibe uma enzima fosfatase, a Calcineurina (ou Citoneurina), necessária para a ativação de um fator de transcrição específico de Linfócitos T – o NF-AT. Este fator de transcrição está envolvido na síntese de interleucinas por linfócitos T ativados. O principal efeito resulta da inibição da produção de IL-2, responsável pela expansão clonal de linfócitos T ao agir autócrinamente.
O tacrolimus pode ser de 10 a 100 vezes mais potente que a Ciclosporina na inibição de uma resposta imune.
Usos clínicos
A ciclosporina pode ser usada isoladamente ou em combinação com outros imunossupressores (normalmente glicocorticoides).
Usada na manutenção de transplantes de órgãos humanos, no tratamento da doença do enxerto vs. Hospedeiro após o transplante de medula óssea e no tratamento de doenças auto-imunes (como uveíte, artrite reumatoide, psoríase, asma, etc).
Efeitos colaterais
São abundantes, e incluem nefrotoxicidade, neurotoxicidade hipertensão, hiperglicemia, hepatopatia, hipercalemia, distúrbios do trato gastrintestinal, alteração do estado mental, convulsões e hirsutismo.
CSA = Ciclosporina
CpN = Ciclofilina
FKB = Proteína ligadora de FK
TAC = Tacrolimus
S = Glicocorticóides
Sirolimus (rapamicina) e Everolimus
Farmacocinética
Atualmente, o Sirolimus só é disponível para administração via oral. Apenas diferindo na absorção, que é rápida, a farmacocinética do sirolimus é semelhante à ciclosporina ou ao tacrolimus, sendo que é substrato, além de enzimas P450, de glicoproteína P.
Farmacodinâmica
Liga-se, da mesma forma que o Tacrolimus, à FKBP, mas o complexo Sirolimus-FKBP não age na calcineurina – age no Alvo da Rapamicina em Mamíferos (mTOR, ou Mammalian Target Of Rapamycin), impedindo a transcrição do sinal do Receptor de IL-2 para o núcleo celular, bloqueando o ciclo de divisão celular e, consequentemente, a expansão clonal (dentre outras respostas) outrora estimulada por IL-2 (ou outras citocinas).
Por se ligar ao mesmo receptor que o Tacrolimus, o Sirolimus é antagonista deste fármaco.
Além disso, age inibindo a expansão clonal de linfócitos B e a produção de anticorpos, além de inibir a resposta proliferativa de células mononucleares fagocitárias a fatores estimuladores de colônias.
Usos clínicos
Frequentemente utilizados na imunossupressão de manutenção em transplantados de órgãos sólidos. Pode ser usado em distúrbios dermatológicos, em combinação com a ciclosporina na uveorretinite.
Efeitos colaterais
Incluem profunda mielossupressão, especialmente trombocitopenia, hepatotoxicidade, diarreia, hipertrigliceridemia e cefaleia.
Micofenolato Mofetila
Estrutura Química
È um derivado semisintético do ácido micofenólico.
Farmacocinética
Pode ser administrado via oral ou intravenosa.
A metabolização não ocorre por enzimas P450.
O micofenolato mofetila rapidamente é hidrolisado a ácido micofenólico – o ácido miofenólico não é administrado diretamente, pois não oferece biodisponibilidade eficaz, ao contrário da administração de micofenolato mofetila, que oferece maior biodisponibilidade.
Farmacodinâmica
O ácido micofenólico, produto da hidrólise do micofenolato mofetila, age inibindo a enzima inosina monofosfato desidroxigenase, uma enzima necessária para a síntese de nucleotídeos de guanina, causando inibição das respostas de linfócitos T e B. O ácido micofenólico é altamente específico para sua enzima-alvo em linfócitos, de forma que possui perfil curto de efeitos colaterais.
Usos clínicos
Usada em substituição à Ciclosporina ou Tacrolimus em pacientes que não toleram estes fármacos que foram submetidos a transplantes de órgãos sólidos.
Também pode ser usado na doença do Transplante vs. Hospedeiro e doenças auto-imunes, como nefrite lúpica, artrite reumatoide e alguns distúrbios dermatológicos.
Efeitos colaterais
Pode haver distúrbios gastrintestinais, como diarreia, vômitos, náuseas e dores abdominais, além de cefaleia, hipertensão e mielossupressão reversível (principalmente neutropenia).
Talidomida
 Farmacodinâmica
Age inibindo a angiogênese e impedindo a inflamação e a resposta imune – inibe o TNF-α e a fagocitose, estimula a produção de IL-10 (uma citocina anti-inflamatória), altera a expressão de moléculas de aderência e aumenta a imunidade celular mediada por linfócitos T.
Usos clínicos
Restrito ao tratamento do mieloma múltiplo, de eritema nodoso hanseniano e manifestações cutâneas do lúpus eritematoso.
Efeitos colaterais
È teratogênico se usado durante a gravidez.
Pode causar neuropatia periferia, constipação, exantema, fadiga e hipotireoidismo, além de contribuir com o surgimento de trombose venosa profunda (devido a este efeito colateral, normalmente o paciente que recebe talidomida é tratado concomitantemente com Varfarina).