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* Aminoglicosídios Definir os seguintes termos: Subunidade 30S ribossomal Complexo de iniciação ribossomal Transferases Ototoxicidade / Nefrotoxicidade Sinergismo antibactariano * Objetivos Descrever o mecanismo de ação antibacteriana dos aminoglicosídios Caracterizar os mecanismos de resistência bacteriana Aplicação e toxicidade Aminoglicosídios * Estrutura química O Estreptidina Streptomyces griseus (Waksman et al., 1943) Micromonospora spp. HO O Aminoglicosídios O HO OH HO OH HO CH2OH CH3 CHO R Estreptose N-metil-L-glicosamina Estreptomicina * Classificação dos Aminoglicosídios Famílias Estreptomicina (1943) Neomicina (1949) Kanamicina (1957) Amicacina Tobramicina Gentamicina (1963) Sisomicina Netilmicina Origem Streptomyces griseus Streptomyces fradiae Strep. kanamyceticus Micromonospora spp. * Bactericida Mecanismo de ação Inibe a síntese de proteínas Lesão da membrana citoplasmática Síntese de proteínas anômalas Aminoglicosídios * Aminoglicosídios Mecanismo de ação Inibe a síntese de proteínas 50S 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ X A B C 30S Terminação prematura Bloqueio de iniciação Incorporação incorreta = Aminoglicosídio Leitura do RNAm AUG AUG AUG AUG * Mecanismo de resistência Inativação por enzimas bacterianas Diminue o acúmulo de aminoglicosídio Altera a afinidade com o ribossomo Aminoglicosídios * HO NH2 NH2 OH O R O-adenililtransferase N-acetiltransferase O-fosfotransferase Inativação por enzimas bacterianas Aminoglicosídios * Atividade Antimicrobiana dos Aminoglicosídios * Microorganismos Proteus mirabilis P. aeruginosa Serratia spp. Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Amicacina 2 2 8 >64 16 Tobramicina 0.5 4 16 32 0.25 * CIM90 , mcg/ml. Gentamicina 4 8 4 32 0.5 Wiedeman, B and Atkinson, B.A., 1991 * Farmacocinética Aminoglicosídios: (policátions) absorvidos IM e IV Conc. LCR: 10% conc. no plasma (conc. no rim e endolinfa) Excreção renal (FG): > inalterado * Efeitos Colaterais e Toxicidade Tipos de reações Nefrotoxicidade Ototoxicidade Coclear Vestibular Bloq. neuromuscular Frequência (%) 0 - 50 0 - 62 0 -19 Raro Appel GB Am J Med 88:16S, 1990. Brummett RE & Fox KE AAC 33:797, 1989. * Usos Clínicos dos Aminoglicosídios Microorganismo Enterococcus Bacilos Gram - Aminoglicosídios Gentamicina + Penicilina G Gentamicina + beta-lactâmicos Doenças Endocardite e outras infecções graves Pneumonia Infecção urinária Infecções hospitalares Estreptomicina p/ tuberculose. Neomicina: uso oftálmico e dermatológico (assoc. c/ bacitracina, polimixina ou corticóides) * Caso Clínico I Paciente, 64 anos, com história de extensa reconstrução facial de cirurgia para carcinoma de células escamosas na cabeça e pescoço. Ele fuma há 30 anos. O paciente apresentou respiração curta; tosse persistente e produtiva; escarro purulento; e febre de 39,0 ◦C dois dias antes da admissão. No exame físico tinha a temperatura de 37,3 ◦C, ritmo respiratório 18 /min, pulso de 103 bpm, pressão 154/107 mm Hg, e pO2 de 92 mm Hg. Na ausculta pulmonar mostrou redução do murmúrio vesicular na base do pulmão esquerdo e crepitações. Leucocitose 10.600 céls./mm3 e hemoglobina 9,4 g/dl. A coloração do escarro revelou >25 PMNs e >25 células escamosas epiteliais por campo. Duas hemoculturas foram realizadas na admissão (figuras ao lado). Nota: este foi o terceiro episódio de pn com isolamento do sorotipo 23. Perguntas: Qual o agente etiológico e seus fatores de virulências? Como explicar os episódios repetidos e quais as estratégias preventivas? Descreva as bases farmacológicas deste tratamento. * Caso Clínico II Paciente R.P.F., 65 anos, sexo feminino, admitida na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Hospital Universitário Walter Cantídeo (HUWC) por descompensação HD (hiperosmolaridade diabética), HAS (hipertensão arterial sitêmica) e suspeita de IAM (infarto agudo do miocárdio). Na UTI, a paciente foi sedada e entubada, permanecendo em monitorização intensiva. No 3º DIH (dia de internação hospitalar), a paciente apresentou febre, leucocitose, escarro purulento, auscuta com creptações e RX de tórax apresentando infiltrado. - Diagnóstico: Pneumonia hospitalar por VM (ventilação mecânica). - Foi realizada cultura do aspirado traqueal e cultura sanguínea. - Antibioticoterapia prescrita: * Tazocin (Piperacilina + Tazobactam) 4,5 g em 100 mL de SF0,9% EV de 6/6h; * Gentamicina 160 mg em 250 mL de SF0,9% EV 8/8h. - Após dois dias de tratamento, a febre baixou e os sintomas da infecção ficaram mais brandos, no entanto, a paciente passou a apresentar Cr (creatinina) de 1,6. Por esse motivo, houve a substituição terapêutica da Gentamicina pelo Aztreonam 2g em 100 mL de SF 0,9% EV de 8/8h. - O resultado da cultura saiu 5 dias após ter sido feita a coleta do material, apresentando como resultado: Pseudomonas aeruginosa no aspirado traqueal; Demais culturas negativas. Perguntas: A qual classe de antibiótico pertence os antimicrobianos em destaque acima? Qual o mecanismo de ação dos antimicrobianos utilizados pela paciente? Que tipo de sinergismo existe entre o Tazocin e a Gentamicina? Que fato pode explicar a alteração nos níveis de creatinina da paciente? A conduta de substituição da Gentamicina pelo Aztreonam é correta? Frente ao resultado da cultura do aspirado traqueal, os antimicrobianos prescritos tem espectro de ação capaz de erradicar o microorganismo? Caso a paciente tivesse apresentado uma reação de hipersensibilidade ao Tazocin, poderia haver a substituição deste por uma cefalosporina de espectro semelhante (Ex.: Cefepime)? Descreva as bases farmacológicas deste tratamento.
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