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Aminoglicosídios: Mecanismo de Ação e Toxicidade

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*
Aminoglicosídios
 Definir os seguintes termos:
 Subunidade 30S ribossomal
 Complexo de iniciação ribossomal
 Transferases
 Ototoxicidade / Nefrotoxicidade
 Sinergismo antibactariano
*
Objetivos
Descrever o mecanismo de ação antibacteriana dos aminoglicosídios 
Caracterizar os mecanismos de resistência bacteriana
 Aplicação e toxicidade
Aminoglicosídios
*
Estrutura química
O
Estreptidina
Streptomyces griseus (Waksman et al., 1943)
Micromonospora spp.
HO
O
Aminoglicosídios
O
HO
OH
HO
OH
HO
CH2OH
CH3
CHO
R
Estreptose
N-metil-L-glicosamina
Estreptomicina
*
Classificação dos Aminoglicosídios
 Famílias
Estreptomicina (1943)
Neomicina (1949)
Kanamicina (1957)
Amicacina
Tobramicina
Gentamicina (1963)
Sisomicina
Netilmicina
Origem
Streptomyces griseus
Streptomyces fradiae
Strep. kanamyceticus
Micromonospora spp.
*
Bactericida
Mecanismo de ação
Inibe a síntese de proteínas
Lesão da membrana citoplasmática
Síntese de proteínas anômalas
Aminoglicosídios
*
Aminoglicosídios
Mecanismo de ação
 Inibe a síntese de proteínas
50S
5’
3’
5’
3’
5’
3’
5’
3’
X
A
B
C
30S
Terminação
prematura
Bloqueio de
iniciação
Incorporação
incorreta
= Aminoglicosídio
Leitura do
RNAm
AUG
AUG
AUG
AUG
*
Mecanismo de resistência
Inativação por enzimas bacterianas
Diminue o acúmulo de aminoglicosídio
Altera a afinidade com o ribossomo
Aminoglicosídios
*
HO
NH2
NH2
 OH
O
R
O-adenililtransferase
N-acetiltransferase
O-fosfotransferase
Inativação por enzimas
 bacterianas
Aminoglicosídios
*
Atividade Antimicrobiana dos Aminoglicosídios * 
Microorganismos
Proteus mirabilis
P. aeruginosa
Serratia spp.
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus
Amicacina
2
2
8
>64
16
Tobramicina
0.5
4
16
32
0.25
* CIM90 , mcg/ml.
Gentamicina
4
8
4
32
0.5
Wiedeman, B and Atkinson, B.A., 1991
*
Farmacocinética
 Aminoglicosídios: 
(policátions) absorvidos IM e IV
 
Conc. LCR: 10% conc. no plasma
(conc. no rim e endolinfa)
 Excreção renal (FG): > inalterado
*
Efeitos Colaterais e Toxicidade
Tipos de reações
Nefrotoxicidade
Ototoxicidade
Coclear
Vestibular
Bloq. neuromuscular
Frequência (%)
0 - 50
0 - 62
0 -19
Raro
Appel GB Am J Med 88:16S, 1990.
Brummett RE & Fox KE AAC 33:797, 1989.
*
Usos Clínicos dos Aminoglicosídios 
Microorganismo
Enterococcus
Bacilos Gram -
Aminoglicosídios
Gentamicina + Penicilina G
Gentamicina + beta-lactâmicos
Doenças
Endocardite e outras infecções graves
Pneumonia
Infecção urinária
Infecções hospitalares
Estreptomicina p/ tuberculose.
Neomicina: uso oftálmico e dermatológico
(assoc. c/ bacitracina, polimixina ou corticóides)
*
Caso Clínico I
	Paciente, 64 anos, com história de extensa reconstrução facial de cirurgia para carcinoma de células escamosas na cabeça e pescoço. Ele fuma há 30 anos. O paciente apresentou respiração curta; tosse persistente e produtiva; escarro purulento; e febre de 39,0 ◦C dois dias antes da admissão. No exame físico tinha a temperatura de 37,3 ◦C, ritmo respiratório 18 /min, pulso de 103 bpm, pressão 154/107 mm Hg, e pO2 de 92 mm Hg. Na ausculta pulmonar mostrou redução do murmúrio vesicular na base do pulmão esquerdo e crepitações. Leucocitose 10.600 céls./mm3 e hemoglobina 9,4 g/dl. A coloração do escarro revelou >25 PMNs e >25 células escamosas epiteliais por campo. Duas hemoculturas foram realizadas na admissão (figuras ao lado). Nota: este foi o terceiro episódio de pn com isolamento do sorotipo 23. 
Perguntas:
Qual o agente etiológico e seus fatores de virulências?
Como explicar os episódios repetidos e quais as estratégias preventivas?
Descreva as bases farmacológicas deste tratamento.
*
Caso Clínico II
	 Paciente R.P.F., 65 anos, sexo feminino, admitida na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Hospital Universitário Walter Cantídeo (HUWC) por descompensação HD (hiperosmolaridade diabética), HAS (hipertensão arterial sitêmica) e suspeita de IAM (infarto agudo do miocárdio). Na UTI, a paciente foi sedada e entubada, permanecendo em monitorização intensiva. No 3º DIH (dia de internação hospitalar), a paciente apresentou febre, leucocitose, escarro purulento, auscuta com creptações e RX de tórax apresentando infiltrado. 
- Diagnóstico: Pneumonia hospitalar por VM (ventilação mecânica). 
- Foi realizada cultura do aspirado traqueal e cultura sanguínea. 
- Antibioticoterapia prescrita: * Tazocin (Piperacilina + Tazobactam) 4,5 g em 100 mL de SF0,9% EV de 6/6h;
 * Gentamicina 160 mg em 250 mL de SF0,9% EV 8/8h.
- Após dois dias de tratamento, a febre baixou e os sintomas da infecção ficaram mais brandos, no entanto, a paciente passou a apresentar Cr (creatinina) de 1,6. Por esse motivo, houve a substituição terapêutica da Gentamicina pelo Aztreonam 2g em 100 mL de SF 0,9% EV de 8/8h.
- O resultado da cultura saiu 5 dias após ter sido feita a coleta do material, apresentando como resultado: Pseudomonas aeruginosa no aspirado traqueal; Demais culturas negativas.
Perguntas:
 
A qual classe de antibiótico pertence os antimicrobianos em destaque acima?
Qual o mecanismo de ação dos antimicrobianos utilizados pela paciente?
Que tipo de sinergismo existe entre o Tazocin e a Gentamicina?
Que fato pode explicar a alteração nos níveis de creatinina da paciente?
A conduta de substituição da Gentamicina pelo Aztreonam é correta?
Frente ao resultado da cultura do aspirado traqueal, os antimicrobianos prescritos tem espectro de ação capaz de erradicar o microorganismo?
Caso a paciente tivesse apresentado uma reação de hipersensibilidade ao Tazocin, poderia haver a substituição deste por uma cefalosporina de espectro semelhante (Ex.: Cefepime)?
Descreva as bases farmacológicas deste tratamento.

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