Anestésicos locais

Prévia do material em texto

Anestésicos locais
Muitos fármacos, em altas concentrações, são capazes de bloquear canais de sódio regulados por voltagem e inibir a geração do potencial de ação, mas os únicos usados clinicamente são os anestésicos locais, alguns antiepilépticos e analgésicos,e os antiarrítmicos de classe I.
O primeiro anestésico local já conhecido foi a cocaína.
Aspectos químicos 
São bases fracas, e estão, principalmente, na forma ionizada (nitrogênio do grupo amina recebe um H+) em pH fisiológico (7.4) – por isso, são clinicamente disponíveis sob forma de sais, o que aumenta sua solubilidade e estabilidade. Isto é importante em relação à sua capacidade de penetrar a bainha nervosa e a membrana do axônio. A benzocaína é uma exceção e não tem grupo básico (grupo amina).
A molécula consiste de:
Grupo aromático – confere lipossolubilidade à molécula, permitindo sua difusão por através da membrana celular neuronal;
Grupo amina – confere hidrossolubilidade à molécula, permitindo sua difusão pelo líquido extracelular e a aproximação da membrana celular neuronal; a benzocaína é uma excessão e não possui grupo amina.
Cadeia intermediária - os anestésicos locais são classificados, dependendo da cadeia intermediária, como ésteres e amidas. Esta classificação existe em virtude da diferença de farmacocinética entre os dois tipos de anestésicos locais. Os ésteres tendem a ser hidrolisados mais rapidamente, seja no plasma ou nos tecidos, por esterases inespecíficas. As aminas são mais estáveis e apresentam meias-vidas mais longas.
Ésteres: Procaína, Cocaína tetracaína (ametocaína), Chinchocaína (dibucaína), butacaína, piperocaína, hexilcaína, clorprocaína e propoxicaína;
Amidas: Lidocaína (lignocaína), Prilocaína, Bupivacaína, Articaina, Benzocaína, etidocaína, dibucaína e centbrucridina;
Vias de administração
Tópica
Pouco eficaz na pele. Requer certa lipossolubilidade do fármaco. Usa-se mais lidocaína, tetracaína, ametocaína, pramoxina, dibucaína, diclonina e benzocaína. Há risco de toxicidade sistêmica.
Infiltrativa
Injeção em tecido mole de forma que atinge ramos terminais nervosos. Usado em pequenas cirurgias. Adiociona-se vasoconstritor (exceto em dedos).
Regional intravenosa (Bloqueio de Bier)
Injeção intravenosa distalmente a um manguito que impede o fluxo sanguíneo. Usado geralmente em cirurgia de membros. Usa-se principalmente lidocaína e prilocaína. Grande risco de toxicidade sistêmica.
Bloqueio do nervo
Injeção próxima a um nervo, que causa a perda da sensibilidade periférica. Pode ser adicionada de vasoconstritor.
Espinal
Injeção no espaço subaracnóide, atuando nas raízes dos nervos espinhais e na medula. Usa-se principalmente lidocaína. Principais riscos são cardiovasculares devido ao bloqueio simpático, depressão respiratória por bloqueio do nervo frênico, bloqueio da urina pós-operatória.
Epidural
Injeção no espaço epidural, bloqueando as raízes espinhais. Usado principalmente na cirurgia obstétrica. Usa-se principalmente lidocaína e bupivacaína. Colaterais semelhantes, mas mais raros, que na anestesia espinal.
Farmacocinética
A maioria dos anestésicos locais ésteres é hidrolisada pela butirilcolinesterase plasmática, e sua meia-vida plasmática é curta e pouco se sabe da sua farmacocinética.
O que se sabe de farmacocinética de anestésicos locais se deve aos anestésicos amidas, que são metabolizados principalmente no fígado e, normalmente, produzem metabólito ativo.
A benzocaína é uma excessão. Tem solubilidade muito baixa, e, normalmente, é usado por via tópica (ex: pó curativo em úlceras de pele, pastilhas para a garganta, em camisinhas para retardar a ejaculação).
A maioria dos anestésicos locais tem ação vasodilatadora direta e indireta, o que aumenta a taxa em que são absorvíveis pela circulação sistêmica, aumentando a toxicidade e reduzindo o efeito local desejado. Portanto, normalmente, são usados fármacos vasoconstritores como adjuvantes de anestésicos locais para reduzir a vascularização local e a absorção de anestésico pela circulação sistêmica. Os mais usados são análogos (ou a própria) adrenalina, ou a felipressina (análogo da vasopressina). Alguns adrenérgicos são usados na anestesia espinhal em virtude do estímulo α2, que reduz a liberação de substância P e reduz o estímulo sobre o neurônio nociceptivo primário.
Após a absorção pela circulação sistêmica, atinge rapidamente os órgãos mais perfundidos: cérebro, rins, fígado e coração, somente depois atingindo os demais tecidos. Há indícios que os anestésicos tipo amida podem se acumular em armazenamentos lipofílicos.
Ésteres são metabolizados pela butirilcolinesterase plasmática e amidas são metabolizadas no fígado. 
A excreção de ambos ocorre principalmente na urina, sendo que pouca porção da forma neutra é excretada, já que é facilmente reabsorvível.
Farmacodinâmica
A membrana excitável dos axônios mantém um potencial transmembrana negativo (-90mV a -60mV). Sob estímulo, há abertura de canais de sódio, e há um rápido e intenso influxo de íons sódio para o axônio, realizando a despolarização da membrana (+40mV). Este potencial se propaga pela membrana axonal, servindo de estímulo para a abertura de outros canais de sódio regulados por voltagem.
A despolarização favorece a inativação de canais de sódio e a abertura de canais de potássio, que causa efluxo de íons potássio do axônio, repolarizando a membrana axonal. O gradiente iônico é mantido pela bomba de Na+ e K+.
Este mecanismo é semelhante ao do músculo cardíaco e a corpos neuronais.
Os anestésicos locais bloqueiam o início e a propagação dos potenciais de ação por impedirem o influxo de sódio por canais de sódio regulados por voltagem. Isto ocorre por que, em sua forma ionizada, dentro da célula, bloqueiam fisicamente a face citoplasmática do canal de sódio regulado por voltagem ao interagirem com vários aminoácidos que formam o referido canal. Para isso, deve, primeiramente, atravessar a membrana plasmática do axônio. Atualmente, os anestésicos locais não distinguem subtipos de canais de sódio, e podem, inclusive, bloquear fracamente outros tipos de receptores (ex: receptores nicotínicos, receptores de Ca++).
A atividade do anestésico local é altamente dependente do pH do microambiente. Isto por que a pH básico, o número de moléculas do anestésico em forma ionizada é menor, o que facilita a penetração na membrana do axônio, possibilitando a chegada do anestésico ao seu local de ação.
A pH ácido, no qual o numero de moléculas de anestésico na forma ionizada é maior, a taxa de penetração na membrana plasmática do axônio é muito reduzida, o que impede que quantidades significativas de anestésico cheguem ao seu local de ação. Entretanto, é o anestésico na sua forma ionizada que tem a capacidade de bloquear a face interna dos canais de sódio regulados por voltagem. Isto é notório, principalmente, na inflamação – o edema principalmente, causa isquemia da região inflamada, o que tende a causar liberação de ácido lático, reduzindo o pH do meio e dificultando a ação do anestésico local.
Os anestésicos locais se dissociam rapidamente dos canais de sódio, e, portanto, seu efeito é mais bem observado em situações onde a frequência de potenciais de ação é elevada (axônios de transmissão rápida), pois há maior probabilidade de que haja bloqueio de um potencial de ação.
O bloqueio pode ocorrer pela via hidrofóbica, quando ocorre lateralmente na membrana plasmática e não requer a ionização do fármaco; e pala via hidrofílica, quando ocorre através do fármaco ionizado no citoplasma do axônio.
Os anestésicos locais tem maior afinidade pelo estado de repouso do canal (presentes principalmente a voltagem negativa, ou seja, de repouso, da membrana). A recuperação do estado de repouso, quando ocupado por um anestésico, é muito mais lenta do que a recuperação do estado inativado – Com isso, há prolongamento do período refratário (período no qual os canais de sódio regulados por voltagem não podem ser abertos e não podem realizar o influxo de sódio), reduzindo a frequênciamáxima de potenciais de ação. O período refratário ocorre de forma fisiológica após um potencial de ação, pois vários canais de sódio estão inativados. Isto é acentuado na presença de anestésico local e é chamado “bloqueio uso-dependente”.
Em outras palavras, o limiar de excitação aumenta, a condução do impulso torna-se mais lenta, a taxa de aumento do potencial de ação declina, a amplitude do potencial de ação diminui e, finalmente, a capacidade de gerar um potencial de ação é abolida.
A abundância de cálcio extracelular dificulta a ação dos anestésicos, pois há certo influxo destes cátions para o axônio, que contribuiu para a despolarização. Por outro lado, a abundância de potássio extracelular facilita a ação de anestésico pois induz a despolarização, com posterior inativação dos canais de sódio regulados por voltagem.
OBS: O anestésico local pode causar bloqueio dos canais ainda que não estejam no estado de repouso – isto ocorre por que a molécula não-ionizada pode, através da membrana, atingir a ‘luz’ do canal através de um gate e bloqueá-lo.
Os anestésicos bloqueiam a condução em axônios de pequeno diâmetro mais rapidamente do que em axônios maiores. Entretanto, as fibras mielinizadas são bloqueadas antes das fibras amielinizadas. Como os impulsos nociceptivos são conduzidos por fibras Aδ, delgadas, a sensação de dor é bloqueada antes da sensação tátil e da propriocepção. Os axônios motores são bem mais espessos e oferecem grande resistência para os anestésicos locais.
O bloqueio é mais intenso em fibras de frequência de descarga alta (devido ao bloqueio dependente do uso), e, portanto, as fibras dolorosas Aδ e C tendem a ser bloqueadas antes das demais.
A configuração anatômica de alguns feixe nervosos gera algumas exceções ás regras. Isto por que os feixes motores tendem a estar situados circunferencialmente, sendo os primeiros expostos ao anestésico. Assim, em alguns nervos mistos, o bloqueio motor pode ocorrer antes do sensorial. 
Os anestésicos locais são, portanto, usados para produzir bloqueio nervoso local. Em casos, podem ser usados terapeuticamente no tratamento de arritmias cardíacas.
Relação estrutura-atividade dos anestésicos locais
Quanto menor e mais lipofílico o anestésico local, mais rápida sua taxa de interação com canais de sódio.
Quanto maior for a lipossolubilidade, maior a potência do fármaco (considerando-se que haja hidrossolubilidade o suficiente para que haja difusão pelo citosol até o sítio de ação).
Efeitos colaterais
Os principais colaterais envolvem o SNC e o sistema cardiovascular. Ocorrem por atingirem a circulação sistêmica, seja por difusão ou por administração endovascular acidental. Hoje, não há uma forma direta de se combater a toxicidade causada por anestésicos locais, mas emulsões lipídicas tem se mostrado promissoras. Em todos os casos, deve-se combater a hipóxia cerebral resultante da overdose de anestésico local.
Efeitos sobre o SNC
Em baixas concentrações, tendem a causar depressão do SNC, com sonolência, tontura, distúrbios visuais e auditivos – a dormência circum-oral e o gosto metálico são indicadores de efeitos colaterais. Altas concentrações tendem a causar excitação, incluindo inquietação, euforia, nistagmo, tremor, formigamento, confusão e, em casos extremos, convulsões – este efeito excitatório se deve, aparentemente, ao fato de que os anestésicos locais causam depessão das vias inibitórias corticais, permitindo livre ação das vias excitatórias. Altíssimas concentrações causam intensa depressão do SNC e morte por parada respiratória, pois passam a inibir também, além das vias inibitórias, as vias excitatórias.
Efeitos psicogênicos
È importante lembrar que o ato de anestesiar, quase sempre, gera medo e ansiedade no paciente. Em casos extremos, estes efeitos psicogênicos podem se manifestar como sudorese, palidez, paliptação e sensação de desmaio. Devem-se distinguir estes efeitos colaterais de origem psicológica daqueles realmente causados pela ação do anestésico local, e vale lembrar que estes, ao causar elevação da concentração de catecolaminas no organismo, podem, ao serem associados a agentes vasoconstritores, gerar toxicidade.
Efeitos sobre o sistema cardiovascular
Há, principalmente, depressão do miocárdio (provocada pela redução do influxo de sódio nas células do miocárdio, que reduz a disponibilidade de Ca++), bloqueio da condução do coração e vasodilatação (resultado de ação direta sobre o músculo liso e por inibição do sistema nervoso autônomo simpático). Isto pode gerar hipotensão grave e risco de vida. A cocaína produz efeitos contrários devido à sua capacidade de inibir a captação de noradrenalina.
Reações de hipersensibilidade
As reações de hipersensibilidade são mais notórias em ésteres, que produzem um metabólito altamente alérgeno: o ácido para-aminobenzóico (PABA).
As aminas são bem menos alérgenas, e, normalmente, hipersensibilidade anestésicos a base de aminas ocorre devido à presença de conservantes (normalmente, sulfitos). 
A articaína tem maior história como alérgeno pois possui enxofre.
Apesar do medo popular de reação de hipersensibilidade a anestésicos, este efeito colateral é raríssimo – certo estudo reuniu quase 180mil pessoas e mediu os efeitos colaterais de um anestésico local sobre elas. Foram relatados menos de 10 casos de reação de hipersensibilidade.
Hematológicos
A administração de grandes doses (principalmente de prilocaína) pode levar ao acúmulo de um metabólito chamado O-toluidina. Este agente interferirá na função da hemoglobina da seguinte forma: a hemoglobina férrica (ou metemoglobina) é a molécula que possui todos os elétrons neutralizados e retém O2, ideal para a navegação pelo sangue. Esta metemoglobina é reduzida enzimaticamente pela metemoglobina redutase para hemoglobina ferrosa, estado em que o oxigênio não é mais retido pela molécula e é liberado para os tecidos. A O-toluidina é um inibidor da metemoglobina redutase, de forma que seu acúmulo impede a oxigenação dos tecidos.
Interações medicamentosas relacionadas a anestésicos locais
Fármacos que inibem o metabolismo dos anestésicos locais: cimetidina, macrolídios, cloranfenicol, quinolonas, sulfas, cetoconazol, itraconazol, fluconasol, metronidazol, sulfonamidas, alprazolam, omeprazol, fenilbutazona, dissulfiram, fluoxetina, propoxifeno, clorpromazina, álcool, alopuridol, etc.
Fármacos que reduzem o metabolismo dos anestésicos locais: carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, etc;
Associação a outro anestésico local – pode haver overdosagem de anestésico local;
Sulfas + Anestésicos locais do tipo éster;
Analgésico opióide – pode haver intensificação da depressão respiratória causada pelo opióide;
Depressores do SNC (barbitúricos, benzodiazepínicos, etc) – pode haver somação com efeitos depressores do SNC causados pelo anestésico local;
Drogas inibidoras da atividade cardíaca (beta-bloqueadores, etc) – a redução da atividade cardíaca causará redução do fluxo sanguíneo hepático, ou seja, redução da metabolização do anestésico local. Isto poderá gerar maior toxicidade e efeitos depressores pelo anestésico local;
Drogas reguladoras do ritmo cardíaco (digitálicos, levodopa) – poderá haver aumento de arritmias;
Drogas derivadas do ergot (anti-enxaquecas) – há risco de hipertensão
Sulfonamidas – os anestésicos do tipo éster inibem a atividade das sulfonamidas, pois liberam ácido para-amino-benzóico (PABA) (a atividade antimicrobiana das sulfonamidas está relacionada à redução do suprimento de PABA para a bactéria).
Farmacologia clínica dos anestésicos locais
A escolha do anestésico é feita com base no tempo necessário de anestesia.
O efeito de anestésicos de ação curta e intermediária pode ser prolongado se usados junto a vasoconstritores.
Retarda a remoção do anestésico do local desejado, aumentando seu efeito anestésico local e reduzindo a toxicidade sistêmica.
O agente vasoconstritor também inibe a hemorragia, melhorando a visibilidade do cirurgião e reduzindo a perda de sangue do paciente;O início da anestesia local pode ser acelerado pela adição de Bicarbonato de Sódio (NaHCO3) à solução de anestésico.
Isto ocorre por que maximiza o número de moléculas do anestésico na forma mais lipossolúvel (neutra)
A injeção repetida de anestésico local pode resultar em taquilafixa, reduzindo sua eficiência. Isto ocorre por que há acidose extracelular local.
Os anestésicos locais são, normalmente, comercializados na forma de sais cloridrato (pH ácido). Após a aplicação, a pH fisiológico, os sais são tamponados, liberando a base fraca em quantidade suficiente para agir na membrana axonal.
Entretanto, com a administração repetida, há depleção da capacidade fisiológica de tamponamento dos sais, reduzindo a liberação da base.
A acidose aumenta a forma catiônica extracelular da base, reduzindo a taxa de penetração na membrana axonal.
Grávidas, cardíacos, insuficientes hepáticos e insuficientes renais estão mais sujeitos a toxicidade por anestésicos locais.
Devido ao seu efeito estabilizador de membrana, têm sido usados no em concentrações baixas no tratamento da dor neuropática, pois evitam a descarga espontânea de potencial de ação pelos neurônios sensitivos nociceptivos. A lidocaína é frequentemente usada via intravenosa para este fim.
O Tubete de um anestésico local consiste em:
Base anestésica local;
Agente vasoconstritor (não obrigatório) – são sensíveis e facilmente oxidáveis;
Disulfito de Sódio (NaHSO3) – é um antioxidante competitivo que inibe a oxidação do agente vasoconstritor;
Cloreto de Sódio (NaCl) – usado para manter a isotonicidade da solução. Casos de hipertonicidade da solução resultam em edema e parestesia, pois a água tende a abandonar os neurônios por osmose;
Água destilada – usada para diluir a solução;
Metilparabeno (derivado do PABA – C8H8O3) – é um agente bactericida, fungicida e antimicrobiano. Hoje, é raramente usado, pois o conteúdo do tubete é pré-esterilizado, e por que o metilparabeno é metabolizado a ácido para-amino-benzóico (PABA), que é um agente frequentemente alérgeno.
Deve-se usar a menor dosagem possível, com objetivo de evitar overdose por anestésico local. Vale lembrar que a dosagem deve ser reduzida de acordo com a idade (menor em crianças e idosos) e alterada de acordo com a presença de medicamentos paralelos;
Quanto menor for a velocidade de injeção, menor será o risco de intoxicação por anestésico local;
A dosagem máxima de anestésico local é medida em mg/Kg, e varia de anestésico para anestésico (ver bula) e de pessoa para pessoa (em virtude do peso). Obviamente existem grandes variações de resposta de paciente para paciente, e a administração deve ser bastante cautelosa para evitar superdosagem. Lembrando que um tubete de anestésico contém 1,8mL, e que cada tubete contém uma concentração de anestésico local medida em mg/mL (por exemplo, 2%, ou seja, 20mg/mL), pode-se calcular a quantidade máxima de tubetes que podem ser administrados, negligenciando a presença do anestésico local e considerando a dosagem máxima específica.
EX: Lidocaína; dose máxima = 4,4mg/Kg; tubete com 2%; Paciente com 50 Kg.
Se a dose máxima de lidocaína é de 4,4mg/Kg, e o paciente possui 50Kg, a quantidade máxima de anestésico que pode ser injetada no corpo do paciente é de 220mg (4,4mg/Kg x 55Kg = 220mg). Se um tubete desta solução anestésica possui lidocaína a 2%, ou seja, 36mg, então o número máximo de tubetes, considerando seu peso, que ele poderá receber, é de aproximadamente 6 (se um tubete tem 36mg de lidocaína, então 220mg estarão em X tubetes – calculado, obtém-se 6,1 tubetes).
LEMBRANDO: 2% = 20mg/mL. 20mg/mL x 1,8mL (tubete) = 36mg por tubete;
 3% = 30mg/mL. 30mg/mL x 1,8mL (tubete) = 54mg por tubete;
 4% = 40mg/mL. 40mg/mL x 1,8mL (tubete) = 72mg por tubete;
Articaína = 7mg/Kg
Bupivacaína = 1,3 mg/Kg
Lidocaína e Mepivacaína = 4,4 mg/Kg
Prilocaína = 6 mg/Kg
	Anestésico
	Potência
	Tempo de ação
	Observação
	
	
	Início
	Duração
	
	 Ésteres
	
Cocaína
	
2
	
Médio
	
Média
	Raramente usada, pois inibe a captação de noradrenalina (efeito simpaticomimético indireto)
Usada como spray na via respiratória superior
	Procaína
	1
	Médio
	Curta
	-
	Tetracaína
 (Ametocaína)
	16
	Muito lento
	Longa
	Principalmente usada na anestesia espinal e da tópica na córnea
	Benzocaína
	-
	?
	-
	Uso tópico
	Chichocaína
(Dibucaína)
	?
	?
	?
	-
	 Amidas
	
Lidocaína
(Lignocaína)
	
4
	
Rápido
	
Média
	Menor tendência a agir no SNC
Muito usada
Alta lipossolubilidade, sendo eficiente na anestesia tópica
Pode ser usada via intravenosa para tratar arritmia ventricular
	Mepivacaína
	2
	Rápido
	Média
	Causa pouca vasodilatação e pode ser administrada sem vasoconstritor
	Bupivacaína
(Levobupivacaína)
	16
	Lento
	Longa
	Levobupivacaína é isômero óptico da bupivacaína, e causa menor efeito sobre o SNC e sistema cardiovascular
	
Prilocaína
	
3
	
Médio
	
Médio
	Não causa vasodilatação
Não é usada na anestesia obstétrica pois pode causar metemoglobinemia neonatal
	Ropivacaína
	16
	Lento
	Longa
	Menor cardiotoxicidade que a bupivacaína
	Articaína
	?
	Rápido
	Curta
	Usada em odontologia
Também tem capacidade de causar metemoglobinemia
Agentes vasoconstritores
Substâncias vasoconstritoras
Suas ações clinicas são limitadas a aplicações locais (ex: descongestão nasal, adjuvante de anestésico local, etc.) Sua utilidade em sujeitos hipotensivos não foi comprovada.
Agonistas dos receptores α1 adrenérgicos e as substâncias que aumentam a liberação de noradrenalina nas terminações nervosas simpáticas (ex: anfetaminas) ou que inibem a recaptação de noradrenalina (aminas simpaticomiméticas de ação indireta; ex: cocaína).
Como adjuvantes vasoconstritores anestésicos, são usados apenas os agonistas dos receptores α1.
α: noradrenalina > adrenalina > isoprenalina
α1: acoplados à fosfolipase C por proteína Gq e seus efeitos provém principalmente do IP3 promovendo liberação de Ca++ no citosol. Presentes nas células musculares lisas dos vasos sanguíneos.
Presente em músculos lisos (contração, exceto TGI), no fígado (glicogenólise) e glândulas salivares (liberação de K+)
Fenilefrina (α1), Metoxamina (α), Adrenalina (α e β) 
Os vasoconstritores adrenérgicos possuem interações medicamentosas com antidepressivos tricíclicos (que aumentam a concentração de catecolaminas séricas), cocaína (também aumentam a concentração de catecolaminas por sua ação simpaticomimética indireta), bloqueadores β-adrenérgicos (que reduzem o efeito β que balanceia os efeitos α, aumentando a vasoconstrição e problemas cardiovasculares).
ADH (Vasopressina): hormônio peptídico liberado pela neurohipófise. È importante pelas suas ações no rim (aumento da permeabilidade a água das células principais dos túbulos distais), mas também atua como potente vasoconstritor na pele, coração e do TGI e outros leitos. Pode atuar em outros músculos lisos (ex: TGI, uterino), causando cólicas. Seus efeitos são iniciados por dois tipos de receptores:
V1: promove a vasoconstrição em concentrações altas de ADH. Envolve a ativação de fosfolipase C.
V2: promove a reabsorção de água em concentrações baixas de ADH. Envolve a ativação de adenilato-ciclase nos ductos coletores renais.
Um análogo da vasopressina, a Felipressina, pode ser usada com adjuvante vasoconstritor de anestésicos.
O uso de análogos da vasopressina é importante em indivíduos hipertensos, pois não são simpaticomiméticos, tendo menores implicações na pressão arterial sistêmica.
O uso de vasoconstritores como adjuvantes anestésicos residem na menor absorção pela circulação sistêmica, o que aumenta a duração de ação do fármaco e reduz os efeitos colaterais, além de reduzir a hemorragia.
Os efeitos colaterais dos agentes vasoconstritores estão relacionados ao sistema cardiovascular.
Solução anestésica: vasoconstritor + ácido para estabilizar opH da base anestésica + base anestésica + conservantes e antioxidantes + hidróxido de sódio para estabilizar a solução +