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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA Dra. Cléa Florenço O homem deve saber que de nenhum outro lugar, mas do encéfalo, vem a alegria, o prazer, o riso e a diversão, o pesar, o ressentimento, o desânimo e a lamentação. E por isso, de uma maneira especial, adquirimos sabedoria e conhecimento... E pelo mesmo órgão tornamo-nos loucos e delirantes, e medos e terrores nos assombram... Todas estas coisas suportamos do encéfalo, quando não está sadio... • Hipócrates, Acerca das Doenças Sagradas (Século IX A.C.). Ansiedade: • Emoção básica – Todo ser humano tem um componente ansioso (diferente de doença ou sintoma de doença) • Essencial ao desempenho adequado do homem - Condição de ficar alerta. • Se duradoura ou muito intensa – prejuízo no desempenho e sofrimento exige intervenção terapêutica. Ansiedade: • Sentimento de apreensão desagradável. Um sinal de alerta que adverte sobre perigos iminentes e capacita o indivíduo a tomar medidas para enfrentar ameaças. • Resposta a uma ameaça conhecida, definida; • Resposta a uma ameaça desconhecida, vaga. X Quando esta sensação é experimentada em momentos estressantes, em que as pessoas se vêem frente a situações difíceis e decisões importantes • Quando o indivíduo reage de maneira exagerada a situações onde a maioria das pessoas enfrentariam com pouca dificuldade • Costuma ser duradoura e crônica. O paciente sofre com o estado de ansiedade durante anos, com pequenos períodos de melhora. Requer tratamento específico Sintomas • Dificuldade para relaxar; • Sensação de que está no limite do nervosismo; • Tendência a cansar-se com facilidade; • Dificuldade de concentração e freqüentes esquecimentos; • Irritabilidade; • Tensão muscular; • Dificuldade para adormecer ou sono insatisfatório; Ansiedade fóbica: - Espaços abertos, interações sociais. Transtorno do pânico: Sintomas somáticos acentuados: sudorese, taquicardia, asfixia. - Episódios de medo Dificuldade para adormecer; Duração curta do sono total; Distúrbios do Sono Consistem em distúrbios comuns do sono, observadas em todo o mundo Ansiolíticos: usadas no tratamento de sintomas da ansiedade Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos Hipnóticos: usados no tratamento da insônia Circuitos neurais da ansiedade Circuitos neurais da ansiedade Circuitos neurais da ansiedade Benzodiazepínicos Midazolam, diazepam (valium), lorazepam Agonistas 5-HT 1A Buspirona Betabloqueadores Propranolol outros Zolpidem Quando falamos de ansiolíticos estamos falando, praticamente, dos benzodiazepínicos ou tranqüilizantes. São as drogas mais usadas em todo o mundo e, consideradas um problema da saúde pública mundial. Estrutura básica dos benzodiazepínicos. Benzodiazepínicos Estrutura química de alguns benzodiazepínicos (Katzung, 2008) Os BDZ ligam-se a componentes moleculares do receptor GABAA Canal de Cloro (receptor GABAA) Etanol Benzodiazepínico Barbitúrico Neuroesteróide • GABA: principal neurotransmissor inibitório do SNC ( canal de Cl- /hiperpolarização de membrana) • BZPs: potencializam efeitos inibitórios do GABA Ligam-se em um sítio regulador do receptor, diferente do sítio de ligação do GABA, e agem de modo alostérico, aumentando a afinidade do GABA pelo receptor. 1) Redução da ansiedade e agressão 2) Sedação e indução do sono 3) Redução do tônus muscular e da coordenação 4) Efeitos anticonvulsivantes • Os BDZ são depressores do SNC; Em doses relativamente baixas • Efeitos sedativo-hipnóticos Em doses mais altas. • Possuem propriedades ansiolíticas - Ansiedade e agressividade - São bem indicados quando a ansiedade estiver muito bem delimitada e com uma causa bem definida. Redução da Ansiedade Sua indicação não tem obedecido, desejavelmente, a determinados critérios de uso. Efeitos Farmacológicos dos BZD - a latência do sono (tempo para o início do sono) - a duração total do sono Sedação e Indução do Sono Efeitos Sedativos Efeitos Ansiolíticos O aumento do tônus são comuns na ansiedade, contribuindo para mialgias e cefaléias Efeito Relaxante Muscular Redução do tônus muscular o tônus muscular por uma ação central, independente de seu efeito sedativo Deprimem transmissão na JNM. Efeitos Farmacológicos dos BZD Inibem atividade epileptiforme no SNC Convulsões quimicamente induzidas em animais NÃO convulsões pela estricnina (glicina) Ex: Clonazepam, nitrazepam, diazepam Efeito anticonvulsivante Absorção: Na ansiedade e distúrbios do sono via oral + utilizada. A absorção oral depende da lipossolubilidade (ex. triazolam, rapidamente absorvido). Via intramuscular absorção lenta. Via endovenosa: Ex.: - diazepam (no mal epiléptico) - midazolam (na anestesia). V.O.: freqüente Distribuição A lipossolubilidade determina a entrada no SNC (Ex. diazepam > clordiazepoxido e lorazepam). Ligam-se extensamente às proteínas plamáticas (60-95%) Atravessa a barreira placentária Leite materno Biotransformação Sofrem metabolização hepática Duração de ação rápida, média e prolongada. Vários BZP metabólitos ativos Ex: N - desmetildiazepam (meia-vida: 60 h); Efeitos cumulativos e longas ressacas Os BZP de curta duração são metabolizados diretamente por conjugação glicurônica. Ultra-curta (4 – 6 h) Triazolam, midazolam (< 6 h) Zolpidem (~4 h) Curta (12-18) Lorazepam (Lorax), oxazepam, temazepam, lormetazepam (12-18h) Média (24 h) Alprazolam (Frontal) Nitrazepam Longa (24-48 h) Diazepam (Valium) Clordiazepóxido • Lorazepam (lorax) e Oxazepam são as drogas de escolha em pacientes idosos ou com problemas hepáticos graves porque são metabolizados somente por conjugação com o ácido glicurônico. Excretados na forma de conjugados de glicuronídeo na urina Eliminação Interações dos BDZ com drogas ou alimentos Diminuem a absorção antiácidos; alimentos; Aumentam a depressão do SNC: • anti-histamínicos; • barbitúricos; • etanol. 1. Efeitos tóxicos agudos resultantes de doses excessivas 2. Efeitos indesejáveis ocorrendo durante o uso terapêutico 3. Tolerância e Dependência 1. Toxicidade aguda (doses excessivas) Sono prolongado sem depressão grave da respiração ou da função cardiovascular Dose letal- 174-17500 (x dose normal) Depressão respiratória grave ou potencialmente fatal associado a outro depressor (álcool); 2. Efeitos colaterais do uso terapêutico - Sonolência - Tonteira - Prejuízo do desempenho coordenação motora - Confusão mental - Amnésia Os BDZ de ação rápida (lorazepam) têm mais tendência a produzir o fenômeno de "rebote" (ansiedade, insônia) ao ser suspenso o tratamento, enquanto que os de ação prolongada (diazepam) produzem mais sedação diurna . 3. Tolerância e Dependência • Tolerância (relativamente ): gradual da dose paraproduzir o efeito desejado; (downregulation para BDZR) • Dependência: interrupção de um tratamento, geralmente, muito prolongado e com doses acima das habituais - sintomas de ansiedade, tremor, vertigem. • Clonazepam (Rivotril) e o Lorazepam + facilmente relacionados à dependência. • ansiedade; • irritabilidade; • insônia; • tremores; • sudorese; • anorexia; • náusea; • diarréia; • fadiga; • desconforto abdominal; • letargia; • taquicardia; • hipertensão sistólica; • delirium; • convulsões. • O processo de retirada dos BDZ deve ser sempre feito de forma gradual. • Os primeiros 50% da dose diária podem ser reduzidos de modo mais rápido, os 25% seguintes lentamente e os últimos 25% muito lentamente. Antagonista competitivo dos BZPs Ação rápida efeito dura 2h Reverte a ação sedativa dos BZPs durante a anestesia Neutraliza os efeitos da superdosagem aguda Desperta pacientes comatosos – ingestão excessiva FLUMAZENIL Dose: 2 mg; 3X/dia para ansiedade leve e até 10 mg 3X/dia para ansiedade mais grave. Limite de tto: 4 semanas (desenvolvimento de tolerância aos ef. Ansiolíticos, dependência e sintomas de abstinência); Suspensão do BDZ: recidiva dos sintomas da ansiedade Mecanismo de Ação - Atua nos receptores 5-HT1A pré-sinápticos inibitórios (reduzindo a liberação de serotonina) – pouca sedação - Inibe a atividade dos neurônios noradrenérgicos Efetividade: Semelhante ao diazepam, diferindo por: - não produzir sedação importante, - não interagir com álcool - não induzir dependência Agonistas dos Receptores 5-HT1A (Buspirona: Buspar, Ansitec) Desvantagem: Tempo de latência de cerca de 1 a 2 semanas. Boa alternativa aos benzodiazepínicos no tratamento prolongado da ansiedade generalizada. • dose máxima: 30-40 mg •2 ou 3 doses X • dose inicial: 5 mg, 2x/dia Úteis em reações agudas ao estresse, como realização de exames e apresentações públicas, com predomínio de sintomas como palpitações, sudorese e tremor. Cuidado Propranolol 20-40 mg 3x/dia - Fármaco hipnótico (indutor do sono); - Do grupo das imidazopiridina; - Não-benzodiazepínico; - Rápida ação e de curta meia-vida - Stilnox, Patz - Atividade agonista específica sobre um receptor central GABA-ÔMEGA ( BZD1 e BZD2) que modula a abertura do canal de cloreto Mecanismo: embora não seja um BDZ, age numa subfamília de receptores para BDZ. Não é anticonvulsivante, nem miorelaxante, não provoca efeitos de abstinência, ocasiona mínima insônia rebote e pequena ou nenhuma tolerância com o uso prolongado. Mecanismo: é um antihistamínico Útil em paciente com ansiedade que têm histórico de abuso de drogas. É também usada para produzir sedação antes de intervenções odontológicas ou cirúrgicas As propriedades hipnótico-sedativas foram descobertas no início do século XX Até a década de 60 - o maior grupo de hipnóticos e sedativos de uso clínico. Mecanismo de ação: - Potencializam a ação do GABA (sítio diferente dos BZP e menos específicos) • Alívio da ansiedade; • insônia; • Sedação e amnésia antes de procedimentos cirúrgicos; • Epilepsia e estados convulsivos; • Componente de anestesia balanceada (administração IV); • Controle de estados de abstinência de etanol e de outros sedativos-hipnóticos; Relaxamento muscular em distúrbios neuromusculares específicos; Tratamento em psiquiatria (tratamento inicial da mania); • Em odontologia, estas drogas são indicadas para a diminuição da ansiedade do paciente pouco cooperador no tratamento ambulatorial; • Na pré-medicação da anestesia geral. Van Der Bijl P., The benzodiazepines in dentistry:a review. Comp Contin Educ Dent, 1992. Henderson et al. Anxiolitic therapy: oral and intravenous sedation. Dent Clin North Am, 1994. Ansiolíticos na Odontologia • No dia da consulta “frio na barriga” Coração acelerado Umidade nas mãos Pacientes ansiosos apresentam baixo limiar de dor Sedação consciente... Sedação consciente em Odontologia • Mínima depressão do nível de consciência do paciente, mantendo intacto seus reflexos protetores; • Benzodiazepínicos por via oral, quando a ansiedade não é controlada por métodos não farmacológicos Fármacos Meia-vida do composto de origem (h) Duração total da ação Usos principais Triazolam, Midazolam 2-4 Ultracurta (<6h) Hipnótico. Midazolam (anestésico) Zolpidem 2 Ultracurta (~4 h) Hipnótico Lorazepam, Oxazepam 8-12 Curta (12-18h) Ansiolítico, hipnótico Alprazolam 6-12 Média (24h) Ansiolítico, antedepressivo Diazepam, Clordiazepóxido 20-40 Longa (24-48h) Ansiolítico, relaxante muscular. Diazepam é anticonvulsivante (IV) Flurazepam 1 Longa Ansiolítico Clonazepam 50 Longa Anticonvulsivante, ansiolítico (mania) Novas opções “Os animais também experimentam ansiedade. Neles a ansiedade prepara para a fuga ou para a luta, pois estes são os meios de se preservarem.” Claro-Escuro: conta-se o tempo de permanência e o número de entradas do animal nos ambientes claro e escuro. Um comportamento ansioso é observado quando o animal explora menos o ambiente claro. Teste do Plus Maze (Labirinto em Cruz Elevado): conta- se o tempo de permanência e o número de entradas do animal nos braços abertos e fechados. Um comportamento ansioso é observado quando o animal explora menos os braços abertos. Evitar o que possa despertar... Insônia Produtiva NÃO se Recomenda tratar! Brincadeirinha!!!
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