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Antibióticos ativos na parede celular e membrana celular bacterianas

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Antimicrobianos ativos na parede celular bacteriana
Parede celular bacteriana
Devido aos mecanismos de transporte ativos da bactéria, estas células mantém seu conteúdo intracelular repleto de solutos dissolvidos. Isto implica numa enorme pressão osmótica intracelular. Para resistir a estas pressões intracelulares, prevenindo a lise, bactérias desenvolveram paredes celulares. Elas também fornecem forma e rigidez à célula bacteriana.
As bactérias são divididas em dois grupos baseados nas paredes celulares: 
Gram+: Altamente espessa e consiste principalmente de um tipo de molécula.
Gram-: Quimicamente complexa com pelo menos duas camadas. Possui uma camada extra externa à parede celular.
Peptídioglicano
As paredes celulares bacterianas possuem uma camada rígida responsável pela força da parede – o peptídioglicano.
Trata-se de um polissacarídeo composto por dois derivados de açúcares:n-acetilglicosamina e ácido n-acetilmurâmico em forma de cadeia – cada cadeia se une a outra através de ligações cruzadas de aminoácidos.
Longas cadeias de peptídioglicano são biossintetizadas umas acima das outras, rodeando a célula. N-acetilglicosamina e ácido n-acetilmurâmico são ligados covalentemente por ligações glicosídicas 1-4, formando a rigidez horizontal da parede.
Estas cadeias são ligadas verticalmente por aminoácidos, que fornecem a rigidez vertical da parede.
O peptídioglicano pode ser destruído por certos agentes, como lisozima.
A diversidade do peptidioglicano ocorre, normalmente, nas ligações cruzadas de aminoácidos. A porção glicana é constante.
Síntese do peptidioglicano 
Síntese de parede celular 
N-acetilglicosamina e ácido n-acetilmurâmico são sintetizados no citosol bacteriano;
Há a adição de 5 aminoácidos a um ácido n-acetilmurâmico;
Uma n-acetilglicosamina é adicionada ao ácido n-acetilmurâmico ligado a 5 aminoácidos, formando um precursor de peptidioglicano;
O precursor de peptidioglicano é transportado para o espaço periplasmático através de um transportador transmembrana chamado Bactoprenol;
Transglicosilação: O precursor de peptidioglicano é unido ao peptidioglicano pré-existente ou a outros precursores de peptidioglicano através de ligações glicosídicas 1-4, processo mediado pela enzima Transglicosidase.
Transpeptidação – formação das ligações cruzadas de aminoácidos: após a transglicosilação, as enzimas Transpeptidase e Carboxipeptidase (ou Proteínas de ligação a penicilinas) unem as projeções de aminoácidos que partem dos ácidos n-acetilmurâmicos novos, removendo o resíduo terminal D-alanil-D-alanina e formando ligações cruzadas peptídicas que conferem rigidez vertical à parede celular.
Parede celular Gram+ (Ex: Staphylococcus Aureus)
90% da parede é peptidioglicano. Apesar de algumas possuírem apenas uma camada de peptídioglicano, algumas bactérias possuem várias outras camadas deste empilhadas.
Possuem ácidos teicóicos mergulhados na sua parede celular, que são responsáveis pela carga negativa da superfície bacteriana e pela captura de Ca++ e Mg++ para transporte. Alguns ácidos teicóicos são ligados covalentemente aos lipídios da membrana celular¸ e são chamados ácidos lipoteicóicos.
Parede celular Gram- (Ex: Vibrio Cholerae)
Apenas 10% da parede celular é peptidioglicano. A maior parte da membrana é composta por uma membrana externa.
Trata-se de uma secunda bicamada lipídica, mas não é formada apenas por fosfolipídios e proteínas (como ocorre na membrana plasmática). Possui, além destes, polissacarídeos, que estão unidos aos lipídios, formando complexos: os lipopolisscarídeos, ou LPS. 
O LPS consta de um núcleo polisscarídico, um polissacarídeo-O e um lipídio-A. Está presente principalmente na camada externa da membrana externa, mas há um pouco na camada interna. O LPS age como âncora da membrana externa ao peptidioglicano.
Apesar da principal função da membrana externa ser estrutural, também produz Endotoxinas (atividade tóxica, conferida principalmente pelo lipídio-A).
Os antibióticos tem dificuldade para penetrar a membrana externa das bactérias gram(-), o que explica a baixa atividade de alguns antimicrobianos sobre bactérias com este tipo de parede celular.
Periplasma e Porinas
Apesar da sua permeabilidade a pequenas moléculas, a membrana externa é impermeável a macromoléculas – na verdade, a principal função da membrana externa é impedir o escape de proteínas da célula.
Estas proteínas se acumulam no periplasma, um espaço localizado entre a camada externa da membrana plasmática e a camada interna da membrana externa. Possui alta concentração proteica e consistência de gel. Dentre as proteínas, estão enzimas hidrolíticas (iniciam a degradação do alimento), proteínas de ligação, quimiorreceptores, etc.
A permeabilidade a pequenas moléculas da bactéria Gram- se deve às porinas, mergulhadas na membrana externa que funcionam como canais para a entrada e saída de pequenos solutos. Há porinas específicas e inespecíficas, mas todas são formadas por 3 subunidades.
Antibióticos β-lactâmicos
São agentes bactericidas que interferem na síntese de peptidioglicano da parede celular bacteriana.
Penicilinas
Benzilpenicilina (penicilina G), fenoximetilpenicilina (penicilina V), flucloxacilina, temocilina, amoxicilina, ampicilina, piperacilina, ticarcilina, pivmecilinam, mecilinam
Estrutura química
São compostos por um anel tiazolídínico associado a um anel β-lactâmico que carrega um agrupamento amino secundário (RNH –). A integridade do anel β-lactâmico é essencial para a atividade microbicida das penicilinas (como todo antibiótico β-lactâmico), e a hidrólise do anel por β-lactamases produzidas por bactérias produz ácido penicilóico, composto que carece de atividade antimicrobiana, e este é o principal mecanismo de resistência de bactérias a β-lactâmicos.
Os substituintes do ácido 6-aminopenicilânico determinam as propriedades farmacológicas e bactericidas dos fármacos:
Penicilinas
Possuem maior atividade contra bactérias Gram(+), cocos Gram(-) e aneróbios não-produtores de β-lactamases. 
Possuem pouca atividade sobre bacilos Gram(-).
São susceptíveis a hidrólise por β-lactamases.
Penicilinas antiestafilocóccicas
Meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, temocilina e nafcilina
Possuem maior atividade sobre estafilococos e estreptococos.
Possuem pouca atividade sobre enterococos, anaeróbios e bactérias Gram(-).
São resistentes às β-lactamases estafilocóccicas.
Penicilinas de espectro ampliado ou de amplo espectro
Ampicilina e amoxicilina
São penicilinas que mantêm o espectro de atividade das penicilinas (gram(+), cocos gram(-) e anaeróbios não-produtores de β-lactamases) e apresentam maior atividade contra bactérias gram(-).
São susceptíveis a hidrólise por β-lactamases.
Penicilinas de espectro ampliado antipseudomonas
Ticarcilina, carbenicilina, azlocilina, mezlocilina e piperacilina
Algumas penicilinas de espectro ampliado tem atividade acentuada sobre bactérias Pseudomonas sp.
Farmacocinética
A absorção gastrintestinal de penicilinas é bem variável e depende da sua estabilidade em ácido e da intensidade de ligação a componentes da dieta:
Nafcilina quase não é absorvida via oral.
Dicloxacilina, ampicilina e amoxicilina são bem absorvidas via oral.
As penicilinas G (benzilpenicilina) e V (fenoximetilpenicilina) são pouco absorvidas via oral, tendo de ser administradas via intravenosa.
A absorção oral das penicilinas é reduzida pela presença de alimentos (exceto a amoxicilina), e os fármacos devem ser administrados de 1 a 2 horas após refeições.
A administração parenteral de penicilinas resulta em absorção rápida e completa, mas a administração intravenosa é preferida, pois não causa irritação e dor locais, como ocorre na via intramuscular. A administração intratecal, uma vez usada contra meningites, não é mais utilizada, pois pode causar convulsões.
As penicilinas se distribuem amplamente por líquidos e tecidos corporais e, por serem moléculas polares (hidrofóbicas), atingem altas concentrações intracelulares,que podem exceder as concentrações de penicilinas em líquidos corporais – atingem, inclusive, articulações, cavidades serosas, saliva e leite, além de atravessarem a barreira placentária. Exceções são olhos, próstata e SNC, tecidos nos quais as concentrações de penicilinas são reduzidas.
OBS: mesmo com a penetração precária no SNC, penicilinas se mostram eficazes no combate a inflamações ativas das meninges, pois atingem concentrações capazes de plenamente eliminarem o agente infeccioso.
As penicilinas são excretadas principalmente na urina – sendo 10% por filtração glomerular e 90% por secreção tubular ativa; também, são secretadas no escarro e no leite. A meia-vida de penicilina G em indivíduo insuficiente renal pode atingir 10 horas, sendo que a normal é de 30 minutos e, portanto, há necessidade de ajuste da dose neste tipo de paciente.
A nafcilina é uma exceção e é excretada principalmente via biliar, e não requer ajuste de dose em insuficiente renal.
Oxacilina, dicloxacilina e cloxacilina são excretadas parcialmente nos rins e parcialmente na bile, mas não há necessidade de reajuste de dose em insuficientes renais.
A depuração das penicilinas é precária no recém-nascido.
Farmacodindâmica
Os β-lactamicos são análogos estruturais do substrato das Proteínas de ligação a penicilinas, ou seja, do resíduo D-alanil-D-alanina, e são capazes de se ligar de forma covalente às enzimas responsáveis pela transpeptidação e evitar este processo.
Com uma parede celular deficiente, a alta pressão osmótica interna da bactéria causa ruptura desta estrutura e da membrana celular, culminando na morte da bactéria.
Também, parece que os β-lactamicos são capazes de ativar autolisinas, que contribuem para a dissolução das parede e membrana celulares.
Tem ação bactericida apenas quando a bactéria está em crescimento ativo, sintetizando sua parede celular.
Resistência
A resistência a penicilinas pode ser produzida por:
Produção de β-lactamases, com hidrólise do anel β-lactâmico do fármaco e perda de atividade – trata-se do mecanismo de resistência mais comum
Modificação da Proteína de ligação a penicilinas;
Redução da permeabilidade ao fármaco com menor interação deste com a Proteína de ligação a penicilinas – ocorre mais frequentemente em bactérias Gram(-) por causa da membrana externa impermeável: nestas bactérias, as penicilinas chegam ao periplasma por meio de porinas, de forma que a infra-regulação ou a produção de porinas incompatíveis reduz a permeabilidade ao fármaco. Mesmo assim, é um mecanismo pouco eficaz, que só é importante caso haja presença de β-lactamase (ainda que de baixa afinidade);
Efluxo ativo da penicilina, mecanismo também mais frequente em bactérias gram(-).
Betalactams: Peptidoglycan synthesis, Mechanismo of action and Resistance
Usos clínicos
Caso a via de administração for oral, o uso deve ser feito cerca de 1 ou 2 horas após uma refeição, de forma a evitar a combinação da penicilina ao alimento e a degradação por ácido, que reduziriam sua absorção.
Os níveis sanguíneos de penicilinas podem ser elevados ainda mais caso haja administração de Probenecida, pois esta reduz a secreção tubular de ácidos fracos, como os β-lactâmicos.
As penicilinas são, muitas vezes, combinadas com inibidores de β-lactamases, como o ácido clavulânico, sulbactam ou tazobactam. Com isso, há inibição das enzimas β-lactamases bacterianas que hidrolisam e inativam as penicilinas, tornando um organismo, por causa da enzima, resistente ao fármaco, susceptível. 
Amplamente usados em casos de meningite, faringite, osteomielite, pericardite, sífilis, etc;
Na odontologia, são usadas em pulpite aguda supurativa, celulite, abscessos orodentais, estomatite de Vincent, infecção periodontal, infecções de glândulas salivares, angina de Ludwig, etc.
Efeitos colaterais
Seus efeitos colaterais são raros, e decorrem principalmente de fenômenos de hipersensibilidade – toda penicilina apresenta reatividade cruzada.
Pode haver convulsão se uma penicilina for administrada via intratecal ou se o paciente for insuficiente renal.
Podem alterar a microbiota natural do TGI se administradas penicilinas de amplo espectro via oral, podendo trazer alterações gastrintestinais provocadas por micro-organismos resistentes à penicilina, como vômitos, náuseas, diarreias. Também devido à alteração da microbiota, pode haver infecções secundárias, como candidíase vaginal.
Nafcilina está associada a neutropenia; Oxacilina pode causar hepatite; Meticilina pode causar nefrite intersticial;
Cefalosporinas
1ª Geração: cefadroxila, cefazolina, cefalexina, cefalotina, cefapirina, cefradina
2ª Geração: cefuroxima, cefaclor, cefamandol, cefonicida, cefprozila, loracarbef, ceforanida, cefotixina, cefmetazol, cefotetana
3ª Geração: cefotaxima, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, cefoperazona, ceftizoxima, ceftriaxona, cefdinir, ceftibuteno, moxalactam
4ª Geração: cefepima
Estrutura química
São compostos semelhantes a penicilinas, porém são menos susceptíveis a β-lactamases (exceto as de Escherichia coli e Klebsiella sp.) e exibem espectro de atividade ampliado, apesar de serem inativas sobre enterococos e Legionella monocytogenes.
Podem ser classificadas em 4 gerações de acordo do seu espectro antimicrobiano.
Farmacocinética geral
São administradas via oral, intramuscular (pode ser dolorosa) ou intravenosa. Algumas cruzam a barreira hematoencefálica (ex: cefotaxima, cefuroxima e ceftriaxona). A excreção é principalmente renal, por secreção, mas grande parte é secretada na bile (40% para ceftriaxona).
Farmacocinética da 1ª geração
A cefazolina é a única cefalosporina administrada via parenteral, sendo as demais administradas via oral.
São excretadas principalmente nos rins, por filtração e secreção, de forma que é necessário o reajuste da dose em insuficientes renais.
Farmacocinética da 2ª geração
A farmacocinética das cefalosporinas da 2ª geração é altamente heterogênea, cada fármaco possuindo características próprias.
Pode-se generalizar que a administração intramuscular é dolorosa, e a excreção é renal, devendo-se ajustar a dose em insuficientes renais.
Farmacocinética da 3ª geração
Muitas são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica.
Cefoperazona e ceftriaxona são excretadas principalmente na Bile, e seu uso não requer reajuste de dose em insuficientes renais, diferentemente de todas as demais cefalosporinas de 3ª geração.
Farmacocinética da 4ª geração
Penetram bem o líquido cefalorraquidiano, e são excretadas nos rins.
Farmacodindâmica
Os β-lactamicos são análogos estruturais do substrato das Proteínas de ligação a penicilinas, ou seja, do resíduo D-alanil-D-alanina, e são capazes de se ligar de forma covalente às enzimas responsáveis pela transpeptidação e evitar este processo.
Com uma parede celular deficiente, a alta pressão osmótica interna da bactéria causa ruptura desta estrutura e da membrana celular, culminando na morte da bactéria.
Também, parece que os β-lactamicos são capazes de ativar autolisinas, que contribuem para a dissolução das parede e membrana celulares.
Tem ação bactericida apenas quando a bactéria está em crescimento ativo, sintetizando sua parede celular.
Resistência
A resistência a cefalosporinas pode ser produzida por:
Produção de β-lactamases, com hidrólise do anel β-lactâmico do fármaco e perda de atividade – trata-se do mecanismo de resistência mais comum
Modificação da Proteína de ligação a penicilinas;
Redução da permeabilidade ao fármaco com menor interação deste com a Proteína de ligação a penicilinas – ocorre mais frequentemente em bactérias Gram(-) por causa da membrana externa impermeável: nestas bactérias, as cefalosporinas chegam ao periplasma por meio de porinas, de forma que a infra-regulação ou a produção de porinas incompatíveis reduz a permeabilidade ao fármaco. Mesmo assim, é um mecanismo pouco eficaz, que só é importante caso haja presença de β-lactamase (ainda que de baixa afinidade);
Efluxo ativo da cefalosporina, mecanismotambém mais frequente em bactérias gram(-).
Usos clínicos gerais
Septicemias, pneumonia, meningite, infecções do trato biliar, infecção urinaria, sinusites;
Espectro e Usos clínicos da 1ª geração
Muito ativos sobre cocos gram(+) (ex: pneumococos, estreptococos, estafilococos, etc.), e são inativos contra enterococos e Pseudomonas aeruginosa.
Apesar do amplo espectro, raramente são os fármacos de primeira escolha para qualquer infecção – são bastante usadas em infecções do trato urinário, infecções estreptocócicas e estafilocócicas, entretanto, não deve-se confiar nas cefalosporinas no tratamento de infecções sistêmicas graves.
A cefazolina é usada profilaticamente na cirurgia: penetra bem a maioria dos tecidos, exceto no SNC (portanto, não é usada em casos de meningite).
Espectro e Usos clínicos da 2ª geração
Mantiveram o espectro da 1ª geração, mas tem atividade intensificada sobre bactérias gram(-) – entretanto, ainda não são ativos contra enterococos e Pseudomonas aeruginosa.
São amplamente usadas em casos de otites, sinusites, infecções de vias aéreas inferiores.
Espectro e Usos clínicos da 3ª geração
Mantiveram o espectro da 2ª geração, mas tem atividade ainda maior sobre bactérias gram(-).
Ceftozidima e cefoperazona são as únicas ativas contra Pseudomonas aeruginosa.
São utilizadas em infecções graves causadas por micro-organismos resistentes a vários fármacos, entretanto, cepas que produzem β-lactamases de amplo espectro são resistentes a cefalosporinas de 3ª geração (a exemplo da Enterobacter).
Ceftriaxona e cefotaxima são usadas contra meningites causadas por diversos agentes, mas são particularmente eficazes contra cepas de pneumococos resistentes a penicilinas – por isso, são amplamente usadas nas terapias empíricas de doenças que podem ser causadas por estas cepas.
Espectro e Usos clínicos da 4ª geração
São as mais resistentes a β-lactamases, e possuem boa atividade contra Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus e Staphylococcus pneumoniae, além de terem altamente intensa contra Haemophilus sp. E Neisseria sp.
Efeitos colaterais
Incluem hipersensibilidade, podendo ou não haver reação cruzada com penicilinas (depende do indivíduo).
Causam irritação local, que em casos de administração intramuscular pode gerar dor, e em casos de administração intravenosa pode gerar tromboflebite.
Pode haver nefrite intersticial ou até necrose tubular, que requerem a cessação imediata do uso da cefalosporina.
Cefalosporinas que contem grupo metiltiotetrazol (ex: cefamandol, cefmetazol, cefotetana, cefoperazona, etc.), podem causar distúrbios hemorrágicos, incluindo hipoprotrombinemia – estes podem ser combatidos pela administração de Vitamina K.
Por fim, podem causar reações tipo Dissulfiram graves, e o consumo associado ao álcool deve ser evitado.
Carbapenems
Imipenem, meropenem, ertapenem
Estrutura química
São estruturalmente semelhantes aos demais β-lactâmicos.
Farmacocinética
Todos são administrados via intravenosa, se distribuindo amplamente pelos líquidos corporais, alem de serem capazes de atravessar a barreira hematoencefálica.
São excretados nos rins, e a dose deve ser ajustada em insuficientes renais.
Imipenem
Metabolizado por desidropeptidases nos rins, e resulta em baixas concentrações do fármaco ativo no trato urinário – por isso, pode-se ser associado à Cilastatina, um inibidor da desidropepidase renal, melhorado a concentração urinária do imipeném e favorecendo o tratamento de infecções de trato urinário.
Meropenem
Não é metabolizado por desidropeptidases renais.
Ertapenem
Pode ser administrado via intramuscular, sendo que a aplicação deve ser dolorosa – por isso, muitas vezes, a formulação do ertapenem para injeção intramuscular acompanha o anestésico local lidocaína.
Não é metabolizado por desidropeptidases renais.
Farmacodinâmca
Igual aos demais β-lactâmicos.
Resistência
Igual aos demais β-lactâmicos.
Espectros e usos clínicos
Amplamente usados contra infecções urinarias, infecções de vias aéreas superiores, infecções da pele, de tecidos moles, osteomielite, artrite séptica, bacteremia, infecções ginecológicas e intra-abdominais – normalmente, usadas contra o Pseudomonas aeruginosa (exceto Ertapenem) resistente a outros fármacos e contra infecções mistas de aeróbios e anaeróbios.
Além disso, são os fármacos de 1ª escolha contra infecções por Enterobacter sp., pois são resistentes às β-lactamases produzidas por estes.
Imipenem
Possui espectro ampliado, tendo boa atividade contra bacilos gram(-) (incluindo Pseudomonas aeruginosa), bactérias gram(+) e anaeróbios.
È resistente a várias β-lactamases, exceto às metalo-β-lactamases.
Meropenem
Seu espectro é semelhante ao Imipenem, mas possui atividade intensificada sobre aeróbios gram(-) e reduzida sobre bactérias gram(+).
Ertapenem
Tem atividade inferior aos demais carbapenens sobre Pseudomonas aeruginosa e Acinobacter sp.
Efeitos colaterais
São mais frequents com o Imipenem, e consistem em náuseas, vômitos, diarreia, reações cutâneas e reações no local da infusão.
Altas doses administradas em insuficientes renais podem causar convulsão.
Há certa reação de hipersensibilidade cruzada com penicilinas.
Monobactâmicos
Aztreonam
Resistente à maioria das β-lactamase. È efetivo apenas contra bacilos gram(-) aeróbios (Pseudomonas, Neisseria meningitidis, Serratia sp., e Haemophilus parainfluenzae), não tendo ação sobre gram(+) ou anaeróbios.
São administrados via intravenosa e excretados via renal, com necessidade de ajuste da dose em insuficiente renal.
Não há resistência cruzada entre monobactâmicos e outros β-lactâmicos.
Os efeitos colaterais são semelhantes à penicilina, sendo as reações alérgicas raras.
Pode haver alterações no paladar e flebite local.
Outros antibióticos ativos na parede celular ou na membrana celular bacteriana
Vancomicina e Teicoplanina
Estrutura química
São glicopeptídios, sendo a Vamcomicina produzido pela Streptococcus orientalis. São hidrossolúveis e estáveis.
Farmacocinética
São muito pouco absorvidas no trato gastrintestinal (só são administradas por esta via para o tratamento de enterocolite associada ao uso de antibióticos e causada por Clostridium difficile). Por isso, são administradas via intravenosa, e a teicoplanina pode ser administrada via intramuscular.
Se distribuem por todos os líquidos corporais, exceto as meninges, onde só chegam caso haja a inflamação destas.
A excreção ocorre 90% por filtração glomerular e deve ser evitada sua administração em insuficientes renais.
Farmacodinâmica
São capazes de inibir a síntese de parede celular bacteriana ao se ligar fortemente à extremidade D-alanil-D-alanina da projeção peptídica que parte do ácido n-acetilmurâmico – isto impede a transglicosilação e a transpeptidação, impedindo, portanto, o alongamento e o fortalecimento vertical da parede celular. Com isso, o peptidioglicano se torna deficiente e a célula se torna sujeita à lise.
Resistência
Pode haver resistência caso haja mutação no local de ligação D-alanil-D-alanina para D-alanil-D-lactato, com a qual os fármacos são incapazes de se ligar.
Usos clínicos
São bactericidas apenas contra bactérias Gram(+) (exceto Flavobactérias), particularmente estafilococos. Têm ação lenta, e só matam bactérias caso elas estejam em crescimento ativo.
Amplamente usadas em casos de sepse, endocardite, meningite, etc.
Efeitos colaterais
A vancomicina é irritante para os tecidos, causando flebite no local da injeção.
Podem ocorrer calafrios e febre.
Estão relacionadas a ototoxicidade e nefrotoxicidade raros.
Podem causar Sindrome do homem vermelho (ou Síndrome do pescoço vermelho) – trata-se de uma ruborização causada pela liberação de histamina, que pode ser evitada se houver aumento do intervalo entre as doses.
Daptomicina
È um produto de fermentação do Streptomyces roseoporus.
Seu espectro de atividade é similar ao da Vancomicina, exceto que tem ação mais rápida e é ativa contra bactérias resistentesà vancomicina.
È administrada via intravenosa e excretada nos rins.
Seu mecanismo de ação é desconhecido, mas envolve a despolarização da membrana plasmática com efluxo de potássio (K+) e morte celular.
Bastante usada em casos de infecções de pele e tecidos moles, bacteremia e endocardite, tendo eficácia próxima à da Vancomicina.
Pode causar miopatia.
O líquido surfactante pulmonar antagoniza a Daptomicina, razão pela qual este antibiótico não é usado no tratamento da pneumonia.
Fosfomicina
Pode ser administrada por via oral ou parenteral, sendo principalmente excretada inalterada nos rins (razão pela qual o fármaco é tão eficiente contra infecções urinárias).
O fármaco é transportado para dentro da bactéria por transportes dependente de glicose, e atua ao inibir uma das fases iniciais da síntese de parede celular – tem estrutura análoga ao Fosfoenolpiruvato, e inibe a enzima enolpiruvato transferase e impede a adição de fosfoenolpiruvato ao ácido UDP-n-acetilmurâmico, impedindo a formação de ácido n-acetilmurâmico.
Pode haver resistência caso haja mutação no transporte da fosfomicina dependente de glicose.
O uso é voltado, principalmente, para infecções de trato urinário.
Bacitracina
È ativa contra bactérias gram(+).
Atua ao inibir a fosforilação do Precursor de Peptidioglicano realizada pelo bactoprenol, o transportador lipídico responsável por transferir o precursor de peptidioglicano ao periplasma.
È usada apenas topicamente, pois causa intensa nefrotoxicidade, principalmente na supressão da microbiota em lesões superficiais da pele. Raramente é usada em soro fisiológico para a irrigação de articulações, feridas ou cavidade pleural.
Ciclosserina
È produzida pelo Streptomyce orchidaceus. È hidrossolúvel e instável a pH ácido.
Trata-se de um análogo estrutural da D-alanina, que atua inibindo a enzima alanina racemase que converte a L-alanina em D-alanina; e a enzima D-alanil-D-alanina ligase, responsável pela ligação de duas D-alaninas. Com isso, há prejuízo na formação da parede celular bacteriana.
Apesar de ser eficaz contra várias bactérias gram(+) e gram(-), é usada praticamente apenas na Tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis resistentes aos antimicobacterianos.
È excretada principalmente inalterada na urina.
Pode causar toxicidade ao SNC relacionada à dose, cefaleia, tremor, psicose e convulsões.
Inibidores de β-lactamases
Àcido clavulânico, Sulbactam, Tazobactam
São estruturalmente semelhantes a antibióticos β-lactâmicos, mas sua atividade antimicrobiana é mínima. Por outro lado, são potentes inibidores de diversas β-lactamases bacterianas, de forma que são capazes de “proteger” os β-lactâmicos sensíveis a β-lactamases de hidrólise. 
Os inibidores de β-lactamases são apenas disponíveis em associações fixas com penicilinas específicas, e o espectro de ação do combinado é determinado pelo antibiótico β-lactâmico.

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