Antiulcerosos e Antieméticos

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Antiulcerosos
Inervação e hormônios do TGI
Os vasos sanguíneos, músculo liso e as glândulas (exócrinas, endócrinas e parácrinas) presentes no TGI estão sob duplo controle: neuronal e hormonal.
Controle neuronal
Há dois plexos intramurais principais no TGI:
Plexo mioentérico (de Auerbach), entre as camadas musculares circular interna e longitudinal externa.
Plexo submucoso (de Meissner), na porção luminal da camada muscular circular interna.
Estes plexos são interconectados e seus gânglios recebem fibras pré-ganglionares parassimpáticas do nervo vago. As fibras simpáticas são, em maior parte, pós-ganglionares. Algumas fibras simpáticas podem terminar nos plexos, onde inibem a secreção de acetilcolina.
Os neurônios do interior do plexo formam o Sistema Nervoso Entérico, e secretam uma variedade de neurotransmissores (ex: NO, ACh, 5-HT, NO, Purinas).
Estes plexos também contêm neurônios aferentes que respondem a estímulos mecânicos e químicos.
Controle Hormonal
Incluem secreções endócrinas e parácrinas.
As endócrinas são principalmente peptídeos sintetizados pelas células endócrinas do TG, como gastrina e colecistocinina.
As parácrinas incluem diversos peptídeos reguladores secretados por células especiais encontradas em toda a parede do TGI. Estes hormônios atuam sobre células adjacentes e, no estômago, destaca-se a histamina.
Secreção gástrica
Os principais componentes exócrinos (compõem o suco gástrico) são pro-enzimas (ex: pepsinogênio, células principais ou pépticas) e Ácido Clorídrico (HCl) e, o mais importante, Fator Intrínseco (células parietais ou oxínticas).
A produção de ácido é importante para a promoção da digestão proteolítica dos alimentos, absorção de ferro e eliminação de patógenos.
As células secretoras de muco também são abundantes entre as células superficiais da mucosa gástrica.
Os íons bicarbonato (HCO3-) são secretados e ficam retidos no muco, criando uma barreira protetora semelhante a um gel, que mantém a superfície da mucosa com pH entre 6 e 7, neutra em relação ao ambiente altamente ácido (pH 1 a 2) adjacente.
OBS: O Álcool e a Bile podem romper essa camada!!
A secreção de muco e bicarbonato é estimulada pelas Prostaglandinas “Citoprotetoras” produzidas localmente.
Regulação da secreção de ácido pelas células parietais
A anidrase carbônica catalisa a combinação de CO2 e H2O para gerar H2CO3, que, na célula, se dissocia em H+ (próton) e HCO3- (bicarbonato). O H+ pode ser usado pela bomba de prótons, e o Bicarbonato é trocado, na membrana basolateral, por Cl-.
O Cl- é transportado ativamente para canalículos nas células que se comunicam com a luz das glândulas gástricas e, desse modo, com a luz gástrica. Esta secreção é acompanhada por K+ (simporte), que é, então, da luz, é trocado por H+ do interior da célula por uma Bomba de K+H+ (de Prótons)(antiporte). 
Os principais mediadores que controlam diretamente ou indiretamente o ácido gerado pelas células parietais são: histamina, gastrina, acetilcolina, prostaglandinas E2 e I2 e somatostatina, sendo os últimos dois inibidores.
Histamina
As células neuroendócrinas, principalmente as enterocromafins-similes (ECS), são abundantes no estômago. Se localizam próximo às células parietais, às fornecendo uma liberação basal constante de histamina, que é amplificada pela gastrina e pela acetilcolina quando agem na ECS.
Atua de forma parácrina nos receptores H2 das células parietais, aumentando a atividade da adenilato-ciclase – as células parietais são ativadas sob concentrações de histamina abaixo daquelas necessárias para que haja ativação de vasos.
Gastrina
Sintetizada pelas células G do antro gástrico, e é secretada na circulação local e, portanto, é um hormônio endócrino.
Sua principal ação é a estimulação da secreção de ácido pelas ECS através de sua ação nos receptores de Gastrina ou Colecistocinina-2, aumentando o Ca++ intracelular – estes receptores também são presentes nas células parietais, mas pouco influenciam a secreção de ácido.
Indiretamente, aumenta a secreção de pepsinogênio e estimula o fluxo sanguíneo e a motilidade do TGI.
A liberação de gastrina é regulada por neurotrasmissores e hormônios, bem como o conteúdo químico do estômago (ex: aminoácidos, leite, sais de cálcio, estimulam a secreção ácida).
Acetilcolina
Liberada por terminações nervosas pós-ganglionares parassimpáticas, e, ao agir em receptores M3 nas células parietais, eleva o Ca++ intracelular e estimula a liberação de prótons H+.
Prostaglandinas
Destacam-se a PGE2 e PGI2. Desempenham efeito “citoprotetor”, pois causam aumento da secreção de Bicarbonato (HCO3-), Aumento da liberação de Mucina, Redução da produção de ácido gástrico indireta pela sua ação sobre ECS, e evitando vasoconstrição.
O Misoprostol é uma prostaglandina sintética que explora estas ações para desempenhar seus efeitos terapêuticos.
Somatostatina
Liberada pelas células D. Exerce efeitos inibitórios parácrinos sobre a liberação de gastrina pelas células G, sobre a liberação de histamina pelas ECS, assim como sobre a liberação de ácidos pelas células parietais.
Fármacos usados para inibir ou neutralizar a secreção de ácido gástrico
As principais indicações clínicas para reduzir a secreção de ácido são:
Úlcera péptica, normalmente decorrente da infecção por Helicobacter pylori ou desequlíbrios entre os agentes danosos à mucosa (ácidos, pepsina) e os que protegem (muco, HCO3-, prostaglandinas, NO). Muitos AINES inespecíficos causam sangramentos e erosões gástricas através da inibição da COX1, enzima responsável pela síntese das prostaglandinas citoprotetoras.
Doença do refluxo gastro-esofágico (DRGE)
Síndrome de Zollinger-Ellison (tumor secretor de gatrina)
Antiácidos
Neutralizam diretamente o ácido gástrico, e, consequentemente, também reduz a atividade das enzimas pépticas, que são ativadas apenas a pH bem ácido.
São menos eficazes para o fechamento de úlceras gástricas, sendo usados principalmente contra ulceras duodenais.
Os mais conhecidos são:
Sais de magnésio
Causam diarreia.
Sais de alumínio
Causam constipação
OBS: as industrias farmacêuticas combinaram sais de magnésio e de alumínio de forma a manter a função plena do TGI.
Hidroxido de magnésio
Trissilicato de magnésio
Gel de hidróxido de alumínio
Alginatos são, por vezes, usados junto a antiácidos, pois aumentam a viscosidade e a aderência do muco à mucosa, fortalecendo a barreira protetora. A simeticona (um antifisético – reduz a flatulência) é usado como “antiespumante” para reduzir a distensão abdominal.
São usados na dispepsia e no alivio sintomático da úlcera péptica e da DRGE (mais alginato).
Antagonistas dos receptores H2 da histamina
Inibem competitivamente as ações da histamina em todos os receptores H2, mas seu uso clínico reside, principalmente, como inibidores da secreção gástrica de ácido.
Inibem a secreção de ácido (normalmente estimulada pela histamina) e a secreção de pepsina (secundariamente, em virtude da redução do volume do suco gástrico).
Inibem a secreção ácida basal e estimulada por alimentos em até 90%.
Destacam-se cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina.
Adversos são raros, mas podem incluir diarreia, tontura, mialgia, alopecia, rashes trnasitórios, confusão em idosos e hipergastrinemia. Em homens, a cimetidina pode causar ginecomastia e redução da função sexual, além de poder inibir algumas enzimas CYP450, potencializando a ação de vários fármacos.
Inibidores da bomba de prótons
São inibidores irreversíveis da bomba de prótons, portanto, inibem a etapa final da via secretora de ácidos.
Reduzem a secreção basal de ácidos assim como a estimulada por alimentos.
Trata-se de uma substância básica que se acumula no ambiente ácido dos canalículos da célula parietal estimulada, onde o fármaco é ativado. Isto confere efeito bastante específico a esta classe de fármacos.
Destacam-se Olmeprazol, esomeprazol, Iansoprazol, Pantoprazol e Rabeprazol.
São bastante degradáveis a pH baixo, por isso são administrados, normalmente, emcápsulas com revestimento entérico. Seu efeito inicial tende a reduzir a degradação de doses secundárias.
Os adversos são incomuns, mas pode haver cefaleia, diarreia, rashes, tonturas, sonolência, confusão, impotência, ginecomastia e dores musculares e articulares.
Devem ser usados com cuidado em pacientes com hepatopatias ou grávidas.
Podem mascarar os sintomas de câncer gástrico.
Fármacos protetores da mucosa
Aumentam os mecanismos endógenos de proteção da mucosa.
Quelato de bismuto
Usado coadjuvantemente para combater o Helicobacter pylori.
Sucralfato
Fortalece o muco. Reduz a absorção de teofilina, tetraciclina, digoxina e amitriptilina. Requer ambiente ácido para ser ativado.
Misoprostol
È um análogo estável da Prostaglandina E2. Promove a cicatrização de úlceras ou prevenir a lesão gástrica associada ao uso crônico de AINES. 
Exerce ação direta sobre a ECS inibindo a secreção basal de ácido gástrico.
Aumenta o fluxo sanguíneo na mucosa e aumenta a secreção de muco e bicarbonato.
Os adversos incluem diarreia, cólica e contrações uterinas. Já foi usado ilicitamente para promover abortos.
Antieméticos
Náusea e vômito são efeitos colaterais de muitos fármacos clinicamente úteis, notadamente os quimioterápicos do câncer, anestésicos gerais, opióides e digoxina. Também ocorrem com cinetose, no início da gravidez e em várias doenças e infecções.
Mecanismo do reflexo do vômito
Os vômitos são regulados centralmente pelo Centro do Vômito e pela Zona do Gatilho Quimiorreceptora (ZGQ), ambos no bulbo.
A ZGC é sensível a estímulos químicos e é o principal ponto de ação de fármacos antieméticos. A barreira hematoencefálica que protege a ZGC é relativamente permeável, tornando esta zona de fácil acesso. Também, recebem impulsos aferentes provindos do TGI, labirinto e SNC.
Impulsos da ZGC passam para áreas do tronco encefálico (conjuntamente conhecidas como centro do vômito) que controlam e integram as funções viscerais e somáticas envolvidas no ato de vomitar.
Os principais transmissores envolvidos são Acetilcolina, Histamina, Serotonina, Dopamina e Substância P.
A Náusea e a êmese podem ocorrer juntas ou não, podendo servir a diferentes funções fisiológicas. Do ponto de vista farmacológico, é mais fácil controlar a êmese do que a náusea.
Fármacos antieméticos
Antagonistas dos receptores H1 (cinarizina, ciclizina, prometazina)
Eficazes contra náuseas e vômitos originados por diversas causas (ex: cinetose, irritantes do estômago). 
Pouco eficazes contra substâncias que agem diretamente sobre a ZGQ.
Normalmente utilizada pelas grávidas e pela NASA para prevenir cinetose.
Adversos incluem sonolência e sedação, que podem até contribuir para eficácia clínica.
Antagonistas dos receptores muscarínicos (Hioscina ou Escopolamina)
Utilizados principalmente na profilaxia e tratamento da cinetose.
Adversos incluem boca seca e visão embaçada. Também há sonolência, mas menos sedação (pois pouco penetram a barreira hematoencefálica).
Antagonistas dos receptores 5-HT3 (dolasetrona, gransetrona, ondansetrona, palonosetrona, tropisetrona)
Previnem e tratam vômitos e, em menor proporção, diminuem náuseas causadas por radioterapia ou citotóxicos.
Agem na ZGQ.
Adversos incluem cefaleia e desconforto do TGI, mas são raros.
Antagonistas da dopamina
Os antipsicóticos fenotiazínicos (ex: clorpromazina, perfenazina, procloroperazina, trifluoroperazina) são eficazes contra o vômito decorrente a radioterapia, citotóxicos, opióides, anestésicos e etc. 
Atuam principalmente sobre os receptores D2 da dopamina na ZGQ, mas também bloqueiam receptores de histamina e muscarinicos.
Outros antipsicóticos (ex: haloperidol, levomepromazina) também atuam como antagonistas D2 na ZGQ.
Metoclopramida
È um antipsicótico fenotiazínico que bloqueia receptores D2 da dopamina na ZGQ, mas também tem ação periférica sobre o TGI, aumentando a motilidade. Isto amplifica o efeito antiemético, e também reforça seu uso em casos de DRGE e distúrbios hepáticos e biliares.
Adversos incluem distúrbio do movimento (principalmente crianças), cansaço, inquietude motora, torcicolo espasmódico, crises oculógiras. Também estimula a liberação de prolactina, podendo causar galactorreia e distúrbios menstruais.
Domperidona
Semelhante à metoclopramida, mas pouco penetra a barreira hematoencefálica. Usado principalmente para combater vômitos causados por citotóxicos.
Antagonistas dos receptores NK1 (aprepitanto, fosaprepitanto)
Bloqueiam receptores NK1 para substância P na ZGQ e no centro do vômito.
Outros antieméticos
Nabilona através de mecanismo desconhecido por receptores opióides. Adversos incluem alteração de humor e hipotensão postural. Alguns apresentam alucinações.
Glicocorticóides (principalmente dexametasona) em altas doses.