Administração de Fármacos: Vias e Absorção

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Edgar Lassance Cunha
Odontologia, FFOE - UFC
Vias de administração
As principais vias de administração de fármacos são:
Oral;
Sublingual;
Retal;
Tópica;
Inalação;
Injeção:
Subcutânea;
Intramuscular;
Intravenosa;
Intratecal;
Metabolismo de primeira passagem
Fenômeno de metabolização de um fármaco que ocorre principalmente no fígado, e tudo o que é absorvido pelo trato gastrintestinal é enviado ao fígado via circulação porta. O fenômeno do metabolismo de primeira passagem implica na metabolização hepática de um fármaco previamente à sua caída na circulação sanguínea, de forma que sua concentração sérica é significantemente reduzida.
A via oral e, em menor proporção, a via retal, sofrem de metabolismo de primeira passagem.
Isto é complicado por que é necessária uma quantidade maior do fármaco para que seu objetivo seja atingido; Também, podem ocorrer imprevistos com a administração que sofre de metabolismo de primeira passagem.
Administração via Oral
A maioria dos fármacos é administrada via oral e são deglutidos. Ocorre pouquíssima absorção até que o fármaco atinja o intestino delgado.
De forma geral, fármacos administrados via oral buscam efeitos sistêmicos; Em alguns casos, eles podem ter ação diferente, que não sistêmica.
Absorção de substancias pelo intestino
O mecanismo de absorção de fármacos é igual para todas as barreiras epiteliais – isto é, transferência passiva numa taxa determinada pela ionização (ácidos e bases fortes são pouco absorvidos, pois estão altamente ionizados. Bases são menos absorvíveis a pH ácido, e ácidos são menos absorvíveis a pH básico) e pela lipossolubilidade da molécula.
Para alguns fármacos, há necessidade de transportadores de membrana ou transporte ativo para que haja absorção efetiva do fármaco.
Fatores que influenciam a absorção gastrointestinal 
Normalmente, ¾ do fármaco é absorvido cerca de 1 – 3 horas após sua administração via oral. Entretanto, uma série de fatores, sejam inerentes ao fármaco ou à fisiologia humana, afetam esta taxa de absorção. 
Fatores da fisiologia humana:
Motilidade gastrointestinal: de forma geral, quanto maior for a motilidade gastrointestinal, maior será a taxa de absorção do fármaco. Em casos, a motilidade acelerada ao extremo pode comprometer a absorção;
Fluxo sanguíneo esplâncnico(visceral): de forma geral, quanto maior for o fluxo sanguíneo esplâncnico, maior será a taxa de absorção do fármaco.
Fatores do fármaco:
Formulação: abrange uma série de fatores que podem alterar a taxa e o local de absorção do fármaco, como revestimentos, excipientes, adjuvantes técnicos, etc.
Tamanho das partículas: de forma geral, quanto menor for a partícula, mais facilmente será absorvida;
Fatores físico-quimicos das substancias do fármaco;
Biodisponibilidade
Na travessia da luz intestinal para a corrente sanguínea, um fármaco não apenas enfrenta uma barreira epitelial, mas deve atravessar uma barreira enzimática, que pode inativar o fármaco, altamente presente principalmente no intestino e no fígado.
Biodisponibilidade refere-se à proporção de substância que passa para a circulação sistêmica após a administração oral – isto leva em consideração a absorção e degradação do fármaco.
Não se pode afirmar sobre a biodisponibilidade de certo fármaco pois este valor também depende de fatores inerentes ao indivíduo, tornando este valor impreciso. Também, a velocidade de absorção é ignorada, de forma que este valor se torna inconstante.
De forma geral, substancias de baixa lipossolubilidade, incluindo ácidos e bases fortes, geralmente sofrem pouca absorção intestinal.
Bioequivalência significa que, ao alterar a formulação associada a um principio ativo, não haverão consequências clinicamente adversas.
Administração via Sublingual
Ocorre quando um fármaco é ministrado em baixo da língua, região altamente vascularizada.
A absorção direta na cavidade bucal pode ser útil (exceto nos casos de um fármaco de sabor ruim) quando:
Há necessidade de absorção rápida;
O fármaco é instável a pH gástrico;
O fármaco é rapidamente degradado no fígado – os fármacos absorvidos na boca fluem diretamente para a veia cava superior, ou seja, não passam pelo fígado, não sofrendo metabolismo de primeira passagem;
Administração via Retal
Utilizada para fármacos que produzem efeitos locais ou sistêmicos. 
Normalmente é usada em pacientes que estão vomitando ou que estão/são incapazes de receber remédios via oral.
Apesar de tais vantagens, a absorção pela via retal não é muito eficaz.
Administração tópica
1 – Administração cutânea
Utilizada quando há necessidade de efeitos locais sobre a pele – contudo, como a pele oferece certa taxa de absorção, o fármaco pode ter efeitos colaterais sistêmicos.
Há formas transdérmicas (patch), que favorecem a absorção do fármaco para que haja maior efeito sistêmico. Estes mantém liberação constante do fármaco e driblam o metabolismo de primeira passagem. Contudo, só é valido para fármacos lipossolúveis. 
2 – Sprays nasais
Utilizado quando fármacos administrados via orais são inativados pelo trato gastrointestinal e a absorção deste pela mucosa nasal é grande o suficiente para provocar efeito sistêmico desejável. Acredita-se que esta absorção ocorra pela mucosa que reveste o tecido linfoide associado ao nariz. 
3 – Gotas oftálmicas
Sua absorção ocorre através do epitélio do saco conjuntival. 
Normalmente busca efeitos locais no olho, mas pode apresentar efeitos colaterais sistêmicos.
Administração via inalação
Nesta via, o pulmão serve tanto como via de administração e via de excreção para fármacos voláteis e gasosos.
A alta área de superfície do pulmão e a alta vascularização pulmonar conferem ao órgão um forte poder de absorção, permitindo rápidas alterações da concentração plasmática do fármaco administrado em pouco tempo.
Alguns fármacos tem intenção de agir localmente, mas, como dito, a taxa de absorção pulmonar é grande, de forma que efeitos colaterais sistêmicos são praticamente inevitáveis. 
Administração via injeção
1 – Intravenosa
È a via mais rápida e precisa de administração de fármacos. 
A concentração máxima que chega aos tecidos depende da velocidade de injeção do fármaco (já que a absorção é de 100%).
A injeção intravenosa em forma de ‘bolo’ causa pico 
de concentração plasmática do fármaco.
A infusão intravenosa constante impede picos de 
concentração plasmática do fármaco.
2 – Intramuscular e subcutânea
De forma geral produz efeito mais rápido que a administração oral, porém esta velocidade depende muito da taxa de difusão pelos tecidos e taxa de remoção pelo fluxo sanguíneo de onde houve a injeção.
Métodos para aumentar a absorção: A hialuronidase é uma enzima que degrada a matriz extracelular, de forma que aumenta a difusão pelos tecidos. Assim, pode ser usada como adjuvante técnico que aumenta a absorção de fármacos administrados via injeção intramuscular ou subcutânea.
Métodos para retardar a absorção: pode ser desejável que a absorção do fármaco seja retardada, seja para reduzir efeitos colaterais sistêmicos e focando na ação local, ou para prolongar a ação sistêmica do fármaco.
A adição de adrenalina a um anestésico local, por exemplo, reduz a absorção do anestésico para a circulação, prolongando o efeito da anestesia.
O uso de uma forma de liberação lenta, ou seja, relativamente insolúvel, injetado na forma de solução aquosa ou oleosa.
Alterações das características físicas do fármaco.
OBS: em alguns casos, há injeção subcutânea de pellets sólidos, e a velocidade de absorção do fármaco depende da área de superfície do pellet.
3 – Intratecal
È a injeção de um fármaco no espaço subaracnoide com uma agulha de punção lombar. 
Normalmente usada para administração de anestésicos regionais, ou para administração de fármacos que atravessam a barreira hematoencefálica com muita dificuldade – em casos de infecção bacteriana do SNC, há necessidade de rápido efeito de fármacos antibactericidas no SNC, queé obtido pela injeção intratecal. 
Distribuição dos Fármacos pelo corpo
Compartimentos de Líquidos corporais
A água corporal se divide em 4 compartimentos, e significa cerca de 50/60% do peso corporal, sendo mais abundante em homens que mulheres.
O líquido extracelular compreende o plasma sanguíneo, o liquido intersticial e a linfa.
O líquido intracelular é a soma do conteúdo liquido de todas as células do corpo.
O liquido transcelular inclui os líquidos cefalorraquidiano, intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem como as secreções digestivas.
Quando a droga ganha acesso ao sangue (ou seja, após sua absorção), ela é distribuída para os líquidos corporais, que não possuem droga, pelo gradiente de concentração que é do plasma para os líquidos. Os fármacos de forma geral possuem alta afinidade por proteínas plasmáticas, sendo as formas ligadas inativas. A ligação a proteínas plasmáticas é importante, pois evita efeitos exacerbados e toxicidade da droga, além de impossibilitar seu metabolismo e excreção, prolongando seus efeitos.
Nestes vários líquidos corporais as moléculas dos fármacos encontram-se em estados livre ou ligados, sendo que as moléculas que possuem efeito farmacológico são aquelas livres. Além disso, moléculas ácidas/básicas fracas estão em estado de equilíbrio das formas com carga e sem carga (tampão).
O que determina a distribuição entre os vários compartimentos líquidos irá depender da permeabilidade através das barreiras teciduais, de ligações no interior do compartimento, do valor do pH e da fração lipídio:água.
Volume aparente de distribuição (Vd): é o volume de liquido necessário para manter a concentração de um fármaco em um compartimento corporal igual à concentração do fármaco no plasma.
1 – Substâncias confinadas ao plasma
Alguns fármacos (ex: heparina) ficam limitados ao plasma, pois suas moléculas são grandes demais para, facilmente, atravessar a barreira capilar. Normalmente, isto ocorre em fruto das ligações dos fármacos com proteínas plasmáticas. A baixa lipossolubilidade contribui para seu confinamento no plasma.
O fármaco, normalmente, só age quando atinge o líquido intersticial, de forma que moléculas de medicamentos confinadas ao plasma não tem ação farmacológica.
OBS: Substâncias hidrofílicas estão principalmente no plasma e no liquido intersticial, e não atingem o cérebro devido à barreira hematoencefálica; Substâncias lipofílicas alcançam com facilidade todos os tecidos e podem se acumular nas gorduras;
2 – Substâncias distribuídas no compartimento extracelular
Não podem penetrar facilmente as células, pois possuem baixa lipossolubilidade, e não atravessam facilmente a barreira hematoencefálica nem a barreira placentária.
Metabolismo e excreção dos fármacos
A eliminação de substâncias, ou seja, sua perda irreversível pelo corpo ocorre através de dois processos: metabolismo e excreção. 
Metabolismo envolve a conversão enzimática de uma entidade química em outra.
Excreção consiste na eliminação corporal da substancia inalterada ou de seus produtos metabólicos.
As principais vias de excreção são: rins, sistema hepatobiliar e pulmões.
Pequenas quantidades de algumas substâncias também são excretadas, de forma negligenciável, em secreções, como o leite ou o suor.
Metabolismo dos fármacos
Animais desenvolveram complexos sistemas para destoxificação, ou seja, eliminação de substâncias químicas estranhas. Fármacos são casos especiais de substâncias químicas estranhas e normalmente apresentam quiralidades distintas (possuem mais de um esteroisômero – organização dos átomos no espaço), o que altera seu metabolismo.
O metabolismo de fármacos envolve dois tipos de reações bioquímicas, conhecidas como reações de fase I e reações de fase II. Frequentemente estas reações ocorrem sequencialmente.
Reações de fase I são catabólicas (ex: oxidação, hidrólise, redução, etc.). Normalmente seus produtos são mais reativos (por adição de um grupo relativamente mais reativo - funcionalização) do que os reagentes, e, portanto, mais tóxicos. 
Reações de fase II são anabólicas e envolvem a conjugação. “Atacam” o grupo reativo adicionado por funcionalização pelas reações de fase I, e, normalmente, resultam em produtos inativos.
Ambos os processos diminuem a lipossolubilidade das substâncias, desta forma, favorecendo a excreção renal. Ocorrem principalmente no fígado, mas podem acontecer também no plasma, nos pulmões e no intestino.
As enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo de substâncias ( chamadas microssomiais) se situam nos retículos endoplasmáticos lisos. Para alcançar estas enzimas, a substância deve atravessar a membrana plasmática. Desta forma, moléculas apolares o fazem de forma mais rápida que as moléculas polares (exceto quando existem mecanismos específicos de transporte). Com isto, entende-se que o metabolismo intracelular é menos importante para substâncias polares, que tendem a ser excretadas na urina em sua forma inalterada; e que o metabolismo intracelular é mais importante para substâncias apolares, que são excretadas insuficientemente pelos rins devido a sua reabsorção tubular passiva.
Estereosseletividade
Muitas drogas consistem em misturas de estereoisômeros. Desta forma, seus componentes variam na atividade farmacodinâmica (ação farmacológica) e na metabolização. 
Diversas interações farmacológicas envolvem a inibição estereoespecífica do metabolismo de uma substância. Em casos, a toxicidade do fármaco reside principalmente em um estereoisomero, mas não na forma farmacologicamente ativa.
Metabolismo de primeira passagem (Pré-sistêmico)
Principalmente o fígado, mas às vezes a parede intestinal, extrai e metaboliza algumas substâncias com enorme eficiência. Como resultado, a quantidade da substância que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a quantidade absorvida. Resulta em baixa biodisponibilidade, ainda que haja boa absorção efetiva pelo intestino.
De forma geral, o metabolismo de primeira passagem é inconveniente, pois é necessária administração de uma dose maior pela via oral do que ocorreria por outras vias. Também, nota-se variação na intensidade do metabolismo de primeira passagem entre indivíduos, de forma que é difícil prever o quanto da substância será metabolizado antes de chegar à circulação sistêmica.
Metabólitos farmacologicamente ativos de fármacos
Em alguns casos, o fármaco é inativo e a substância só adquire atividade após ter sido metabolizada – estes são chamados pró-fármacos. 
O metabolismo pode alterar qualitativamente as ações farmacológicas de uma substância (ex: aspirina inibe funções plaquetárias e tem função anti-inflamatória. È hidrolisada a ácido salicílico, que tem função anti-inflamatória, mas não anti-plaquetária).
Em outros casos, os metabólitos exibem atividade similar à do fármaco original
Também, certos metabólitos são responsáveis por toxicidade
Excreção renal de fármacos e seus metabólitos
Fármacos diferem acentuadamente na sua velocidade de excreção pelos rins. Seus metabólitos, normalmente, são depurados mais rapidamente.
1 – Filtração glomerular
A maioria das substâncias, com exceção de proteínas plasmáticas e grandes macromoléculas, atravessam livremente a barreira capilar glomerular. Quando uma substância se liga à proteínas plasmáticas, sua concentração no filtrado é altamente reduzida.
2 – Secreção tubular
Cerca de 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, e os outros 80% atingem os capilares peritubulares do túbulo proximal. Neste local, as moléculas do fármaco são transferidas para a luz tubular através de dois sistemas de carreadores independentes e relativamente não-seletivos. Um deles transporta substâncias ácidas, enquanto o outro transporta bases orgânicas. Estes carreadores podem transferir moléculas contra o gradiente eletroquímico, e, portanto, podem reduzir as concentrações destas moléculas no sangue para quase 0. Também, esta transferência podeocorrer ainda que a substância esteja ligada a proteínas plasmáticas.
Como pelo menos 80% da substância que chega ao rim são apresentados aos carreadores, a secreção tubular constitui o principal mecanismo de excreção efetiva renal de fármacos. 
3 – Difusão através do túbulo renal
Se o túbulo renal for livremente permeável às moléculas do fármaco, a concentração deste no plasma será semelhante à do túbulo renal. Portanto, substâncias com alta lipossolubilidade se difundem com mais facilidade pelas células tubulares renais e são excretadas mais lentamente pelos rins, pois metade dela retornará para o plasma. Se a substância for polar, a substância filtrada permanecerá no túbulo renal e sua taxa de excreção será grande.
Uma substância básica/ácida é mais facilmente excretada numa urina ácida/básica, pois o baixo/alto pH favorece a ionização, o que dificulta a reabsorção.
TUDO O QUE FOI COLOCADO AQUI OCORRE DE FORMA OPOSTA NA ABSORÇÃO DO FÁRMACO.
Excreção biliar e circulação êntero-hepática
As células hepáticas transportam diversas substâncias, incluindo fármacos, do plasma para a bile através do sistema de transporte que envolve glicoproteína P (semelhante aos rins). Vários conjugados de substâncias hidrofílicas (normalmente um glicuronídio, ácido glicurônico) concentram-se na bile e são transportados para o intestino, onde o conjugado é hidrolisado, liberando o glicuronídio, liberando o fármaco livre que pode ser reabsorvido ou excretado – se houver reabsorção, há novo começo do ciclo biliar pela circulação êntero-hepática.
Este efeito causa um reservatório circulante do fármaco, que pode prolongar sua ação.
Várias substâncias são excretadas de modo apreciável na bile.