Fármacos antineoplásicos

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Fármacos antineoplásicos
Biologia do crescimento tumoral
A cronologia padrão para os tumores malignos pode ser dividida em: 
Alteração maligna da célula (transformação)
Crescimento de células transformadas
Invasão local
Metástase
As diferenças entre tumores malignos e benignos é determinada a título de:
Diferenciação x Anaplasia
Taxa de crescimento
Invasividade local
Capacidade de metástase
Na grande maioria dos casos, pode-se distinguir uma neoplasia benigna de uma maligna só pela sua morfologia.
Diferenciação x Anaplasia
A diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembram células normais comparáveis tanto morfologicamente como funcionalmente – a falta de diferenciação é chamada Anaplasia.
Tumores bem difereciados são constituídos por células que se assemelham a células maduras normais do tecido de origem da neoplasia. Os tumores pouco (ou indiferenciados) apresentam células não especializadas (não diferenciadas), com aspecto primitivo.
As neoplasias benignas tendem a ser bem diferenciadas. As neoplasias variam desde diferenciados até indiferenciados (neoplasias anaplásicas). 
A anaplasia é ponto fundamental da transformação maligna. Apesar de significar “ir para trás”, não há reversão de um alto nível de diferenciação para um nível mais indiferenciado – na verdade, os tumores anaplásicos são provenientes de células que nunca atingiram determinado nível de diferenciação (células-tronco).
A anaplasia é acompanhada por várias alterações morfológicas:
Pleomorfismo: variação de tamanho e forma das células e de seu núcleo. Podendo haver células enormes e células minúsculas.
Morfologia nuclear anormal: o núcleo é bem maior em relação ao núcleo que seria considerado normal, e a relação núcleo:célula é desviada para o lado do núcleo. A célula fica hipercromática (coloração escura por HE) e o nucléolo fica mais evidente.
Mitoses: os tumores malignos indiferenciados apresentam grande numero de mitoses atípicas (produzem fusos tripolares, quadripolares, multipolares).
Perda de polaridade: a orientação estrutural das células anaplásicas é acentuadamente alterada, não obedecendo a estrutura normal do órgão.
Outras: formação de célula tumoral gigante (algumas com núcleo polimórfico e enorme; outras são multinucleadas), com núcleo hipercromatico e enorme em relação à célula. Além disso, o estroma vascular é escasso, e em diversos tumores anaplásicos, a porção central sofre uma necrose isquêmica.
Displasia significa “crescimento desordenado”. Encontrada principalmente em epitélios, caracterizada por perda da uniformidade das células e perda da sua orientação arquitetural. Também, apresentam certo pleomorfismo, hipercromatismo e núcleo grande. 
Quando a lesão displásica é acentuada e envolve toda a espessura do epitélio, mas permanece confinada ao tecido normal, é considerada uma neoplasia pré-invasiva – um “Carcinoma in situ”. A partir do momento em que as células se movem além dos limites normais do tecido, o tumor é dito estar “invasivo”. Em alguns casos, a displasia contribui para o aparecimento de um câncer, mas isto não quer dizer que se houver uma displasia, haverá um câncer obrigatoriamente. Também, uma displasia leve é reversível e o epitélio afetado pode se regenerar.
Quanto melhor for a diferenciação da célula transformada, mais completamente ela irá manter as capacidades funcionais encontradas nas suas estruturas equivalentes normais (ex: neoplasia benigna ou carcinoma bem diferenciado de glândulas endócrinas colaboram com a secreção do respectivo hormônio, como o feocromocitoma).
Em alguns casos de tumores anaplásicos surgem novas funções (produção de antígenos, hormônios ectópicos).
Quanto mais rápido for o crescimento do tumor, e quanto mais anaplásico, menor é a probabilidade de haver uma atividade funcional especializada. De forma geral, neoplasias benignas são bem diferenciadas e lembram suas células normais de origem. Neoplasias malignas são relativamente diferenciadas, mas sempre há alguma perda de diferenciação.
Taxas de crescimento
Quando um tumor sólido é clinicamente detectável, ele já completou uma porção importante do seu ciclo vital, o que prejudica muito o tratamento precoce da patologia.
A taxa de crescimento de uma neoplasia é determinada por três fatores importantes:
Tempo de duplicação das células tumorais;
Fração das células tumorais que se encontram em divisão celular;
Taxa com que as células são eliminadas ou perdidas na neoplasia;
Como os controles do ciclo celular estão desregulados nas neoplasias, as células tumorais podem ser levadas para o ciclo de divisão celular mais prontamente e sem as restrições usuais – entretanto, células tumorais que entram no ciclo de divisão celular o completam de forma mais lenta que as células normais.
A proporção de células que está em divisão é chamada “fração de crescimento”. Durante a fase inicial, submicroscópica, de crescimento da neoplasia, a maioria das células estão em divisão. Com a continuação do crescimento da neoplasia, as células tendem a sair do ciclo de divisão devido à descamação, falta de nutrientes e/ou apoptose, devido a diferenciação ou retorno a G0 – a maioria das células de uma neoplasia estão nas fases G0 ou G1, e quando a neoplasia é clinicamente detectável, a maioria das células não está em processo de divisão.
As taxas com que crescem as neoplasias são determinadas pelo excesso de produção celular em relação à perda celular – em algumas neoplasias, especialmente naquelas cuja fração de crescimento é relativamente elevada, o desequilíbrio é grande, resultando num crescimento muito rápido em relação a uma neoplasia cuja taxa de produção celular excede a perda celular por uma pequena margem.
A fração de crescimento das células neoplásicas tem efeito profundo na sua suscetibilidade à quimioterapia anticâncer. A maioria dos antineoplásicos atua sobre as células que estão no ciclo celular, e, portanto, uma neoplasia cuja fração de crescimento é baixa, crescerá lentamente, mas será tolerante à quimioterapia; diferentemente de uma neoplasia cuja fração de crescimento é alta, que crescerá rapidamente, mas será sensível à quimioterapia. Nos casos das neoplasias com fração de crescimento reduzida, uma estratégia importante é levar às células a entrarem no ciclo celular, efeito que pode ser obtido por radioterapia ou cirurgia.
Também, de forma geral, a taxa de crescimento varia de forma inversamente proporcional ao nível de diferenciação celular – dessa forma, pode-se afirmar que neoplasias malignas crescem mais rapidamente que neoplasias benignas (há exceções).
Fatores hormonais, de aporte sanguíneo e outras, podem alterar a taxa de crescimento de uma neoplasia.
Alterações essenciais para a transformação malígna
Cada gene de câncer apresenta uma função específica, cuja desregulação contribui para a origem ou progressão da malignidade.
Auto-suficiência nos sinais de crescimento – neoplasias apresentam capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento – neoplasias podem não responder às moléculas inibidoras da proliferação de células normais, como TGFβ e inibidores diretos das quinases ciclina-dependentes.
Evasão da apoptose – consequência da inativação de p53 ou outras.
Defeitos no reparo do DNA - neoplasias deixam de reparar lesões no DNA causadas carcinógenos ou proliferação celular desregulada.
Potencial infinito de replicação – cânceres expressam telomerase, uma enzima capaz de estabilizar telômeros. Telômeros são estruturas que impedem a degradação, recomposição e o crossing-over, além de impedir a perda dos genes dos cromossomos. Quando há divisão celular, o telômero é lesado, tornando-se não-funcional e impossibilitando a divisão celular. Em tecidos que expressam muita telomerase (ex: medula óssea, epitélios, cânceres), há estabilização dos telômeros, possibilitando a replicação celular incessável.
Angiogênese mantida – neoplasias são incapazesde crescer sem aporte vascular, que é induzida por diversos fatores, destacando-se o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
Capacidade de invadir e metastatizar
Desenvolvimento da angiogênese mantida
Um tumor estimula o crescimento dos vasos sanguíneos do hospedeiro, um processo chamado de angiogênese, essencial para fornecer nutrientes para o tumor.
A angiogênese tem efeito duplo sobre o crescimento da neoplasia: a perfusão fornece nutrientes e oxigênio e as células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento de células tumorais adjacentes por meio da secreção de fatores de crescimento (ex: fator de crescimento insulina-like e PDGF).
A angiogênese é um requisito não só para o crescimento tumoral continuado, mas também para metástases. Sem acesso à vascularização, as células tumorais não podem se disseminar prontamente para locais distantes.
A angiogênese da neoplasia pode ocorrer pela mobilização de precursores de células endoteliais ou pelo desenvolvimento dos capilares pré-existentes, de forma igual à angiogênse fisiológica. No entando, os vasos sanguíneos tumorais diferem dos normais por que são tortuosos e irregulares, além de serem mais permeáveis (característica atribuída à abundância de VEGF). Em comparação aos vasos sanguíneos normais, que são estruturas quiescentes, os vasos tumorais podem crescer continuamente. Em alguns casos, as neoplasias podem alinhar estruturas que lembram capilares (Mimetismo vasculogênico).
Os fatores angiogênicos são produzidos pelas próprias células tumorais, ou por células inflamatórias que infiltraram tumores. Destaca-se a importância do VEGF e do Fator de crescimento de fibroblastos (FGF).
No início do crescimento, a maioria das neoplasias não é capaz de angiogênese. Mas, logo, algumas células dentro do pequeno tumor alteram seu fenótipo para serem capaz de angiogênese – esta mudança é conhecida como “mudança angiogênica).
Entretanto, as células neoplásicas não somente produzem fatores angiogênicos, mas também produzem moléculas antiangiogênese – portanto, o crescimento do tumor é controlado pelo equilíbrio entre fatores angiogênicos e fatores inibidores da angiogênese. Alguns antiangiogênicos são produzidos por células não-neoplásicas e até proteínas plasmáticas.
Princípios gerais da ação de fármacos anticâncer citotóxicos
Os esquemas quimioterápicos têm como objetivo produzir o maior número possível de destruição do total de células cancerosas, por que não se pode depender totalmente do sistema imunológico do hospedeiro contra as células malignas.
Umas das principais dificuldades em tratar o câncer é que até que o câncer possa ser diagnosticado, seu crescimento já está muito avançado. Por outro lado, a taxa de crescimento tende a diminuir com o crescer da neoplasia – em parte por que o tumor excede a capacidade da irrigação sanguínea (levando algumas células à isquemia) e por que nem toda célula tumoral se mantém em replicação.
As células de um tumor podem ser divididas em 3 “compartimentos”:
A – células em divisão, possivelmente de ciclo celular contínuo, formam cerca de apenas 5% da massa tumoral;
B – células em repouso (G0), que não estão se dividindo, mas, com o estímulo correto, podem voltar a se dividir;
C – células incapazes de divisão, mas que contribuem para a formação da massa tumoral.
Essencialmente, apenas o compartimento A é afetado pelos antineoplásicos e o compartimento C não oferece muitos problemas clínicos. O compartimento B é a maior dificuldade da terapia anticâncer – isto por que este compartimento não está em divisão, sendo resistente aos antineoplásicos, e ele pode penetrar o compartimento A em certos momentos, causando novo crescimento do câncer.
A maioria dos fármacos anticâncer, principalmente os citotóxicos, afetam a divisão celular, não possuindo efeito específico sobre invasividade, anaplasia ou metástase.
Como o alvo é a divisão celular, tecidos normais, principalmente os de divisão rápida e constante, serão igualmente lesados pelos antineoplásicos, podendo gerar efeitos colaterais como:
Mielosupressão, com queda na produção de leucócitos e, portanto, imunossupressão;
Comprometimento da cicatrização;
Perda de cabelos e pelos (alopecia);
Dano às mucosas oral e gastrintestinal;
Esterelidade (principalmente homens);
Teratogenicidade;
Náuseas e vômitos graves;
Paradoxalmente, os agentes citotóxicos, por si só, podem ter alguma ação carcinogênica – isto por que a destruição celular também acarreta o catabolismo extenso de purinas (importantes no DNA), e uratos podem lesar os rins.
Fármacos anticâncer
Fármacos citotóxicos
Agentes alquilantes – promovem a formação de ligações covalentes no DNA, impedindo sua replicação;
Mostardas nitrogenadas
Nitrossouréias
Compostos de platina
Outros
Antimetabólitos – bloqueiam ou reduzem uma ou mais vias metabólicas envolvidas na síntese de DNA;
Antagonistas do folato
Análogos da pirimidina
Análogos da purina
Antibióticos citotóxicos – substâncias de origem microbiana que evitam a divisão celular;
Derivados de plantas – afetam a função dos microtúbulos, impedindo a formação do fuso mitótico;
Hormônios
Esteróides – glicocorticoides, estrógenos e andrógenos; além de antagonistas diretos ou indiretos hormonais;
Anticorpos monoclonais
Inibidores de proteinoquinases (inibidores de vias de transdução) – bloqueiam vias de transdução de fatores de crescimento;
Diversos
Agentes alquilantes e relacionados
Contém grupos químicos que promovem a formação de ligações covalentes no DNA. Envolve a formação de íon carbono, altamente reativo, reagindo instantaneamente com um doador de elétrons. A maioria é bifuncional, ou seja, possui 2 grupos alquilantes.
Um agente bifuncional, por reagir com 2 grupos, pode causar entrecruzamento intra ou intercadeias (cross-linking), interferindo não só na transcrição, mas também na duplicação, que desempenha o efeito anticâncer dos agentes alquilantes.
Seu principal impacto é visto na fase S do ciclo celular, quando algumas zonas do DNA estão não-pareadas e mais susceptíveis à alquilação. Isto resulta numa parada em G2, sequenciada por apoptose.
Todos deprimem a função da medula óssea e causam transtornos do TGI. Com uso prolongado, pode haver depressão da gametogênese, principalmente em homens, levando à esterelidade, e risco de leucemia não-linfocítica.
Mostardas nitrogenadas – ciclofosfamida, ifosfamida, melfalana, clorambucila, estramustina
Todos, no corpo, produzem um derivado altamente reativo (etileno imônio), capaz de interagir com o DNA.
A ciclofosfamida é a mais usada. È um pró-fármaco que deve ser metabolizado no fígado para adquirir atividade. Pode, também, causar imunossupressão devido a seu efeito nos linfócitos. Pode causar mielossupressão, náusea, vômito e cistite hemorrágica.
A ifosfamida apresenta risco maior de cistite hemorrágica (devido ao metabólito Acroleína), que pode ser aliviada pela ingestão de líquidos e fármacos que interagem com a acroleína.
A estramustina é uma combinação de clormetina (mustina) com um estrógeno. Tem ação tanto citotóxica como hormonal, sendo normalmente usada no câncer de próstata.
Nitrossouréias – iomustina e carmustina
São lipossolúveis e atravessam facilmente a barreira hematoencefálica, sendo normalmente usados contra tumores do cérebro ou das meninges.
Contudo, apresentam efeito cumulativo e depressor severo da medula óssea.
Compostos de platina – cisplatina, carboplatina, oxaliplatina
Causam entrecruzamentos intrafilamentosos, resultando na desnaturação local do DNA.
São altamente nefrotóxicos, sendo preciso a instituição de esquemas rígidos de hidratação e diurese durante seu uso. Apresenta baixa mielossupressão, mas náusea e vômitos são intensos (podendo ser combatidos com antagonistas dos receptores 5-HT3). Também pode haver zumbido e perda auditiva de frequências altas, bem como neuropatias periféricas, hiperuricemia e reações de hipersensibilidade imediata.
A carboplatina apresenta menos colaterais que a cisplatina.Antimetabólitos
Antagonistas do folato – metotrexato, raltitrexede, pemetrexede
Os folatos são essenciais para a síntese de nucleotídeos purínicos e timidilato, que, por sua vez, são vitais para a síntese do DNA e para a ocorrência da divisão celular. Os antagonistas do folato impedem a síntese de timidilato.
O metotrexato possui baixa lipossolubilidade, não atravessando prontamente a barreira hematoencefálica. Também pode ser usado como imunossupressor na artrite reumatoide e outras auto-imunidades.
Dentre os efeitos colaterais, destaca-se a mielossupressão e dano ao epitélio do TGI. Pode haver pneumonia, nefrotoxicidade.
O metotrexato inibe a di-hidrofolato redutase; O ratiltrexede inibe a timidilato sintetase; e o pemetrexede inibe a timidilato transferase.
Análogos da pirimidina – fluoruracila, citarabina, cepecitabina, gencitabina, tegafur
A fluoruracila é convertida pela timidilato sintetase num nucleotídeo falso. Isto causa impossibilitação da duplicação do DNA, mas não da transcrição ou da síntese proteica. Seus colaterais incluem mielossupressão e lesão ao epitélio do TGI, bem como transtornos cerebelares.
Tegafur e cepecitabina são metabolizados a fluoruracila.
A citarabina é um análogo de nucleosídeo natural. Ao penetrar a célula, a citarabina sofre conversão enzimática igual ao nucleosídeo natural, gerando um composto que inibe a DNA polimerase. Os adversos incluem mielossupressão, dano ao epitélio do TGI, náuseas e vômitos.
Gencitabina é um análogo da citarabina, causando menos adversos, mas pode causar síndrome influenza-like (gripe).
Análogos da purina - fludarabina, cladribina, clofarabina, nelarabina pentostatina, mercaptopurina, tioguanina
Inibem a síntese de DNA por ação semelhante à citarabina.
Pentostatina inibe a adenosina desaminase, a enzima que converte adenosona em inosina. Isto interfere com o metabolismo das purinas, dificultando a proliferação celular.
Antibióticos citotóxicos
Causam seus efeitos principalmente pela ação direta sobre o DNA. Não devem ser administrados junto à radioterapia, pois a toxicidade pode ser extrema.
Topoisomerases
Antraciclinas – doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, amascrina
A doxorrubicina possui diversas funções citotóxicas. Ela se liga ao DNA e inibe tanto a síntese de DNA como de RNA, entretanto, seu principal efeito citotóxico parece ser mediado pela inibição da Topoisomerase II (cuja atividade é intensa em células cancerígenas). A topoisomerase II estabiliza o DNA no processo de espiralação, cortando e reintegrando a molécula de DNA. A doxorrubicina se intercala no DNA, estabilizando a molécula após a separação da fita-dupla, interrompendo o processo de duplicação.
O extravasamento da doxorrubicina durante a administração intravenosa causa necrose local.
Dentre os colaterais pode haver dano cardíaco acumulativo (ex: disritmia e insuficiência), produção excessiva de radicais livres e alopecia intensa.
Dactinomicina
Intercala-se no DNA e impede o movimento da RNA polimerase ao longo dos genes, evitando a transcrição. Também causa inibição da topoisomerase II. Causa menos cardiotoxicidade.
Bleomicina
São antibióticos quelantes de metal que degradam o DNA pré-formado, causando fragmentação da cadeia e liberação de bases livres.
È mais efetiva na fase G2 e na fase M, sendo também eficaz em células fora do ciclo celular. Causa pouca mielossupressão, mas tem risco acentuado de fibrose pulmonar.
Mitomicina
È um pró-fármaco convertido a agente alquilante bifuncional. Além de fazer cross-linking na molécula de DNA, degrada este por meio da geração de radicais livres. Possui alto risco de mielossupressão, dano renal e fibrose pulmonar.
Derivados de plantas
Alcalóides da vinca – vincristina, vimblastina, vindesina, vinorelbina
Se ligam à tubulina e inibem sua polimerização em microtúbulos, evitando a formação do fuso mitótico nas células em divisão, causando parada do ciclo celular. 
Também inibem outras funções mediadas por microtúbulos (ex: fagocitose, quimiotaxia, etc).
São relativamente atóxicos.
Vincristina causa pouca mielossupressão, mas pode causar parestesia, dor abdominal e fraqueza muscular.
Vimblastina é menos neurotóxica, mas pode causar leucopenia.
Todos podem causar alopecia irreversível.
Taxanos – paclitaxel, docetaxel
Estabilizam em excesso (“congelam”) os microtúbulos no estado polimerizado, impedindo a divisão do fuso mitótico e a divisão celular.
Pode haver intensa mielossupressão e neurotoxicidade.
O docetaxel causa retenção hídrica intensa.
Ambos podem causar reações de hipersensibilidade imediata.
Campotecinas - irinotecano, topotecano
Ligam-se e inibem a Topoisomerase I (enzima expressa em altos níveis durante o ciclo celular). Causam menos adversos que os outros agentes anticancer.
Etoposídeo
Inibe a síntese de DNA por inibir a Topoisomerase II
Hormônios
Os tumores que surgem em tecidos sensíveis a hormônios (ex: mama, útero, próstata) podem ser hormônio-dependentes caso as células malignas expressem receptores a hormônios. Seu crescimento pode ser inibido por:
Hormônios de ação oposta
Antagonistas de hormônios
Inibidores da síntese de hormônios endógenos
Apesar desta quimioterapia raramente curar o câncer, ajuda muito no alívio dos sintomas, pois retarda o crescimento tumoral.
Glicocorticóides
Causam inibição pronunciada da proliferação de linfócitos, sendo usados principalmente me leucemias e linfomas. 
Também causam redução da pressão intracraniana e alívio de vários efeitos colaterais dos antineoplásicos típicos (ex: náusea e vômito).
Estrógenos – dietilestilbestrol, etinilestradiol
São antagonistas fisiológicos de tumores andrógeno-dependentes da próstata.
Também podem ser usados para levar, no câncer de mama, células do compartimento B para o compartimento A (tornando-as susceptíveis à quimioterapia antineoplásica).
Progestágenos – megestrol, medroxiprogesterona
Usados em neoplasias endometriais e renais.
Análogos do Hormônio liberador de gonadotrofina – gosserrelina, busserelina, leuprorrelina, triptorrelina
Estes hormônios podem, sob certas circunstâncias, inibir a liberação de gonadotrofina – portanto, podem ser usados na terapia anticâncer de mama em mulheres na pré-menopausa e câncer de próstata.
Podem causar pico de secreção de testosterona.
Análogos da somatostatina – octreotida lanreotida
Usados para aliviar os sintomas de tumores neuroendócrinos, incluindo tumores secretores de hormônios do TGI (ex: “VIPomas”, “glucagonomas”, “gastrinomas”, etc). Estes tumores expressam receptores para somatostatina, cuja ativação inibe a proliferação celular, bem como a secreção hormonal.
Antagonistas hormonais
Antiestrógenos – tamoxifeno, toremifeno, fulvestranto; e Inibidores da síntese de estrógenos – anastrozol, letrozol, exemestano, aminoglutetimida
Eficazes contra cânceres de mama hormônio-dependentes, podendo também ser importantes na profilaxia anticâncer. Os efeitos colaterais são semelhantes aos sentidos na menopausa, mas pode haver hiperplasia endometrial, que pode evoluir para câncer ou causar tromboembolia.
Antiandrógenos – flutamida, ciproterona, bicalutamida
Usados para tratar tumores da próstata hormônio-dependentes.
Também controlam picos de testosterona causados por análogos do hormônio liberado de gonadotrofina.
Inibidores da síntese de corticoesteróides
Anticorpos monoclonais
Em vários casos, a ligação de anticorpos aos seus alvos desencadeiam mecanismos imunes do hospedeiro contra a célula cancerosa, que é lisada por meio do complemento ou por células NK. Também, os anticorpos monoclonais podem se fixar e inativar receptores de fatores de crescimento, inibindo a replicação e induzindo apoptose.
Ao contrário dos demais antineoplásicos, a terapia anticâncer com anticorpos monoclonais é altamente específica, sem a maioria dos efeitos colaterais da terapia convencional.
Rituximabe e Alentuzumabe
Usado contra linfomas. Age lisando linfócitos B ao se ligar à CD20 (canal de cálcio)e ativar o sistema do complemento. Também, sensibiliza células resistentes a outros fármacos antineoplásicos.
Adversos incluem hipotensão, calafrios e febre, posteriormente podendo haver reação de hipersensibilidade. È possível que haja intensa liberação de citocinas, que pode ser fatal.
Trastuzumabe, Panitumumabe e Cetuximabe
Liga-se à HER2 (receptor de fator de crescimento epidérmico humano). Além de induzir resposta imune do hospedeiro, induz a ação das proteínas inibidoras p21 e p27 do ciclo celular. As células cancerosas hiperexpressam HER2, tornando-se alvos mais procurados pelo trastuzumabe.
Bevacizumabe
Neutraliza o VEGF, prevenindo a angiogênese e reduzindo a sobrevida do tumor.
Inibidores de quinases proteicas
Inibidores de tirosinoquinases - Imatinibe, desatinibe, nilotinibe
Inibidores de EGFR quinases – erlotinibe
Inibidores gerais de quinases – sutinibe 
Outros
Crisantaspase
È uma formulação da enzima asparaginase. È ativa em células tumorais que perderam a capacidade de sintetizar a asparaginase endógena.
Hidroxicarbamida (hidroxiureia)
Análogo da ureia que inibe a ribonucleotídeo redutase, interferindo com a conversão de ribonucleotídeos em desoxiribonucleotídeos.
Bortezomibe
Inibe a função do proteossoma celular, especialmente em células cancerosas.
Talidoma
Apresenta múltiplas funções. Pode causar fraqueza e perda sensorial irreversível.
Resistência do câncer à quimioterapia
Pode ser:
Primária – quando há uma resistência antes da administração do fármaco;
Adquirida – quando a resistência se desenvolve com o decorrer do tratamento; Pode resultar de adaptação celular ou mutação celular, com surgimento de células menos susceptíveis e mais susceptíveis, sendo que as primeiras se mantém.
Diminuição do acúmulo dos antineoplásicos nas células
Maior expressão de proteínas de extrusão para o fármaco (ex: glicoproteína P);
Diminuição da quantidade de fármaco captada pela célula;
Ativação metabólica insuficiente do fármaco;
Aumento da inativação do fármaco;
Menor demanda por substrato;
Uso de vias metabólicas alternativas (especialmente com uso de antimetabólicos);
Reparo de lesões induzidas pelo fármaco (especialmente agentes alquilantes);
Alteração da atividade do alvo farmacológico (especialmente aqueles que alteram a atividade da topoisomerase II);
Mutações em diversos genes, gerando moléculas resistentes ao tratamento.
Esquema de tratamento
O tratamento que envolve a combinação de vários fármacos com vários mecanismos de ação tende a ser mais antineoplásico e menos tóxico. Esta estratégia também reduz a capacidade do câncer de desenvolver mecanismos de resistência à quimioterapia.
È mais comum e eficaz a administração de doses elevadas de forma intermitente do que o uso de pequenas doses mais frequentes.
Ação do fármaco durante o ciclo celular
Alguns fármacos antineoplásicos atuam em fases específicas do ciclo celular.
Agentes fase-específicos – aqueles que atuam em diferentes pontos do ciclo celular.
Alcalóides da vinca – agem na fase M;
Citarabina, hidroxicarbamida, fluoruracila, metotrexato e mercaptopurina – agem na fase S;
Agentes ciclo-específicos – atuam em todos os estágios do ciclo-celular, mas não tem efeito fora do ciclo. (ex: agentes alquilantes, dactinomocina, doxorrubicina e cisplatina);
Agentes ciclo-inespecíficos – atuam em células dentro do ciclo ou fora do ciclo. (ex: bleomicina, nitrosureias);
Controle da êmese
Mecanismo do reflexo do vômito
Os vômitos são regulados centralmente pelo Centro do Vômito e pela Zona do Gatilho Quimiorreceptora (ZGQ), ambos no bulbo.
A ZGC é sensível a estímulos químicos e é o principal ponto de ação de fármacos antieméticos. A barreira hematoencefálica que protege a ZGC é relativamente permeável, tornando esta zona de fácil acesso. Também, recebem impulsos aferentes provindos do TGI, labirinto e SNC.
Impulsos da ZGC passam para áreas do tronco encefálico (conjuntamente conhecidas como centro do vômito) que controlam e integram as funções viscerais e somáticas envolvidas no ato de vomitar.
Os principais transmissores envolvidos são Acetilcolina, Histamina, Serotonina, Dopamina e Substância P.
A Náusea e a êmese podem ocorrer juntas ou não, podendo servir a diferentes funções fisiológicas. Do ponto de vista farmacológico, é mais fácil controlar a êmese do que a náusea.
Fármacos antieméticos
Antagonistas dos receptores H1 (cinarizina, ciclizina, prometazina)
Eficazes contra náuseas e vômitos originados por diversas causas (ex: cinetose, irritantes do estômago). 
Pouco eficazes contra substâncias que agem diretamente sobre a ZGQ.
Normalmente utilizada pelas grávidas e pela NASA para prevenir cinetose.
Adversos incluem sonolência e sedação, que podem até contribuir para eficácia clínica.
Antagonistas dos receptores muscarínicos (Hioscina ou Escopolamina)
Utilizados principalmente na profilaxia e tratamento da cinetose.
Adversos incluem boca seca e visão embaçada. Também há sonolência, mas menos sedação (pois pouco penetram a barreira hematoencefálica).
Antagonistas dos receptores 5-HT3 (dolasetrona, gransetrona, ondansetrona, palonosetrona, tropisetrona)
Previnem e tratam vômitos e, em menor proporção, diminuem náuseas causadas por radioterapia ou citotóxicos.
Agem na ZGQ.
Adversos incluem cefaleia e desconforto do TGI, mas são raros.
Antagonistas da dopamina
Os antipsicóticos fenotiazínicos (ex: clorpromazina, perfenazina, procloroperazina, trifluoroperazina) são eficazes contra o vômito decorrente a radioterapia, citotóxicos, opióides, anestésicos e etc. 
Atuam principalmente sobre os receptores D2 da dopamina na ZGQ, mas também bloqueiam receptores de histamina e muscarinicos.
Outros antipsicóticos (ex: haloperidol, levomepromazina) também atuam como antagonistas D2 na ZGQ.
Metoclopramida
È um antipsicótico fenotiazínico que bloqueia receptores D2 da dopamina na ZGQ, mas também tem ação periférica sobre o TGI, aumentando a motilidade. Isto amplifica o efeito antiemético, e também reforça seu uso em casos de DRGE e distúrbios hepáticos e biliares.
Adversos incluem distúrbio do movimento (principalmente crianças), cansaço, inquietude motora, torcicolo espasmódico, crises oculógiras. Também estimula a liberação de prolactina, podendo causar galactorreia e distúrbios menstruais.
Domperidona
Semelhante à metoclopramida, mas pouco penetra a barreira hematoencefálica. Usado principalmente para combater vômitos causados por citotóxicos.
Antagonistas dos receptores NK1 (aprepitanto, fosaprepitanto)
Bloqueiam receptores NK1 para substância P na ZGQ e no centro do vômito.
Outros antieméticos
Nabilona através de mecanismo desconhecido por receptores opióides. Adversos incluem alteração de humor e hipotensão postural. Alguns apresentam alucinações.
Glicocorticóides (principalmente dexametasona) em altas doses
Controle da mielossupressão
Pose-se:
Colher medula óssea do paciente antes do inicio do tratamento, eliminar possíveis células cancerosas e repor a medula óssea com o fim do tratamento.
Colher células-tronco hematopoiéticas, uso de fator de crescimento para que haja expansão celular, e implantar as células da medula óssea no paciente.
Desenvolvimentos futuros
Inibidores da angiogênese (reduzir o suprimento sanguíneo para o tumor);
Inibidores de metaloproteinases (impedir metástase);
Inibidores da COX (COX é superexpressa em vários cânceres, e os prostanóides derivados desta podem contribuir para evasão da apoptose);
Oligonucleotídeos antissenso (DNA sintético que pode inibir a expressão de genes);
Terapia genética;
Reversão da multirresistência a fármacos pelo câncer (mediada pelo uso de fármacos não citotóxicos que estimulam glicoproteína-P);