Interações medicamentosas

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Interações medicamentosas
A terapêutica seria consideravelmente mais fácil se as respostas à mesma dose de um fármaco fossem sempre as mesmas. Na realidade, a variação inter e mesmo intraindividual é, com frequência, substancial.
As variações podem ser causadas por diferentes concentrações do fármaco nos locais de ação (variação farmacocinética – atribuída à diferenças de absorção, distribuição, metabolização e excreção) ou pelas diferentes respostas à mesma concentração deste fármaco (variação farmacodinâmica).
A estes efeitos foram dados o nome de idiossincrásicos, ou seja, inerentes a um indivíduo, e são fruto de diferenças genéticas e imunológicas.
Fatores responsáveis pela variação individual quantitativa
Etnia
Apesar da alta semelhança genética entre as “raças”, há, obviamente, enorme diversidade dentro de cada grupo. Apesar da simplicidade destas classificações, elas podem dar alguns indicadores para sensibilidade a fármacos (ex: afro-americanos insuficientes cardíacos tem menos mortalidade com tratamento com hidralazina e nitrato, diferentemente de caucasianos).
Alguns adversos também pode ser previstos com base na raça: por exemplo, muitos chineses metabolizam o etanol de forma diferente dos caucasianos – produzem muito acetaldeído, capaz de causar rubor e palpitações. Também, esta “raça” é mais sensível aos efeitos cardiovasculares do propranolol, enquanto os afro-caribenhos são menos sensíveis.
Idade
Excreção renal de fármaco em recém-nascidos e idosos é bem reduzida (efeitos farmacológicos são prolongados).
A taxa de filtração glomerular e a função tubular são reduzidas no recém-nascido. A meia vida de fármacos é maior em neonatos.
A partir dos 20 anos, a TFG reduz lentamente: 75% de eficácia no adulto e 50% no idoso.
Muitas enzimas hepáticas tem baixa atividade em neonatos, principalmente prematuros.
Síndrome “cinzenta do recém nascido” causada pelo antibiótico cloranfenicol, que se acumula no corpo devido à baixa conjugação.
Morfina não é usada como analgésico no parto pois pode se acumular no neonato, incapaz de conjugá-la. Pode causar depressão respiratória.
Fatores fisiológicos defeituosos (ex: reflexos cardiovasculares, etc.) e fatores patológicos são comuns em idosos, e influenciam efeitos de fármacos.
Benzodiazepínicos causam menos sedação e mais confusão em idosos.
Hipotensores causam hipotensão postural com mais frequência em idosos.
A composição corporal muda com a idade:
A contribuição da gordura é maior com a maior idade, alterando a distribuição dos fármacos;
Idosos tomam mais medicações que os mais jovens (normalmente), e a probabilidade de interação medicamentosa é maior.
Gravidez
A gravidez causa mudanças fisiológicas que podem influenciar a distribuição do fármaco na mãe e no feto.
A concentração plasmática de albumina é reduzida;
Débito cardíaco é aumentado;
Elevação do fluxo sanguíneo renal e da TFG aumento da eliminação de fármacos;
Moléculas lipofílicas atravessam facilmente a barreira placentária;
O metabolismo do feto é altamente reduzido;
A excreção renal, além de ser altamente reduzida, é liberada no líquido amniótico, que pode ser novamente ingerido pelo feto;
Doenças
Insuficiência hepática ou renal predispõem toxicidade por causarem efeitos intensos ou prolongados dos fármacos.
Condições que causam estase gástrica (ex: enxaqueca) lentifica a absorção de fármacos;
A absorção de fármacos pode ser parcial em pacientes com doenças pancreáticas, ou doenças no intestino delgado (ex: edema de mucosa).
Hipotireoidismo aumenta o efeito de muitos fármacos (ex: petidina (meperidina)).
Hipotermia reduz a depuração de muitos fármacos.
Reações idiossincrásicas
Trata-se de um efeito qualitativamente diferente e, em geral, nocivo do fármaco que ocorrem em uma pequena proporção dos indivíduos.
Cloranfenicol causa anemia aplásica;
Em muitos casos, anomalias genéticas são as culpadas. Em muitos outros casos, podem decorrer de mecanismos imunológicos.
Interações entre fármacos
Muitos pacientes, sobretudo idosos, fazem tratamento contínuo com um ou mais fármacos para doenças crônicas (ex: hipertensão). Ocorrências agudas são tratadas com fármacos adicionais.
As interações entre fármacos são responsáveis por inúmeros de seus efeitos adversos e perda de eficácia. Os fármacos, também, podem interagir com entidades químicas em outros componentes da dieta (ex: suco de grapefruit inibe a expressão de uma enzima hepática).
Um fármaco A pode alterar a ação de um fármaco B por um dos mecanismos gerais:
Interação farmacodinâmica
Modificação do efeito farmacológico de B sem alterar sua concentração no líquido intersticial;
Interação farmacocinética
Alteração da concentração de B que alcança seu local de ação;
Muitos fármacos apresentam curva de concentração-resposta muito sensível, e interações podem causar problemas graves (ex: antitrombóticos, antiarrítmicos, imunossupressores, antineoplásicos, lítio, etc.)
Interações farmacodinâmicas
Pode-se observar respostas aditivas (mesmo mecanismo de ação) ou sinérgicas (mesmo efeito farmacológico, mas diferente mecanismo de ação), ou ainda, respostas antagônicas.
Antagonistas β-adrenérgicos diminuem a efetividade de agonistas β-adrenérgicos.
Vários diuréticos reduzem a concentração plasmática de K+, predispondo toxicidade da digoxina e antiarrítmicos do tipo III.
Inibidores da MAO aumentam a quantidade de noradrenalina armazenada no espaço sináptico das terminações nervosas noradrenérgicas, interagindo de forma perigosa com alguns fármacos, como efedrina e tiramina, que liberam a noradrenalina armazenada. O mesmo pode ocorrer com alimentos ricos em tiramina.
Varfarina compete com a vitamina K, impedindo a síntese hepática de vários fatores de coagulação. Se a produção de vitamina K no TGI é inibida, a ação anticoagulante da varfarina é aumentada.
O uso concomitante de dois ou mais fármacos, tendo cada um deles efeitos tóxicos sobre determinado órgão, pode aumentar acentuadamente a lesão.
A administração simultânea de dois fármacos nefrotóxicos pode causar lesão renal, apesar do uso de apenas um ou de outro não seja lesiva.
Interações farmacocinéticas
Todos os processos envolvidos na farmacocinética de um fármaco podem ser afetados por outros.
Absorção
È importante saber distinguir “velocidade de absorção” e “grau de absorção”, sendo que alterações da segunda é que normalmente tem implicações clinicas importantes.
A absorção de um fármaco pode ser retardada se houver presença de um agente de grande área de superfície;
Um fármaco que altera o pH gástrico pode melhorar ou piorar a absorção do fármaco, dependendo da sua natureza.
Um fármaco que afeta proteínas de transporte (ex: glicoproteína P) podem alterar a taxa de absorção no TGI.
A absorção gastrintestinal é reduzida por medicamentos que inibem o esvaziamento gástrico (ex: atropina ou narcóticos);
A absorção gastrintestinal é aumentada por medicamentos que estimulam o esvaziamento gástrico (ex: metoclopramida);
Um fármaco pode interagir com outro, impedindo a absorção deles. (ex: Ca++ forma um complexo insolúvel com tetraciclina, retardando sua absorção; colestiramina se liga a vários fármacos, como digoxina e varfarina, reduzindo sua absorção; vasoconstritor impede a absorção de anestésicos locais pela circulação sistêmica;)
Distribuição
Um fármaco pode alterar a distribuição de outro, competindo por um local comum de ligação a uma albumina plasmática ou proteína do tecido. Este tipo de interação é clinicamente menos importante, a menos que seja acompanhada por efeitos diferentes na eliminação do fármaco – isto ocorre por que a quantidade de fármaco livre no sangue pode ser filtrada e excretada, balanceando seu “excesso” na circulação devido à reduzida ligação a proteínas plasmáticas.
Pode haver toxicidade devido ao aumento temporário na concentração do fármaco livre antes de ser alcançado o estado de equilíbrio (mantido pela excreção);
Pode haver toxicidade se a alta concentração de fármaco livre se mantiver, mesmo apósa excreção.
Exemplos:
Fenilbutazona desloca a varfarina da albumina;
Salicilatos deslocam metotrexato da albumina, reduzindo sua excreção para o néfron pela competição com o ânion carreador secretor;
Quinidina e vários antiarrítmicos (ex: verapamil, amiodarona), deslocam a digoxina do seu local de ligação no tecido, reduzindo, ao mesmo tempo, sua excreção renal.
Também, pode haver alterações nas barreiras teciduais locais (ex: alteração da barreira hematoencefálica).
Metabolização
Indução de enzimas
Os agentes indutores costumam ser, eles mesmos, substratos das suas enzimas induzidas (principalmente carbamazepina), podendo causar tolerância farmacocinética.
Fenobarbital estimulam enzimas que metabolizam a varfarina;
Rifampicina contraceptivos orais;
Griseofulvina corticoesteróides;
Fenitoína ciclosporina;
Etanol e carbamazepina vários
Inibição de enzimas
A inibição enzimática (principalmente das enzimas CYP450), diminui o metabolismo e, em consequência, aumenta a ação de outros fármacos inativados pelas enzimas.
Por outro lado, muitas enzimas são alvos farmacológicos
Quando trata-se de um pró-fármaco, a inibição de sua enzima de metabolização causará não ativação do fármaco e perda de sua atividade (ex: olmeprazol inibe a CYP que metaboliza o clopidogrel).
Dissulfiram inibe o metabolismo da varfarina;
Alopurinol mercaptopurina
Cimetidina, Olmeprazol, fenilbutazona Varfarina
Efeitos hemodinâmicos
Variações no fluxo sanguíneo hepático influenciam para melhor ou pior a taxa de metabolização de fármacos sujeitos a extenso metabolismo hepático. Portanto, fármacos que reduzem o débito cardíaco, por exemplo, (propranolol), reduzem o fluxo sanguíneo hepático, e diminuem a taxa de metabolização de substâncias que sofrem metabolização hepática (lidocaína).
Eliminação
Os principais mecanismos pelos quais um fármaco pode alterar a eliminação do outro são por:
Alteração da ligação a proteína plasmática, consequentemente, alteração da taxa de filtração no glomérulo;
Inibição da secreção tubular
A probenecida foi desenvolvida para inibir a secreção da penicilina, mas também inibe a secreção de outros fármacos (ex: zidovudina).
Muitas substâncias tem efeito semelhante à probenecida, e aumentam o efeito de fármacos que precisam ser secretados para a urina.
Probenecida, Sulfonamidas, Aspirina, Diuréticos tiazidicos, Indometacina, etc, inibem a secreção da penicilina, da azidotimidina e da indometacina no túbulo, aumentando seu efeito.
AINES impedem a secreção tubular de diuréticos, reduzindo seu efeito (efeito dos diuréticos só ocorre se forem excretados par a luz do túbulo).
Verapamil, amiodarona, quinidina digoxina
Indometacina furosemida
Aspirina, AINES metotrexato
Alteração do pH e/ou do fluxo urinário
Diuréticos aumentam a excreção urinária de fármacos e seus metabólitos.
Diuréticos tiazídicos e de alça aumentam indiretamente a reabsorção tubular proximal de lítio (que age de forma semelhante ao Na+).
Intoxicação por salicilatos altera o pH urinário.