Ativação Linfocitária

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Ativação Linfocitária
Ativação de linfócitos T
Linfócitos T naives (através de CCR7) migram para órgãos linfóides secundários, onde podem encontrar seu antígeno se apresentados por células dendríticas maduras pelo MHC, sendo, assim, ativados.
Isto leva à expansão clonal daqueles linfócitos específicos ao antígeno que foi apresentado e à diferenciação em linfócitos T efetores ou de memória.
Os antígenos proteicos que cruzam as barreiras epiteliais são capturados por células dendríticas imaturas e transportados para os linfonodos. Antígenos que caem na circulação são capturados pelas células dendriticas do sangue e do baço. 
Se estes antígenos apresentam PAMPs, as células dendriticas são induzidas a produzir co-estimuladores (ex: B7). As células dendríticas, então, internalizam seu antígeno e começam a amadurecer enquanto migram para as zonas de células T nos órgãos linfoides secundários.
Linfocitos T naives e células dendriticas são atraídas para as zonas de células T dos órgãos linfoides secundários por quimiocinas (CCR7). Lá, as células dendriticas apresentam os antígenos ligados à molécula de MHC e expressam co-estimuladores que fornecem segundos sinais aos linfócitos T naives. Quando ocorre a interação entre um linfócito especifico ao antígeno apresentado pela célula dendritica, dois sinais são enviados:
Sinal 1: interação receptor + complexo antígeno-MHC
Sinal 2: interação de co-estimuladores (ex: B7 + CD28)
Se houver a presença dos dois sinais, o linfócito T é ativado. Estes produzem citocinas e expressam receptores a elas.
A citocina IL-2 é um sinal autócrino para linfócitos T ativados, levando à expansão clonal e a diferenciação. A maioria destas células ativadas deixa os órgãos linfoides secundários para atingir os sítios de infecção. Algumas permanecem para auxiliar os linfócitos B nas suas funções.
As respostas por linfócitos T declinam depois que o antígeno é eliminado pelas células efetoras e o organismo volta a um estado de homeostasia. Isto ocorre por que a maioria dos linfócitos T ativados morrem por apoptose, já que não encontram mais fatores de crescimento (ex: antígeno, coestimuladores, citocinas).
Ativação de linfócitos T CD4+
A diferenciação de linfócitos T CD4+ naives em células efetoras da imunidade celular requer o reconhecimento de antígeno e coestimulação.
Os linfócitos T CD4+ naives e seu antígeno correspondente estão presentes no mesmo órgão linfoide secundário devido ao padrão de circulação de linfócitos T e ao transporte de antígenos aos referidos órgãos pelo sangue e pela linfa.
A ativação de linfócitos T CD4+ naives requer que o antígeno seja apresentado por uma APC. No linfonodo, células dendríticas apresentam peptídeos derivados de antígenos endocitados associados ao MHC II aos linfócitos T CD4+ naives. Portanto, as reações imunes mediadas por linfócitos T CD4+ são desencadeadas por antígenos extracelulares endocitados. 
Além de apresentarem antígenos, células dendríticas respondem a estruturas microbianas expressando coestimuladores (ex: B7-1, B7-2), que fornecerão o sinal 2 para a ativação de linfócitos T CD4+, e secretando citocinas que ajudam a expansão clonal e a diferenciação de linfócitos T CD4+. As células CD8+ são menos dependentes de co-estimuladores.
1 – Expansão clonal de linfócitos T CD4+
A proliferação de linfócitos T CD4+ em resposta ao reconhecimento antigênico é mediada, primariamente, por uma via de crescimento autócrino – na qual o linfócito T CD4+ secreta suas próprias citocinas estimuladoras e expressa receptores de superfície a elas. 
A IL-2 é a principal, e a sua produção e a expressão do seu receptor dependem do reconhecimento antigênico e da coestimulação. Desta forma, as células específicas ao antígeno são as que mais se proliferam (pois as que não reconhecem o antígeno apresentado não serão induzidas a expressar o receptor para IL-2).
À medida que a infecção reduz, a população linfocitária também diminui, só permanecendo, a longo prazo, as células de memória.
2 – Diferenciação de linfócitos T CD4+
As células efetoras da linhagem CD4+ são caracterizadas pela sua habilidade de expressar moléculas de superfície que ativam outras células e por secretarem citocinas. Embora os linfócitos T CD4+ naives liberem apenas IL-2, o linfócito T CD4+ Helper é capaz de produzir uma grande variedade de citocinas com diversas funções biológicas.
Ativação de linfócitos T CD8+
A ativação de linfócitos T CD8+ citotóxicos também exige reconhecimento e coestimulação, mas a natureza do segundo sinal difere daqueles necessários para ativação do linfócito T CD8+.
O reconhecimento consiste na interação entre o receptor de célula T (TCR) com o MHC de classe I, que apresenta proteínas de antígenos citosólicos. O problema é que o MHC I é expresso por todas as células nucleadas, mas estas não podem ativar linfócitos T CD8+. Para que haja ativação, o antígeno exposto pelo MHC I das células infectadas deve ser apresentado por uma célula dendritica. As células dendríticas conseguem ingerir estas células infectadas, apresentando seus antígenos aos linfócitos T CD8+ através do MHC I. Este processo de apresentar antígenos de outra célula chama-se apresentação cruzada, ou priming cruzado.
As células T helper podem fornecer o segundo sinal para ativação de linfócitos T CD8+. Isto pode ocorrer pela liberação de citocinas, interação do ligante CD40 ao C40 das APCs (aumentam eficácia de ativação de linfócitos T CD8+).
1 – Expansão clonal de linfócitos T CD8+
Diversas citocinas atuam como fatores de crescimento para estimular a expansão clonal de linfócitos T CD8+. Destacam-se IL-12, IL15- e IL-7.
2 – Diferenciação de linfócitos T CD8+ em Citotóxicos
A característica mais importante da diferenciação em linfócitos T citotóxicos é o desenvolvimento de grânulos citoplasmáticos que contêm proteínas, incluindo perforina e granzima. Além disso, as células T citotóxicas são capazes de secretar citocinas, principalmente IFN-γ, Linfotoxina e TNF, que ativam fagócitos e estimulam a inflamação.
Papel dos coestimuladores na ativação de linfócitos T
Na ausência da coestimulação, linfócitos T não respondem e morrem por apoptose; ou entram em um estado de ausência de resposta (anergia).
A via coestimuladora mais famosa envolve a molécula de superfície de linfócitos T, CD28, e as moléculas B7-1(CD80) ou B7-2(CD86). A ligação ao CD28 aumenta diversas respostas de linfócitos T aos antígenos, incluindo sobrevivência, secreção de citocinas e diferenciação. As moléculas B7 são expressas principalmente por APCs, mas estão escassos nestas mesmas células imaturas (em repouso, antes de capturar antígenos).
A expressão de B7 é aumentada por produtos microbianos que se ligam a receptores semelhantes a Toll, e por citocinas (ex: IFN-γ) produzidas durante a imunidade natural. Também, a expressão de B7 é aumentada quando há ligação do ligante CD40 (de linfócitos T ativados) ao CD40 das APCs. Além disso, a APC ativada pelo CD40 secreta mais citocinas (ex: IL-12, fator de crescimento para células T). Ou seja, células T que ligam-se através do CD40 a APCs licenciam mais APCs para participarem na resposta imune. O CD40 não é diretamente um fator coestimulador, mas amplifica as respostas das células T.
De todas as APCs, as células dendríticas são as que mais expressam coestimuladores, sendo, portanto, as ativadoras mais eficientes de linfócitos T naives.
Como APCs podem apresentar auto-antígenos, a coestimulação é importante para evitar a ativação de linfócitos T autoreativos, que na ausência de coestimulação tornam-se inativos (anérgicos).
As células de memória são menos dependentes de coestimulação, e podem ser ativados por diversas APCs periféricas, ainda que expressem pouca B7.
Sabe-se que a interação CD28-B7 causa aumento da secreção de citocinas (especialmente a IL-2, de ação também autócrina), aumento da síntese de antiapoptóticos Bcl-x.
O CTLA-4 (CD152) expresso nas células ativadas também pode se ligar a B7, mas acaba com as respostas doslinfócitos T e, portanto, participa da autotolerância.