Hipersensibilidade Imediata

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Hipersensibilidade Imediata 
As Alergias
Várias doenças humanas são causadas por respostas imunes que levam à diferenciação de linfócitos Th2 e a produção de IgE, específicos para o antígeno e que se ligam a mastócitos e basófilos.
Quando o antígeno se liga às IgEs associadas às células, estas são ativadas para liberar rapidamente vários mediadores. Os mediadores causam coletivamente aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação e coconstrição da musculatura lisa visceral – esta é a reação de hipersensibilidade imediata, pois começa rapidamente e é patogênica. Na clínica, estas reações também são chamadas de alergia ou atopia.
Estas doenças também tem componente inflamatório, desencadeado por citocinas produzidas pelos linfócitos Th2 e mastócitos, bem como eicosanoides liberados por mastócitos.
Características gerais da hipersensibilidade imediata
A principal característica das doenças alérgicas é a ativação exacerbada de linfócitos Th2 e a produção de IgE em resposta a antígenos ambientais. As citocinas liberadas pelos linfócitos Th2 são responsáveis pelas características da hipersensibilidade imediata.
Apesar dos riscos, os antígenos que desencadeiam reações de hipersensibilidade imediata geralmente são proteínas e substâncias químicas ambientais comuns.
Pode-se dizer que há uma cronologia da hipersensibilidade imediata, que segue a seguinte ordem:
Primeira exposição ao antígeno
Ativação de linfócitos Th2 e linfócitos B específicos para o antígeno
Produção de IgE específicos para o antígeno
Ligação de IgEs aos receptores Fc dos mastócitos
Exposição secundária ao antígeno que resulta em degranulação (ou sensibilização) de mastócitos e reação patológica.
As reações de hipersensibilidade são principalmente provenientes da genética.
As manifestações clínicas e patológicas imediatas da hipersensibilidade imediata resultam das reações vasculares e da musculatura lisa que se desenvolvem rapidamente após a exposição repetida ao alérgeno.
Há uma resposta tardia relacionada à hipersensibilidade imediata que consiste predominantemente de inflamação.
As reações de hipersensibilidade imediata se manifestam de modos diferentes (ex: na pele, mucosas, alergias alimentares, asma e anafilaxia sistêmica).
Produção de IgE
O anticorpo IgE é responsável por sensibilizar os mastócitos e proporciona o reconhecimento do antígeno para as reações de hipersensibilidade imediata.
Os indivíduos alérgicos produzem altos níveis de IgE em resposta a alérgenos ambientais, diferentemente de indivíduos não-atópicos, que sintetizam outros tipos de anticorpos ou poucas quantidades de IgE. A regulação da síntese de IgE depende da capacidade de um indivíduo de montar uma resposta com linfócitos Th2, pois as citocinas liberadas por estas células tendem a estimular a troca de isótipo para IgE.
Natureza dos alérgenos
Antígenos que desencadeiam reações de hipersensibilidade imediata (alérgenos) são proteínas ou outras substâncias químicas ligadas a proteínas às quais o indivíduo atópico é cronicamente exposto.
É de se destacar que os alérgenos, normalmente, são expostos ao indivíduo atópico repetidamente, e, principalmente, que alérgenos normalmente não desencadeiam respostas imunes inatas que promoveriam a ativação de macrófagos e secreção de citocinas indutoras de linfócitos Th1. Por isso que há abundância de linfócitos Th2, já que a imunidade inata, forte indutora de linfócitos Th1, está ausente, a diferenciação de linfócitos T CD4+ é desviada para os linfócitos Th2.
Como as reações de hipersensibilidade imediata dependem de linfócitos T, os antígenos independentes dos linfócitos T (Timo-independentes) não são capazes de desencadear alergias (a menos que se liguem a proteínas, efeito hapteno-transportador).
Também, a historia de exposição ao alérgeno é importante na determinação da quantidade de IgE produzida. È necessária a exposição repetida a um antígeno para que se desenvolva atopia àquele antígeno – isto ocorre por que é necessária a presença de IgEs já formadas e ligadas a mastócitos para que haja a sensibilização destas células e uma reação de hipersensibilidade imediata, o que requer estímulo e tempo.
Ativação de linfócitos Th2
A síntese de IgE é dependente da ativação de linfócitos Th2 e secreção, por estas células, de IL-4 e IL-13. Tudo isto ocorre pela via normal de apresentação de antígenos: as células dendríticas capturam os antígenos, os processam, os transportam para os linfonodos de drenagem e os apresentam aos linfócitos T naives específicos para o antígeno processado. 
Na ausência da imunidade inata e as citocinas que produzem, a diferenciação de linfócitos T naives é desviada para os Th2.
Os linfócitos Th2 liberam principalmente IL-4 e IL-13, que induzem a troca de isótipo para IgE.
IL-13 também induz a produção de muco, característica muito comum nas alergias.
Também libera IL-5, que ativa eosinófilos, células que podem ser abundantes nas reações de hipersensibilidade imediata.
Pode-se dizer que uma pessoa atópica a certo antígeno possui uma quantidade acima do normal de linfócitos Th2 específicos para referido antígeno, o que faz estes indivíduos possuírem, também, níveis elevados de IL-4 e IgE.
Por fim, os linfócitos Th2 contribuem para a inflamação tardia das reações de hipersensibilidade imediata.
Ativação de linfócitos B e troca de isótipo para IgE
Os linfócitos B específicos para o alérgeno são ativados pelos linfócitos Th2 como qualquer resposta normal de linfócitos B timo-dependentes.
Sob a influência do ligante-CD40 e citocinas (especialmente IL-4), os linfócitos B sofrem troca de isótipo e produzem IgE.
A IgE circula como anticorpo bivalente e normalmente está escassa no plasma. Em condições patológicas, como infecções a helmintos e atopias graves, as concentrações de IgE no plasma podem aumentar cerca de mil vezes.
A IgE específica para alérgenos pode circular no sangue, se difundir para os tecidos e se ligar a mastócitos teciduais, que se tornam prontos para reagir a um encontro subsequente ao alérgeno.
Papel dos mastócitos, basófilos e eosinófilos na hipersensibilidade imediata
Os mastócitos, basófilos e eosinófilos são as células efetoras das reações de hipersensibilidade imediata e doenças alérgicas. Cada um possui seu tipo de grânulo citoplasmático cujos conteúdos medeiam as alergias, além dos 3 produzem eicosanoides e citocinas, que participam na inflamação.
Propriedades dos mastócitos e dos basófilos
Os mastócitos não são encontrados maduros na circulação – seus progenitores migram para os tecidos como células imaturas e passam por diferenciação local. Os mastócitos maduros são encontrados pelo corpo todo, mas principalmente em vasos sanguíneos, nervos e abaixo de epitélios.
Os basófilos são semelhantes funcionalmente e estruturalmente aos mastócitos. Os basófilos maduros circulam no sangue.
Mastócitos e basófilos produzem os mesmos mediadores (com exceção da heparina, produzida apenas por mastócitos), e ambos possuem receptores para IgE (podendo ser, portanto, ativados por IgE).
Há duas subpopulações de mastócitos:
Do Tecido conjuntivo – presentes na pele e na submucosa intestinal, não dependem da ativação por linfócitos T.
Das Mucosas – presentes nos alvéolos a na mucosa intestinal, dependem da ativação por linfócitos T.
Ativação dos mastócitos
Os mastócitos são ativadas pela ligação da sua IgE de membrana ao seu antígeno específico. Num indivíduo atópico a um antígeno, a maioria das IgE ligadas aos mastócitos são específicas para aquele antígeno, diferente de um indivíduo normal, onde há várias IgEs de especificidades diferentes ligadas aos mastócitos.
A ativação dos mastócitos resulta em três respostas:
Liberação do conteúdo pré-formado dos grânulos
Síntese e liberação de eicosanoides
Síntese e liberação de citocinas
Os mastócitos também podem ser ativados por peptídeos (ex: os neuropeptídeos substância P, somatostatina e VIP), quimiocinas e anafilotoxinas derivadas do complemento (ex: C5a e C3a), que podem ser importantes nasreações alérgicas independentes de antígeno e causam amplificação das alergias mediadas por antígeno.
Temperaturas e exercício intenso também podem desencadear a degranulação de mastócitos por mecanismos desconhecidos.
A ativação dos mastócitos não é um fenômeno tudo-ou-nada.
Mediadores derivados de mastócitos
Aminas biogênicas ou vasoativas
A maioria dos efeitos biológicos dos mastócitos são mediados pelas aminas vasoativas. Destacam-se a histamina e a serotonina.
Histamina: a histamina tem ação curta pois é removido rapidamente do meio extracelular por sistema de transporte específicos para aminas. No endotélio, causa contração das células endoteliais, aumentando a permeabilidade vascular e exsudato. Também estimula o endotélio a liberar mediadores vasodilatadores (ex: PGI2 e NO). Na musculatura lisa brônquica e intestinal, causa contração, contribuindo para o peristaltismo e os broncoespasmos associados a alérgenos ingeridos ou inalados.
Enzimas e proteoglicanos dos grânulos (ex: Triptase, quimase, heparina)
Envolvidas na lesão tecidual.
Citocinas
Eicosanóides
O principal eicosanoide liberado pelos mastócitos é a PGD2, vasodilatadora e broncoconstritora, além de quimiotáxica.
Também são produzidos leucotrienos e PAF. PAF causa broncoconstrição, aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação, mas é rapidamente hidrolisada e tem efeito curto.
Propriedades dos eosinófilos
Os eosinófilos são, normalmente, presentes nos tecidos periféricos, e pode aumentar durante a inflamação.
As citocinas (principalmente IL-5) produzidas pelos linfócitos Th2 promovem a ativação dos eosinófilos e seu recrutamento para locais inflamatórios na reação de fase tardia, infecções helmínticas e reações alérgicas. A sua ativação inclui a liberação de proteínas tóxicas para helmintos, bactérias e para tecidos normais.
A reação de hipersensibilidade imediata
A hipersensibilidade imediata consiste de duas fases:
Imediata: na qual ocorrem os efeitos vasculares e musculares lisos;
Tardia: na qual ocorre recrutamento de leucócitos e inflamação;
A reação imediata da hipersensibilidade imediata
Quando um indivíduo que encontrou um alérgeno previamente e produziu IgE se depara com aquele alérgeno de forma local (ex: pele), a região se torna eritematosa (pela vasodilatação local) e há formação de uma pápula (em decorrência do extravasamento de plasma por entre as vênulas).
Toda essa reação vascular depende da IgE e dos mastócitos (também pode ocorrer em decorrência da ligação de anafilotoxinas (C3a, C4a e C5a) aos mastócitos ou por traumas, todos causando degranulação de mastócitos independente de antígenos), no qual a IgE ligada aos mastócitos reconhecem o alérgeno e causam degranulação, com liberação de, principalmente, histamina. 
A histamina vai agir principalmente nas células endoteliais venulares, que sintetizarão PGI2 (principalmente), NO e PAF, que causam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
Os mediadores dos mastócitos tem ação curta, de forma que a pápula e o eritema somem em aproximadamente 20 minutos.
A reação tardia da hipersensibilidade imediata
Horas após a reação imediata, há acúmulo de leucócitos inflamatórios e linfócitos Th2. 
Mastócitos são capazes de liberar TNF e quimiocinas e, portanto, contribuem para o recrutamento de leucócitos para o local, mas principalmente eosinófilos e linfócitos Th2.
A reação tardia pode acontecer sem que haja notória reação imediata.
Doenças alérgicas no homem
As características clínicas e patológicas das reações alérgicas variam com a localização anatômica da reação por várias razões. O ponto de contato com o alérgeno determina os órgãos e os tecidos que serão envolvidos. As concentrações de mastócitos em vários órgãos influenciam a intensidade das respostas, sendo que eles são abundantes na pele e nos tratos respiratório e gastrintestinal.
Anafilaxia sistêmica
È uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica que se caracteriza por edema em muitos tecidos e uma queda de pressão arterial, ambos em consequência de vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. 
Ocorre, normalmente, após injeção intravascular do alérgeno, picada de insetos ou absorção através de uma superfície epitelial. Há, então, ativação de mastócitos em muitos tecidos, resultando na liberação de mediadores que atingem vários leitos vasculares.
Há, então, vasodilatação e aumento de permeabilidade vascular (que reduz a volemia intravascular) generalizados, que podem levar a brusca queda de pressão arterial e choque hemodinâmico, que muitas vezes, é fatal.
Além dos efeitos cardiovasculares, pode haver constrição das vias aéreas superiores e inferiores (broncoconstrição mediada pela histamina), edema de glote (vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular local), hipermotilidade gastrintestinal (mediada pela histamina), abundância de muco gastrintestinal e respiratório e lesões urticariformes na pele.
O principal tratamento é a adrenalina sistêmica, que reverte os efeitos sobre os vasos e sobre o músculo liso brônquico, além de estimular a função do coração.