Imunidade contra Transplantes

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Imunidade contra Transplantes
Transplante é o processo de retirada de células, tecidos ou órgãos, chamado de enxerto, de um indivíduo e sua inserção em um indivíduo, às vezes, diferente.
Se o enxerto é inserido em sua localização anatômica habitual, trata-se de um transplante ortotópico; se é inserido num local anatômico diferente, trata-se de um transplante heterotópico.
Na prática clínica, o transplante é usado para suprir um déficit funcional ou anatômico no indivíduo receptor.
Uma grande limitação ao êxito do transplante é a resposta imunológica do receptor ao tecido doado, com reação inflamatória, chamada Rejeição.
Um enxerto transplantado de um indivíduo para si mesmo é chamado enxerto autólogo (ou auto-enxerto).
Um enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente idênticos é chamado enxerto singênico.
Um enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente diferentes da mesma espécie é chamado enxerto alogênico (ou aloenxerto).
Um enxerto transplantado entre indivíduos de espécies diferentes é chamado xenogênico (ou xenoenxerto).
As moléculas reconhecidas como estranhas nos enxertos podem ser aloantígenos, que provém de aloenxertos, ou xenoantígenos, que provém de xenoenxertos. Os linfócitos e anticorpos que reagem contra os antígenos dos enxertos podem ser alorreativos, para aloantígenos, ou xenorreativos, para xenoantígenos.
Respotas imunológicas aos aloenxertos
Os aloantígenos desencadeiam respostas imunológicas celulares e humorais.
Reconhecimento de aloantígenos
O reconhecimento de células transplantadas como próprias ou estranhas é determinado por genes do MHC e outros genes menores de histocompatibilidade. As moléculas do MHC são os principais alvos da rejeição a aloenxertos e são amplamente expressas por estes enxertos.
Linfócitos T alorreativos podem reconhecer a molécula estranha de MHC por duas maneiras:
Apresentação direta
Trata-se do reconhecimento, pelos linfócitos T, de uma molécula de MHC intacta expressada pelas células do enxerto. È uma consequência da similaridade entre as estruturas da molécula de MHC alogênica e à molécula de MHC própria – durante a maturação no Timo, a seleção positiva resulta na sobrevivência de linfócitos T com TCR de baixa afinidade pelo MHC próprio, mas não elimina linfócitos T com alta reatividade para MHCs estranhos; paralelamente, a seleção negativa elimina linfócitos T com TCR muito reativo ao MHC próprio, mas não necessariamente elimina linfócitos T com alta afinidade por MHCs estranhos (a não ser que haja algum MHC estranho idêntico ao próprio).
Também, os peptídeos apresentados pelo MHC alogênico contribuem para a formação do epítopo que é reconhecido pelo TCR específico.
Os mecanismos de tolerância eliminam ou causam anergia em linfócitos T que são reativos a proteínas próprias ligadas ao MHC próprio, e, portanto, linfócitos T reativos a proteínas do doador que são iguais às do receptor (portanto, próprias) ligadas ao MHC alogênico não sofrerão inativação ou anergia, podendo reagir contra o enxerto.
Cada molécula de MHC alogênica pode ser reconhecida por vários TCRs diferentes, cada qual selecionado para diferentes peptídeos estranhos. Isto ocorre por causa da natureza altamente polimórfica das moléculas de MHC, garantindo que toda molécula de MHC alogênica vai ser diferente das moléculas de MHC próprias.
A maioria dos linfócitos T alorreativos são de memória que foram geradas durante a exposição prévia a outros antígenos estranhos, diferentemente da resposta primária a micróbios, por exemplo, que normalmente se dá por linfócitos T naives.
Apresentação indireta
Envolve o processamento da molécula de MHC alogênica do enxerto por APCs do receptor e a apresentação cruzada de peptídeos derivados do MHC alogênico na superfície através do MHC próprio. È como se o MHC alogênico fosse um antígeno qualquer estranho, e pode-se comparar com o processo de apresentação de antígenos bacterianos. 
Neste processo, pode haver ativação tanto de linfócitos T CD8+ quanto de linfócitos T CD4+.
Aloantígenos diferentes do MHC alogênico também podem ser apresentados pela via indireta.
Podem haver outros antígenos polimórficos além das moléculas do MHC que diferem do doador para o receptor – estes antígenos induzem rejeição fraca ou gradual. São os antígenos de histocompatibilidade secundários. A maioria destes antígenos são apresentados pela via indireta.
Ativação de linfócitos T alorreativos
A ativação de linfócitos T alorreativos depende da apresentação direta ou da apresentação indireta.
Acredita-se que, na via direta, APCs do doador migrem para linfonodos regionais e sejam reconhecidas pelos linfócitos T alorreativos. Na via indireta, APCs do receptor fazem o mesmo, ou até os próprios aloantígenos, drenados pela linfa, podem atingir os linfonodos.
Após a ativação por qualquer uma das vias, os linfócitos T alorreativos migram para o sítio do enxerto e causam rejeição.
Linfócitos T helpers alorreativos secretam citocinas e causam uma reação semelhante à hipersensibilidade tardia sobre o enxerto – acredita-se que este seja o mecanismo mais importante na rejeição crônica ao enxerto.
Linfócitos T citotóxicos podem ser ativados pela via direta e destruir diretamente células nucleadas no enxerto (já que expressam MHC I) – acredita-se que este seja o mecanismo mais importante da rejeição aguda ao enxerto. CTLs ativados pela via indireta se tornam restritos ao MHC próprio, e não podem, diretamente, destruir as células do enxerto. 
Ativação de linfócitos B alorreativos
Acredita-se que a produção de aloanticorpos depende de linfócitos T helpers e apresentação indireta. Neste caso, os linfócitos B reconhecem moléculas de MHC estranhas, as processam, e apresentam peptídeos derivados delas para linfócitos T helpers (que foram previamente ativados pelo mesmo peptídeo apresentado por uma célula dendrítica).
Mecanismos efetores da rejeição de aloenxertos
A rejeição de enxertos é classificada com base nas características histopatológicas ou no curso temporal da rejeição após o transplante, e não nos mecanismos imunológicos efetores.
1 – Reação hiperaguda
Caracterizada pela oclusão trombótica da vasculatura do enxerto, que se inicia minutos após a anastomose entre os vasos sanguíneos do enxerto e os vasos sanguíneos do receptor. È mediada por anticorpos (principalmente IgM) preexistentes na circulação do hospedeiro que se ligam a antígenos endoteliais do doador. A ligação de anticorpos ao endotélio ativa o sistema do complemento, e este conjunto de reações causam alterações vasculares que promovem trombose – a degradação celular pelo complemento leva à produção de anafilotoxinas, à exposição de proteínas da matriz extracelular que ativam plaquetas e à inflamação. Por fim, o enxerto sofre necrose isquêmica irreversível.
Acredita-se que a IgM derive de respostas posteriores a antígenos bacterianos que habitam normalmente o intestino. Também, destaca-se a importância dos antígenos ABO das hemáceas (hoje, certifica-se que doador e receptor tenham os mesmos antígenos ABO).
A rejeição hiperaguda é a principal barreira que dificulta o uso de xenoimplantes.
Atualmente, a rejeição hiperaguda é mediada por IgG dirigido a aloantígenos proteicos. Estes, normalmente, são produzidos em resposta aloantígenos carregados na transfusão sanguínea prévia, transplante prévio ou múltiplas gestações – se a titulação deste anticorpo específico estiver reduzida, a sobrevida do implante é muito boa.
2 – Rejeição aguda
È um processo de lesão vascular e parenquimatosa mediada por linfócitos T e anticorpos, que geralmente se inicia semanas após o transplante. Isto ocorre por que linfócitos T e anticorpos alorreativos ao enxerto se desenvolvem em poucos dias como resposta ao enxerto, após a rejeição hiperaguda.
Os linfócitos T desempenham papel central na rejeição aguda pois respondem a aloantígenos (principalmente MHC) – CTLs ativados podem destruir diretamente as células do enxerto e Linfócitos T helpers produzemcitocinas que recrutam e ativam leucócitos, causando inflamação que lesa o enxerto (de forma semelhante à reação de hipersensibilidade tardia). 
Nos enxertos muito vascularizados, as células endoteliais são os primeiros alvos da rejeição aguda. Endotelite e artrite indicam rejeição grave que pode causar falência do enxerto.
Anticorpos alorreativos também podem contribuir para a rejeição aguda caso montem resposta imune humoral contra a parede dos vasos, ativando o complemento e recrutando leucócitos. Neste caso, há lesão de toda a parede do vaso, não só do endotélio.
3 – Vasculopatia de enxerto (ou Arteriosclerose acelerada de enxerto) e Rejeição crônica
Os enxertos vascularizados que sobrevivem durante mais de 6 meses desenvolvem lentamente oclusão arterial como resultado da proliferação das células musculares lisas da íntima, e eventualmente entram em isquemia devido à lesão isquêmica.
À medida que a lesão arterial progride, o fluxo sanguíneo ao parênquima reduz, e este tecido é lentamente substituído por tecido fibroso não-funcionante. Também, parte da fibrose pode resultar da rejeição aguda. O processo de fibrose do enxerto chama-se Rejeição crônica.
Imunossupressão
Métodos para reduzir a imunogenicidade de aloenxertos
No transplante humano, a principal estratégia para reduzir a imunogenicidade de aloenxertos tem sido minimizar as diferenças antigênicas entre doador e receptor. Para tal, antígenos do grupo sanguíneo ABO do doador do enxerto são selecionados para serem idênticos ao do receptor. Também, receptores são testados para verificar a presença de anticorpos pré-formados contra as células do doador (isto chama-se teste de compatibilidade cruzada, e envolve mesclar o plasma do receptor com leucócitos do possível doador). Por fim, pode-se submeter doador e receptor a “tipagem tecidual” para determinar a semelhança entre suas moléculas de MHC.