Inflamação

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Inflamação
A sobrevivência de qualquer organismo depende da remoção de organismos invasores e tecidos lesados. Estas funções são mediadas por uma complexa resposta mediada pelo hospedeiro chamada inflamação. Sua função é de eliminar a causa da lesão e o tecido necrótico que resulta da lesão. Além de destruir ou neutralizar o agente infeccioso, ela dá início ao processo de cicatrização. Trata-se de uma parte de uma resposta imune mais ampla, a imunidade inata.
Apesar da função protetora, a inflamação e o processo de reparo podem causar danos, pois os componentes que lesam organismos invasores também são capazes de lesar tecidos. A lesão pode coexistir com um processo inflamatório benéfico e normal, mas a patologia pode se tornar dominante se o processo inflamatório for muito intenso, prolongado ou inapropriados (ex: doenças autoimunes).
Normalmente, as moléculas e células de defesa do hospedeiro circulam no sangue, e o objetivo da inflamação é trazer estes componentes para o local da infecção ou da lesão. Dentre estas moléculas e células, destacam-se proteínas plasmáticas, leucócitos do sangue, células endoteliais e células do tecido conjuntivo.
A inflamação pode ser aguda ou crônica. A inflamação aguda tem uma sequência relativamente constante, na qual os vasos sanguíneos e os linfócitos são os principais componentes – quando o organismo se depara com um agente lesivo ou células mortas, os fagócitos residentes nos tecidos tentam os eliminar. Ao mesmo tempo, as células reagem à presença do agente anormal ou estranho, liberando várias proteínas e moléculas lipídicas que funcionam como mediadores químicos da inflamação. Estes mediadores também podem ser produzidos por interações de proteínas plasmáticas com micróbios ou tecidos lesados.
As manifestações externas da inflamação, chamadas sinais cardinais, resultam das alterações vasculares e do recrutamento de células, como calor, rubor e tumor. Há dois sinais extras na inflamação aguda, a dor e a perda da função, que são consequências dos mediadores e da lesão provocada pelos leucócitos. 
Quando o agente lesivo é eliminado, mecanismos anti-inflamatórios tornam-se ativos, o processo cessa e o organismo retorna ao estado normal de saúde. Se o agente lesivo não é logo eliminado, o resultado é uma inflamação crônica.
Inflamação aguda
È uma resposta rápida à lesão ou micróbios e outras substâncias estranhas. Designada a levar leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão. Lá, os leucócitos removem invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necróticos.
È formada por dois processos principais:
Alterações vasculares que resultam em vasodilatação com aumento do fluxo sanguíneo e aumento da permeabilidade vascular (alteração estrutural que permite que proteínas plasmáticas deixem a circulação).
Eventos celulares que incluem a emigração dos leucócitos da circulação capilar com seu acúmulo no foco da lesão. Na inflamação aguda, os principais leucócitos são os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares).
Estímulos para a inflamação aguda
Infecções (bactérias, vírus, fungos e parasitas);
Trauma (corte, perfuração);
Agentes físicos (queimadura, frio excessivo, radiação);
Agentes químicos;
Corpos estranhos (farpas, suturas, poeira);
Reações de hipersensibilidade;
Cada estímulo induz reações inflamatórias com características distintas, apesar de haver características básicas em comum.
Alterações vasculares na inflamação aguda
Alterações do fluxo e do calibre dos vasos: 
Estas alterações iniciam-se rapidamente após a lesão ou infecção, mas desenvolvem-se em velocidades diferentes, dependendo da natureza e da gravidade do estímulo.
Há uma vasoconstrição transitória (dura segundos);
Há vasodilatação arteriolar, causando aumento do fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares. È a causa de eritema (vermelhidão) e calor, indicações características de inflamação aguda.
Com o aumento da permeabilidade da circulação capilar, o líquido intravascular, rico em proteínas, extravasa para dentro dos tecidos extravasculares. Esta perda de líquido pelo sangue faz com que a concentração de hemácias aumente, causando aumento da viscosidade do sangue, que diminui a velocidade do fluxo sanguíneo (processo chamado de estase).
Após a estase, leucócitos, principalmente neutrófilos, começam a se acumular ao longo da superfície endotelial vascular, um processo chamado marginação. (Este é o primeiro passo da diapedese).
Aumento da permeabilidade vascular
A vasodilatação arteriolar e o aumento do volume sanguíneo provocam aumento da pressão hidrostática intravascular, resultando em saída de líquido dos capilares para o tecido. Este líquido, chamado de transudato, e é, essencialmente, um “filtrado” do plasma, com poucas proteínas. A transudação é modificada pelo aumento da permeabilidade vascular, que permite a saída de líquido rico em proteínas e células, o chamado exsudato, para o interstício. 
A perda de proteínas plasmáticas pelo plasma reduz a pressão osmótica intravascular e eleva a pressão osmótica do líquido intersticial. Por isso, há efluxo de água e íons para os tecidos extravasculares. Este acúmulo de líquido nos tecidos extravasculares chama-se “edema”, e pode ser composto de transudato ou exsudato.
Os exsudatos são típicos da inflamação, enquanto os transudatos são característicos de obstrução do fluxo venoso (ex: insuficiência cardíaca congestiva), queda da pressão coloidosmótica (ex: diminuição da síntese proteica por lesão hepática; aumento da perda de proteínas por excreção renal). 
Vários mecanismos podem atuar sinérgicamente para aumentar a permeabilidade dos vasos:
Contração da célula endotelial, formando lacunas entre células nas vênulas pós-capilares. È o principal mecanismo de aumento da permeabilidade. È um processo reversível induzido por histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores. Estes mediadores causam uma compressão transitória (15 – 30 minutos), chamada resposta transitória imediata. Uma compressão mais prolongada das células endoteliais é obtida através de alterações do citoesqueleto, normalmente induzidas por citocinas, como fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1).
Lesão endotelial direta resulta em extravasamento, causado por necrose e desprendimento da célula endotelial. A lesão direta do endotélio é característica de lesões graves (ex: queimaduras). Normalmente, o extravasamento começa imediatamente e permanece por várias horas ou dias, até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. Este processo de permeabilidade é conhecido como resposta contínua imediata. A lesão direta também pode induzir extravasamento prolongado tardio, que começa após 2 a 12 horas da lesão.
Lesão endotelial mediada por leucócitos pode ocorrer devido ao acúmulo de leucócitos na parede do vaso, que, quando ativados, liberam mediadores tóxicos que podem causar lesão ou desprendimento endotelial.
Transcitose aumentada de proteínas através da fusão de vesículas intracelulares, aumenta a permeabilidade venular, principalmente após a exposição a certos mediadores, como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
Extravasamento de novos vasos sanguíneos. Para que haja reparo tecidual, é necessária a formação de novos vasos (angiogênese). Estes brotamentos vasculares permanecem permeáveis até que as células endoteliais em proliferação se diferenciem suficientemente para formar junções intercelulares. As novas células endoteliais expressam grande numero de receptores a mediadores vasoativos, e alguns dos fatores que induzem a angiogênese (ex: VEGF) induzem aumento da permeabilidade vascular.
Resposta dos vasos linfáticos
Apesar da ênfase que se dá, na inflamação, aos vasos sanguíneos, vasos linfáticos também desempenham papel na infamação. A pequena quantidade de líquido intersticial é constantemente drenada pela circulação linfática. Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagemdo fluido do edema do espaço extravascular. Como as junções dos vasos linfáticos são frouxas, o líquido linfático se equilibra com o líquido extravascular. Além do líquido, leucócitos e restos celulares podem caminhar na linfa. Nas reações imunes mais severas, principalmente a micro-organismos, os linfáticos podem transportar o agente lesivo.
Os vasos linfáticos podem ser inflamados (linfagite), bem como seus linfonodos de drenagem (linfadenite).
Eventos celulares: recrutamento e ativação dos leucócitos
Importante função da resposta inflamatória é de transportar os leucócitos ao local da lesão e ativá-los. Estes leucócitos ingerem agentes ofensivos, destroem micro-organismos e eliminam tecidos necróticos e substâncias estranhas. O “preço pago” pelo potencial defensivo dos leucócitos é que, ativados, podem produzir lesão tecidual e prolongar a inflamação. Isto ocorre por que seus produtos que destroem invasores também podem lesar tecidos normais do hospedeiro. A função normal do processo de recrutamento deve assegurar-se que só haja recrutamento e ativação quando necessário.
Recrutamento
A sequência de eventos que compõem o recrutamento de leucócitos, da luz vascular para o espaço extravascular incluem:
Marginação e rolagem ao longo do endotélio
O sangue que flui para as vênulas pós-capilares é do tipo laminar, e as células circulantes deslizam pela parede do vaso. As hemácias tendem a fluir mais rápido, e os leucócitos são marginalizados deste fluxo axial, tendo, portanto, maior chance de interagir com o endotélio (especialmente na estase) – este processo se chama marginação. 
Depois, os leucócitos rolam pela superfície endotelial, se aderindo transitoriamente ao longo do caminho por um processo chamado rolagem. Trata-se de adesões fracas e transitórias mediadas por moléculas de adesão da família das selectinas. Normalmente, as selectinas não são (ou são pouco) expressas em endotélios, sendo sua expressão aumentada por interação com mediadores (ex: IL-1 e TNF).
Aderência firme ao endotélio
Mediada por integrinas, espécie de receptores expressos nos leucócitos. São expressos, incialmente, numa forma de baixa afinidade, de forma que não há adesão. Somente após a exposição a quimiocinas (secretadas por várias células relacionadas à inflamação) é que as integrinas são expressas na forma de alta afinidade. Paralelamente, citocinas como IL-1 e TNF induzem o endotélio a aumentar a expressão de ligante a integrinas. O resultado destas interações é uma adesão firme e estática dos leucócitos ao endotélio das vênulas pós-capilares da região inflamada.
Transmigração entre células endoteliais
Após a aderência, os leucócitos migram através da parede do vaso, “espremendo”-se por entre as junções intercelulares endoteliais. A chamada diapedese ocorre principalmente nas vênulas pós-capilares da circulação sistêmica. Esta migração é orientada pelo gradiente de concentração de quimiocinas produzidas nos tecidos extravasculares. Após a migração através do endotélio, leucócitos secretam colagenases que degradam, focalmente, as membranas basais dos vasos, atravessando-as.
Migração para os tecidos intersticiais seguindo o gradiente quimiotáxico.
Após a diapedese, os leucócitos migram em direção ao local da lesão ou infecção ao longo de um gradiente de quimiocinas, um processo chamado de quimiotaxia. 
Substâncias endógenas e exógenas podem agir como quimiocinas, como: produtos bacterianos, citocinas, componentes do complemento, produtos da via da lipoxigenase, etc. A ligação a estes mediadores resulta na emissão de pseudópodes que se ancoram na matriz extracelular e puxam a célula na direção da quimiocina.
O tipo de leucócito emigrante varia com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo do estímulo. Na maioria das inflamações agudas, os neutrófilos são os primeiros a chegar no infiltrado inflamatório, sendo, depois, substituídos por monócitos/macrófagos. Isto acontece por que neutrófilos são mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente às quimiocinas, aderem-se firmemente ao endotélio e, nos tecidos inflamados, tem vida breve, logo sofrendo apoptose (1 – 2 dias). Entretanto, em certos casos este padrão não é obedecido: em certas infecções (ex: Pseudomonas), o infiltrado celular é dominado por neutrófilos, por vários dias; Em infecções virais, os linfócitos são os primeiros a chegarem; em reações de hipersensibilidade, eosinófilos podem predominar.
Ativação os leucócitos
Uma vez recrutados para o local de infecção ou lesão, os leucócitos devem ser ativados para exercerem suas funções. Os estímulos para a ativação incluem micróbios, produtos das células necróticas e vários mediadores. Os leucócitos possuem uma gama de receptores diferentes, que, quando ativados, induzem um numero de respostas nos leucócitos que fazem parte da sua função normal de defesa – conjuntamente, chamadas de ativação leucocitária, que resulta em:
Fagocitose
Reconhecimento e fixação da partícula ao fagócito;
Os leucócitos se ligam e ingerem a maioria dos micro-organismos e células mortas através de receptores de superfície, que reconhecem componentes destes, e/ou opsoninas.
Engolfamento e produção do fagossoma;
A interação com estes receptores desencadeia o engolfamento – pseudopodes se estendem em torno do objeto e formam um vacúolo fagocítico, o fagossoma.
Destruição do material ingerido
O fagossoma se funde com o lisossoma, formando um fagolissossoma, no qual há liberação do conteúdo que degradará o objeto fagocitado.
Produção de substâncias que destroem micróbios ou tecidos lesados fagocitados
Para que haja destruição da partícula ingerida, deve haver a produção de substâncias degradantes e a fusão do lisossoma com o fagossoma. Dentre estas substâncias, destacam-se espécies reativas do oxigênio (ERO, radicais livres) e as enzimas lisossômicas. A fagocitose estimula um “surto oxidativo” caracterizado pelo súbito aumento do consumo de oxigênio, de glicogenólise, de oxidação da glicose, que culminam na produção de ERO.
Também há ação de hidrolases lisossômicas, proteína de aumento de permeabilidade bacteriana, lisozima, proteína básica principal e defensinas.
Produção de mediadores que amplificam a resposta inflamatória (ex: citocinas e metabólitos do ácido araquidônico).
Lesão tecidual induzida por leucócitos
Sob várias circunstâncias, os leucócitos são importantes causas de lesão em tecidos normais.
Como parte da reação inflamatória normal, de defesa, os tecidos adjacentes são lesados. Em algumas infecções difíceis de erradicar (ex: tuberculose), a resposta inflamatória contribui mais para a patologia do que a infecção microbiana propriamente dita.
Como tentativa normal da remoção de tecidos lesados e mortos (ex: infarto do miocárdio), a inflamação pode prolongar e intensificar as consequências injuriosas da lesão (ex: especialmente na reperfusão).
Quando a resposta inflamatória é dirigida contra tecidos do próprio hospedeiro (ex: doença autoimune, alergia, etc.)
Em todas as situações, os mecanismos de lesão são os mesmos dos mecanismos bactericidas. Isto ocorre por que, uma vez ativados, os mecanismos efetores dos leucócitos não distinguem o agente ofensivo do organismo normal, e durante a fagocitose, estas células podem liberar produtos tóxicos não apenas no fagolisossoma, mas também no espaço extracelular. Isto pode acontecer por três mecanismos:
Se o vacúolo fagocítico permanecer temporariamente aberto para fora, antes do fechamento completo do fagolisossoma (“regurgitação”)
Se as células encontrarem materiais que não são facilmente digeridos (ex: imunocomplexos), a tentativa de fagocitose é frustrada, e isso desencadeia uma forte ativação dos leucócitos e as enzimas são liberadas no tecido adjacente ou na luz.
Em consequência da fagocitose de substâncias nocivas ao fagolisossomo, que lisam essa organela.
Resultados da inflamação aguda
As consequências da inflamação aguda são variáveis de acordo com a natureza e a intensidadeda lesão, com local, com o tipo de tecido afetado e com a habilidade do organismo de montar uma resposta. De forma geral, a inflamação aguda pode ter três consequências:
Resolução
Quando a lesão é limitada ou breve, quando há pouca lesão tecidual e quando o tecido é capaz de repor células mortas, o resultado tende a ser o retorno ao estado histológico, anatômico e funcional normal. A resolução envolve a neutralização, degradação e decomposição dos mediadores inflamatórios, com normalização da permeabilidade vascular, cessação da diapedese com apoptose de neutrófilos extravasados. Paralelamente, leucócitos passam a liberar mediadores anti-inflamatórios. Finalmente, a drenagem linfática e a ingestão de restos necróticos pelos macrófagos resultam na depuração do líquido do edema, das células inflamatórias e dos detritos locais.
Progressão para inflamação crônica
Ocorre no caso do agente nocivo não ter sido removido. Dependendo da extensão da lesão inicial e da sua continuidade, bem como a capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação crônica pode ser sucedida por restauração da estrutura e função normais, ou pode resultar em cicatrização.
Cicatrização ou fibrose
Ocorre após lesão tecidual extensa ou quando inflamação atinge tecidos que não se regeneram.
Padrões morfológicos da inflamação aguda
As reações vasculares e celulares que caracterizam a inflamação aguda são refletidas na aparência morfológica do órgão afetado. A gravidade da resposta inflamatória, sua causa e o tecido envolvido podem modificar a morfologia básica da inflamação aguda, produzindo aparências diferentes.
Inflamação serosa
Caracterizada pelo extravasamento de um fluido aquoso, relativamente pobre em proteínas que, dependendo do local da lesão, podem se originar do soro sanguíneo ou das células que revestem pleura, pericárdio e peritônio. Bons exemplos são a bolha cutânea formada na queimadura. O líquido em uma cavidade serosa é chamado de efusão.
Inflamação fibrinosa
Ocorre em consequência de lesões mais graves. È resultado de maior permeabilidade vascular, que permite que moléculas grandes (ex: fibrinogênio) atravessem a barreira endotelial. Histologicamente, a fibrina extravascular acumulada aparece como uma rede eosinofílica de filamentos ou, às vezes, como coágulo amorfo. O exsudato fibrinoso é característico da inflamação do revestimento de cavidades (ex: meninges, pericárdio, pleura). Os exsudatos podem ser degradados por fibrinólise e os restos acumulados devem ser removidos por macrófagos, restaurando a estrutura normal do tecido (resolução). Se a fibrina não for completamente removida, haverá crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos (organização), que leva à cicatrização, podendo haver consequências clínicas importantes (ex: exsudato fibrinoso no pericárdio forma denso tecido cicatricial que reduz ou oblitera o espaço do pericárdio e restringe a função do coração).
Inflamação supurativa (purulenta)
Caracterizada pela presença de grandes exsudatos purulentos (pus), consistindo em neutrófilos, células necróticas e líquido de edema. Os abscessos são coleções organizadas de pus e podem ser causados por micro-organismos purulentos que infectaram tecidos ou por infecções secundárias de focos necróticos. Os abscessos têm uma região central de células necróticas e uma região periférica formada por neutrófilos preservados. Também, é circundado por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação (indicando início do reparo). Com o tempo, o abscesso pode ser encerrado e substituído por tecido conjuntivo.
Ulceração
È um defeito local ou escavação da superfície de um órgão que é consequência da necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatório necrótico. Só pode ocorrer quando há tecido necrótico com inflamação.
Mediadores químicos da inflamação
Tendo em mente as alterações vasculares, celulares e morfológicas da inflamação, sabe-se que os mediadores inflamatórios são responsáveis por estes eventos. Há uma vasta variedade destes mediadores, e, portanto, há um repertório grande de drogas anti-inflamatórias.
Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células no sítio da inflamação, ou podem ser produzidas pelo fígado e circular no plasma. 
Eles podem ser pré-sintetizados e armazenados, para serem liberados após um estímulo (ex: histamina dos mastócitos); ou sintetizados com o estímulo. Os mediadores derivados de proteínas plasmáticas são produzidos em sua forma inativa, adquirindo função após a clivagem proteolítica.
A maioria dos mediadores induz seu efeito através da ligação a receptores nas células-alvo. Eles podem atuar em apenas um ou em vários alvos, e, ainda, ter ação mais ampla em uma célula do que em outra. Assim, alguns mediadores tem atividade tóxica/enzimática direta (ex: ERO, enzimas lisossômicas, etc.) e, ainda, diferentes mediadores podem ter ações complementares ou opostas.
Os mediadores podem estimular a liberação de moléculas efetoras secundárias pelas células-alvo.
As ações da maioria dos mediadores são estreitamente reguladas, ou seja, logo após sua liberação, são rapidamente decompostos, inativados enzimaticamente, removidos ou inibidos.
Mediadores derivados de células
Aminas vasoativas
São armazenadas (principalmente nos mastócitos) como moléculas pré-formadas e estão entre os primeiros mediadores a serem liberados na inflamação aguda.
Histamina: produzida por vários tipos celulares, mas especialmente mastócitos, adjacentes aos vasos e residentes do conjuntivo, e pelos basófilos e plaquetas circulantes. A histamina pode ser liberada em resposta a vários estímulos, como: lesão física (ex: trauma, calor), reações imunes envolvendo IgE, fragmentos do complemento (C3a, C4a e C5a - anafilotoxinas), proteínas de liberação de histamina derivadas de leucócitos, neuropeptídeos (ex: substância P) e citocinas (ex: IL-1, IL-8). A histamina causa dilatação de arteríolas e é o principal mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade vascular, induzindo a contração do endotélio venular. Após sua liberação, a histamina é inativada pela histaminase.
Serotonina (5-Hidroxitriptamina): possui efeitos iguais à histamina. È encontrada principalmente nos grânulos das plaquetas (junto a histamina, ADP e Ca++) e liberada durante a agregação plaquetária.
Metabólitos do ácido araquidônico (Eicosanóides)
Influenciam uma variedade de processos fisiológicos, incluindo a inflamação e a hemostasia. Podem mediar, praticamente, todas as etapas da inflamação. Sua síntese é aumentada nos locais de inflamação, e agentes que inibem sua síntese inibem, consequentemente, a inflamação. Os leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas são as principais fontes de eicosanoides na inflamação.
O ácido araquidônico é componente da membrana celular. Eles são liberados da membrana por estímulos mecânicos, químicos, físicos, ou por mediadores inflamatórios. O metabolismo do ácido araquidônico ocorre por duas vias:
Via da Ciclo-oxigenase: estimula a síntese de prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) e tromboxanos (tromboxano A2). A partir de PGH2, enzimas específicas geram seus respectivos, produtos. Algumas possuem distribuição local restrita (ex: plaquetas possuem tromboxano-sintetase, portanto, TXA2 é o principal produto do ácido araquidônico nas plaquetas; PGD2 é o principal metabólito da via da ciclo-oxigenase). 
TXA2 é um vasoconstritor e estimulador da agregação plaquetária. PGI2 é vasodilatador e inibe a agregação plaquetária.
PGD2, PGE2 e PGF2 causam vasodilatação e potencializam a formação de edema. Também estão envolvidas na dor e febre da inflamação, destacando-se PGE2.
Via da Lipo-oxigenase: estimula a síntese de leucotrienos (C4, D4, E4, B4 e lipoxinas. A 5-lipo-oxigenase é uma enzima metabolizante do AA predominante nos neutrófilos. A partir do AA, forma-se 5-HPETE e, parte deste, é convertida em 5-HETE. 5-HETE é quimiotático para neutrófilos. O 5-HPETE que não é convertido em 5-HETE gera compostoscoletivamente chamados de “Leucotrienos”. O primeiro é o LTA4, que pode gerar LTB4 ou LTC4. LTB4 é produzido por neutrófilos e macrófagos e é potente agente quimiotático para neutrófilos. LTC4 é capaz de gerar LTD4, que, por sua vez, pode gerar LTE4. LTC4, LTD4 e LTE4 são produzidos principalmente em mastócitos e causam vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular.
As lipoxinas funcionam, principalmente, como inibidores da inflamação. Ao chegarem nos tecidos, os leucócitos, gradualmente, mudam seus produtos da via da lipo-oxigenase de leucotrienos para lipoxinas, as quais inibem a quimiotaxia e a aderência dos leucócitos ao endotélio (atuando, portanto, como antagonistas endógenos fisiológicos dos leucotrienos). As plaquetas são importantes fontes de lipoxinas – elas, sozinhas, não são capazes de sintetizar LXA4, dependendo de neutrófilos, através de uma via biossintetica transcelular, para produzir LXB4.
Fator de ativação plaquetária (PAF)
Mediador com capacidade de agregar plaquetas e causar sua degranulação, além de contribuir com a resposta inflamatória. È gerado a partir da membrana de neutrófilos, monócitos, basófilos, células endoteliais e plaquetas pela ação da enzima fosfolipase A2. Além de estimular plaquetas, PAF causa vasoconstrição e broncoconstrição bem mais potente que histamina em induzir aumento da permeabilidade vascular.
Citocinas
As principais citocinas da inflamação aguda são TNF e IL-1, bem como as quimiocinas.
TNF e IL-1 são produzidas por macrófagos ativados, assim como mastócitos, células endoteliais e outras. Sua secreção é estimulada por produtos microbianos, imunocomplexos e produtos de linfócitos T. O principal papel destas citocinas é de ativação endotelial – ou seja, há o aumento da expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais, resultando no aumento do recrutamento e adesão dos leucócitos e aumento adicional da produção de citocinas e eicosanoides. Além disso, IL-1 também ativa fibroblastos teciduais, resultando em aumento da proliferação celular e deposição de matriz extracelular.
TNF também estimula a capacidade de formar coágulos do endotélio e aumenta a agregação e a ativação de neutrófilos.
Embora estas citocinas sejam liberadas nos locais da inflamação, podem entrar na circulação e atuar em locais distantes, induzindo a reação de fase aguda sistêmica, que quase sempre acompanha inflamações. Os componentes desta reação incluem febre, letargia, síntese hepática de proteínas de fase aguda, devastação metabólica (caquexia), liberação de neutrófilos para a circulação e liberação de hormônio adrenocorticotrópico (que induz a liberação de corticoesteróides).
Quimiocinas
São moléculas quimioatraentes para diversos leucócitos. Suas funções são de recrutar leucócitos na inflamação e organizar as células dos tecidos linfoides (e outros). As quimiocinas também são capazes de ativar leucócitos (ex: aumento da afinidade das integrinas). Algumas quimiocinas são produzidas constitutivamente (ex: aquelas que organizam as populações dos linfócitos nos linfonodos)
Espécies reativas do oxigênio (ERO)
São liberados de neutrófilos e macrófagos ativados por micro-organismos, imunocomplexos, citocinas e outros estímulos inflamatórios. Eles agem nos fagolisossomos, degradando o material fagocitado. Em níveis altos, estes mediadores são responsáveis por lesão tecidual através de vários mecanismos:
Lesão endotelial, causando trombose e aumento da permeabilidade vascular;
inativação de antiproteases + ativação de proteases, causando aumento da degradação de matriz extraceular;
Lesão direta de outros tipos celulares;
Óxido Nítrico (NO)
È um gás radical livre, solúvel, de curta meia-vida. O NO é sintetizado a partir da L-arginina pela óxido nítrico sintase (NOS). Há 3 isoformas de NOS, sendo a iNOS, indutível em macrófagos e endotélio por mediadores inflamatórios, e a eNOS, expressa constitutivamente no endotélio, importantes para a inflamação.
O NO desempenha vários papéis da inflamação, como relaxamento do músculo liso vascular (vasodilatação), atagonismo de todos os estágios de ativação plaquetária (adesão, agregação e degranulação), redução do recrutamento de leucócitos para os sítios inflamatórios, e é agente microbicida em macrófagos ativados. 
Enzimas lisossômicas leucocitárias
Os grânulos dos neutrófilos e macrófagos contêm muitas enzimas que podem atuar na inflamação aguda. Pode ser liberadas após a morte celular, por extravasamento durante a formação do fagolisossoma ou após tentativas frustradas de fagocitose de materiais grandes indigeríveis. Destacam-se as proteases ácidas, normalmente ativadas apenas a pH ácido do fagolisossoma, e as proteases neutras (ex: elastase, colagenase e catepsina), ativas a pH neutro da matriz extracelular e degradam elastina, colágeno e membrana basal. As proteases neutras também são capazes de clivar, C3, C5 e cininogênio, formando C3a, C5a e bradicinina, peptídeos vasoativos.
Os efeitos das proteases potencialmente lesivas são controlados pelas antiproteases, presentes no soro e nos líquidos teciduais.
Neuropeptídeos
São semelhantes às aminas vasoativas e podem iniciar uma resposta inflamatória. Destaca-se a substância P, capaz de transmitir sinal doloroso e regular o tônus vascular e a permeabilidade vascular. As fibras nervosas que secretam neuropeptídeos são mais abundantes no pulmão e no trato gastrintestinal.
Mediadores derivados de proteínas plasmáticas
As proteínas circulantes de três sistemas inter-relacionados: o complemento, a via das cininas e a via da coagulação, estão envolvidos em vários aspectos da inflamação.
O Sistema do complemento
Trata-se de um conjunto de proteínas plasmáticas que exercem papel importante na imunidade do organismo e na inflamação.
Sob ativação, diversas proteínas do complemento revestem partículas (ex: micróbios), para sua fagocitose e destruição, e contribuem para a resposta inflamatória, pois é capaz de produzir metabólitos, as anafilotoxinas, que causam aumento da permeabilidade da parede vascular e quimiotaxia de leucócitos.
Além das vias clássica, alternativa e da lectina de ativação de C3, a trombina (da via da coagulação) pode clivar C5 e desencadear a via lítica.
Dos fatores do sistema do complemento que atuam na inflamação, destacam-se:
Causadores de efeitos vasculares
C3a e C5a aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatação ao induzir mastócitos a liberar histamina.
Indutores da via da lipo-oxigenase
C5a ativa, em neutrófilos e macrófagos, a via da lipo-oxigenase, aumentando a liberação de lipoxinas e leucotrienos.
Causadores de ativação, adesão e quimiotaxia de leucócitos
C5a ativa leucócitos, aumentando sua adesão ao endotélio, além de ser potente quimioatraente para neutrófilos, macrófagos, eosinófilos e basófilos.
Opsonizadores
C3b e C3bi, quando se aderem à superfície microbiana, atuam como opsoninas.
Numa situação normal, a ativação do complemento é regulada por proteínas circulantes e/ou associadas a células. Esta regulação impede a lesão tecidual adversa à ação do complemento. Entretanto, ativação excessiva ou inapropriada do complemento, as proteínas reguladoras não são capazes de evitar toda a lesão tecidual mediada pelo complemento.
O sistema da coagulação e o Sistema das cininas
O Fator de Hageman (Fator XII da cascata intrínseca da coagulação) é sintetizado pelo fígado e circula no plasma na sua forma inativa até encontrar alguma barreira de carga negativa (ex: colágeno, membrana basal, plaquetas ativadas). Com a participação do cofator “cininogênio de alto peso molecular” (HMWK, ou High Molecular Weight Kininogen), ou calicreína, o fator XII é clivado e ativado em Fator XIIa.
O Fator de Hageman ativado (Fator XIIa) inicia quatro sistemas envolvidos na resposta inflamatória:
Sistema da coagulação
Na via intrínseca da coagualação, há clivagem sequencial dos fatores XI e X. Fator Xa cliva protrombina em trombina, que cliva fibrinogênioem fibrina. Fibrina é capaz de se polimerizar e formar um coágulo de fibrina insolúvel.
Os intermediários do sistema da coagulação desempenham funções relacionadas à inflamação:
Fator Xa causa aumento da permeabilidade vascular e da emigração de leucócitos;
Trombina liga-se a receptores no endotélio causando aumento da adesão de leucócitos;
Fibrinopeptídeos, gerados durante a clivagem de fibrinogênio em fibrina, aumentam a permeabilidade vascular e são quimiotáticos.
Sistema fibrinolítico, produzindo plasmina e inativando a trombina;
Ocorre paralelamente ao sistema da coagulação. Este sistema existe para limitar a coagulação, pois cliva a fibrina (formada pelo sistema da coagulação) e solubiliza o coágulo. A ausência deste sistema fibrinolítico causaria a formação ininterrupta de coágulos.
O ativador de plasminogênio (liberado de endotélio e leucócitos) e a calicreína são capazes de clivar plasminogênio, uma proteína plasmática capaz de se aderir aos coágulos de fibrina. Esta clivagem gera a plasmina, uma enzima que cliva fibrina e lisa coágulos.
A via fibrinolítica é importante na inflamação pois:
A clivagem da fibrina gera fibrinopeptídeos capazes de aumentar a permeabilidade vascular, além de serem agentes quimiotáticos.
Plasmina é capaz de clivar C3, produzindo C3a, que causa degranulação de mastócitos. Além disso, há início da via alternativa do complemento pelo C3b, capaz de gerar C5a. Por fim, plasmina é capaz de ativar o Fator de Hageman (XII), amplificando todas as cascatas enzimáticas relacionadas a este.
Sistema das cininas
Este sistema leva à formação da bradicinina a partir de seu precursor circulante, o “cininogênio de alto peso molecular” (HMWK), através da calicreína (gerada pela clivagem da pré-calicreína pelo Fator de Hageman ativado). De forma semelhante à histamina, a Bradicinina causa aumento da permeabilidade vascular, dilatação arteriolar, contração do músculo liso brônquico e pode causar dor. A ação da bradicinina é curta, pois pode ser rapidamente clivada por cininases presentes no plasma e nos tecidos. 
Vale lembrar que a calicreína tem capacidade quimiotática, e também é potente ativador de Fator de Hageman (XII), amplificando todas as cascatas enzimáticas relacionadas a este.
Sistema do complemento, clivando C3;
	Função
	Fonte
	Substância
	Dilatação arteriolar
Aumento da permeabilidade vascular
	
Mastócitos, Basófilos, Plaquetas
	
Histamina
	Dilatação arteriolar
Aumento da permeabilidade vascular
	
Plaquetas
	
Serotonina
	Agregação plaquetária
Degranulação plquetária
Vasoconstrição
Broncoconstrição
Aumento da permeabilidade vascular
	
Neutrófilos, monócitos, basófilos, endotélio, plaquetas
	
PAF
	Lesão celular 
Lesão endotelial (aumento da trombogenicidade e permeabilidade vascular)
Inativação de antiproteases
Ativação de proteases
Microbicida
	
Neutrófilos, Macrófagos
	
EROs
	Vasodilatação
Inibe adesão, agregação e degranulação plaquetária
Inibe recrutamento de leucócitos
Microbicida
	
Macrófagos e endotélio
	
NO
	Degradam matriz extracelular
Clivam C3 e C5
Clivam cininogênio
	
Neutrófilos e macrófagos ativados
	
Enzimas lisossômicas de leucócitos
(proteases neutras)
	Dor
Regular tônus vascular
Regular permeabilidade vascular
	Fibras nervosas
	Neuropeptídeos
	Aumento da expressão de moléculas de adesão no endotélio
Aumento do recrutamento de leucócitos
Aumento da adesão de leucócitos
Aumento da produção de citocinas e eicosanoides
Aumento da trombogenicidade (TNF)
Ativação de fibroblastos (IL-1)
Dor
Febre
	
Macrófagos ativados, mastócitos, endotélio
	
TNF
IL-1
	Quimiotaxia
	-
	Quimiocinas
	Vasodilatação
Dor
Febre
	Leucócitos, Mastócitos, Endotélio, Plaquetas
Leucócitos, Mastócitos, Endotélio, Plaquetas
Leucócitos, Mastócitos, Endotélio, Plaquetas
	PGD2
	
	
	PGE2
	
	
	PGF2
	Vasodilatação
Inibe agregação plaquetária
Dor
Febre
	
Leucócitos, Mastócitos, Endotélio, Plaquetas
	
PGI2 (prostaciclina)
	Vasoconstrição
Estimula a agregação plaquetária
	Leucócitos, Mastócitos, Endotélio, Plaquetas
	TXA2
	Quimiotaxia de neutrófilos
	Leucócitos, Mastócitos, Endotélio, Plaquetas
	5-HETE
	Quimiotaxia de neutrófilos
	Neutrófilos e macrófagos
	LTB4
	Vasoconstrição Broncoespasmo
Aumento da permeabilidade vascular
	
Leucócitos, Mastócitos, Endotélio, Plaquetas
	LTC4
	
	
	LTD4
	
	
	LTE4
	Inibem quimiotaxia
Inibem adesão de leucócitos
	Leucócitos, Mastócitos, Endotélio, Plaquetas 
	LXA4
	
	Leucócitos, Mastócitos, Endotélio
	LXB4
	Induzem mastócitos a liberar histamina
Quimiotaxia
	
Sistema do complemnto
	
C3a
	Induzem mastócitos a liberar histamina
Ativa a via da lipo-oxigenase em neutrófilos e macrófagos
Quimiotáxico
	
	
C5a
	Opsoninas
	
	C3b e C3bi
	Aumento da permeabilidade vascular
Aumento da migração 
	
Sistema da coagulação
	
Fator Xa
	Aumento da adesão
	Sistema da coagulação
	Trombina
	Aumento da permeabilidade vascular
Quimiotaxia
	
Sistema da coagulação, Sistema fibrinolítico
	
Fibrinopeptídeos
	Aumenta permeabilidade vascular
Dilatação arteriolar
Broncoespasmo
Dor
	
Sistema das cininas
	
Bradicinina
Inflamação Crônica
Trata-se de uma inflamação prolongada (de meses ou anos), na qual a inflamação propriamente dita, a lesão tissular e a tentativa de reparo dos danos ocorrem simultaneamente. Pode ser a continuação de uma inflamação aguda, mas, normalmente, começa de maneira enganosa, como uma reação pouco intensa, geralmente assintomática.
A inflamação crônica é a causa de dano tecidual em algumas das doenças mais debilitantes (ex: tuberculose, doenças pulmonares crônicas, arteriosclerose).
A inflamação crônica surge de três situações:
Infecções persistentes, normalmente, ocorre por micro-organismos de baixa virulência e desencadeiam reações imunológicas chamadas reações de hipersensibilidade tardia. Normalmente, a histologia apresenta granuloma.
Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos.
Doenças auto-imunes,
Características morfológicas
Caracterizada por:
Infiltrado de células do sistema mononuclear fagocitário, linfócitos e plasmócitos;
Destruição tecidual induzida pela persistência do agente nocivo ou pela reação inflamatória;
Tentativa de cicatrização pela substituição de tecido danificado por tecido conjuntivo, efetuado através da proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e fibrose.
Infiltração de células do sistema mononuclear fagocitário
O macrófago é a célula predominante na inflamação crônica. Do sangue, os monócitos migram para os tecidos e se diferenciam em macrófagos. A meia vida dos monócitos é de cerca de apenas 1 dia, enquanto macrófagos podem sobreviver por meses ou anos.
Os monócitos começam a migrar para os tecidos extravasculares logo no início da inflamação aguda, e, cerca de 48h depois, tendem a ser as células predominantes. O processo de migração de macrófagos é idêntico ao de neutrófilos.
Nos tecidos, macrófagos são ativados por citocinas (ex: IFN-ϒ), endotoxinas bacterianas e outros mediadores químicos. A ativação resulta em aumento do tamanho celular, aumento da quantidade de enzimas lisossomiais, aumento do metabolismo e melhora da habilidade fagocítica e lítica. Os macrófagos ativados secretam uma variedade de produtos biologicamente ativos, que, se não forem controlados, resultam em lesão tecidual e fibrose característicos da inflamação crônica.
Diferentemente da inflamação aguda, onde os macrófagos sofrem apoptose ou são drenados por linfáticos, na inflamação crônica, os macrófagos se acumulam. Isto ocorre por vários mecanismos:
Recrutamento constante de monócitos da circulação, de forma idêntica à migração de neutrófilos. Dentre os fatores quimiotáticos, destacam-se C5a, fatores de crescimento (ex: derivado de plaquetas, fator transformante do crescimento (TGF-α)), fragmentosda degradação do colágeno e fibronectina e fibrinopeptídeos.
Proliferação local dos macrófagos, após a emigração do sangue.
Imobilização de macrófagos no local da inflamação, causado por citocinas e lipídios oxidados.
Os produtos de macrófagos ativados eliminam agentes nocivos e iniciam o processo de reparação, além de serem responsáveis por boa parte da lesão tecidual na inflamação crônica. Alguns destes produtos são tóxicos para micro-organismos e células do organismo (ex: EROS, NO), além de destruírem matriz extracelular (ex: proteases). Outras, causam influxo de outros tipos celulares (ex: citocinas, quimiocinas), proliferação de fibroblastos, deposição de colágeno e angiogênese (fatores de crescimento). Se os macrófagos não são efetivamente inativados, seus produtos agem descontroladamente. Por isso, sabe-se que a lesão tecidual é uma das principais características da inflamação aguda.
Além dos produtos dos macrófagos, outros fatores podem contribuir com a lesão tecidual na inflamação crônica. O tecido necrótico pode perpetuar a inflamação através do sistema das cininas, da coagulação e fibrinolítico, além da liberação de mediadores pelos leucócitos que respondem a tecidos necróticos, e a liberação de substâncias semelhantes ao ácido úrico pelas células que estão morrendo.
Outras células na inflamação crônicas
Linfócitos
As citocinas dos macrófagos ativados promovem o recrutamento leucocitário, incluindo linfócitos.
Macrófagos e linfócitos interagem de maneira bidirecional e essas reações desempenham papel importante na inflamação crônica:
Os macrófagos apresentam antígenos aos linfócitos T e produzem moléculas coestimuladoras e citocinas, que induzem respostas pelos linfócitos T. Os linfócitos T ativados produzem citocinas (destaca-se IFN-ϒ) que ativam macrófagos. 
Os plasmócitos produzem anticorpos direcionados contra o antígeno no local da inflamação. Em algumas reações inflamatórias crônicas intensas, o acúmulo de linfócitos, plasmócitos e APCs pode assumir morfologia semelhante aos órgãos linfoides, especialmente aos linfonodos. Este evento chama-se organogênese linfoide.
Eosinófilos
São abundantes em reações imunológicas mediadas por IgE e nas infecções parasitárias. O recrutamento de eosinófilos ocorre de forma idêntica a neutrófilos. Os eosinófilos possuem grânulos contendo “proteína básica principal”, uma proteína catiônica que é tóxica para parasitas, capaz de causar lise de células normais do organismo. Portanto, tem efeito benéfico no combate contra parasitas, mas podem causar lesão tecidual.
Mastócitos
Amplamente distribuídos no tecido conjuntivo e participam da inflamação aguda e crônica. Elas apresentam receptores que se ligam a IgE. A ativação desses receptores causa sua degranulação com liberação de histamina e eicosanoides. Na inflamação crônica, produzem citocinas que contribuem para a fibrose.
Inflamação granulomatosa
Trata-se de um padrão distinto de reação inflamatória caracterizada pelo acúmulo focal de macrófagos ativados, que desenvolvem aparência epitelióide, circundados por linfócitos e plasmócitos. Ocorre apenas em seletas situações, infecciosas ou não. O reconhecimento do granuloma na biópsia é importante, pois o numero de possibilidades reduz muito.
Granulomas mais velhos desenvolvem uma “cápsula” de fibroblastos e tecido conjuntivo. Eventualmente, os macrófagos epitelióide se fundem para formar as Células Gigantes. Se forem situadas na periferia do granuloma, com núcleos periféricos, podem ser chamadas Células gigantes de Langerhans; Se forem situados no centro do granuloma, com núcleos centrais, podem ser chamadas Células gigantes de corpo estranho;
Há dois tipos de granuloma:
Granulomas de corpo estranho
Provocados por corpos estranhos inertes, normalmente grandes demais para que haja fagocitose por um único macrófago e não provocam resposta imunológica.
Granulomas imunes
Provocados por partículas insolúveis, normalmente micróbios, que são capazes de induzir resposta imune celular. Não necessariamente essa resposta imune celular produz granuloma, mas este acontece quando o agente invasor por pouco degradável. Nestes, há intensa interação entre macrófagos e linfócitos T.
Vasos linfáticos e linfonodos na inflamação
O sistema linfático filtra e policia os líquidos extravasculares. Junto ao sistema mononuclear fagocitário, representa a segunda linha de defesa do organismo que age quando uma reação inflamatória local não consegue conter o agente externo.
Na inflamação, o fluxo linfático aumenta e ajuda a drenar o edema do espaço extravascular. Não apenas fluido, mas também leucócitos e restos celulares fluem pela linfa. Nas lesões mais graves, a linfa pode transportar o próprio agente infeccioso.
O sistema de linfonodos quase sempre consegue acabar com a infecção. Contudo, nas infecções bem graves, o organismo pode ganhar acesso à circulação (bacteremia). Nesse caso, as células fagocitárias do fígado, baço e medula óssea constituem a próxima linha de defesa. Entretanto, nos casos de bacteremia, o agente infeccioso tende a atingir diversos tecidos simultaneamente, detacando-se válvulas cardíacas, meninges, rins e articulações.
Efeitos sistêmicos da inflamação
As alterações sistêmicas associadas à inflamação, especialmente em pacientes que tiveram infecções, são coletivamente chamados resposta de fase aguda ou Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Essas alterações são reações às citocinas. Os sintomas incluem:
Febre
Elevação da temperatura corporal, normalmente entre 1 a 4 graus celcius. È produzida em resposta a substâncias chamadas “pirogênios”(ex: LPS, TNF, IL-1), que estimulam a síntese de prostaglandinas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo.
Proteínas de fase aguda
Proteínas plasmáticas sintetizadas principalmente no fígado, cuja concentração aumenta durante uma resposta inflamatória. Destacam-se proteína C reativa, fibrinogênio e proteína amiloide sérica A. Muitas destas podem atuar como opsoninas, ou se ligar à cromatina (ajudando a eliminar o núcleo de células necróticas).
Leucocitose (aumento do numero de leucócitos no sangue)
Ocorre maior síntese de leucócitos na medula óssea em resposta a vários mediadores, como TNF, IL-1, fatores estimulantes de colônias (CSFs);
Taquicardia
Hipertensão
Queda da sudorese (redução da vascularização cutânea e aumento da vascularização profunda)
Tremor (tentativa de produzir calor)
Calafrio (tentativa de produzir calor)
Anorexia
Sonolência (citocinas)
Fraqueza (citocinas)
OBS: na septicemia, a grande quantidade de micro-organismos induz a alta produção de citocinas. Altos nivis de TNF causam coagulação intravascular disseminada, lesão hepática, insuficiência cardíaca, queda da pressão de perfusão. Estes, juntos, indicam Choque Séptico.