Resumo Química Farmacêutica

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Resumo NP2 Química Farmacêutica
Por que são necessários novos antimicrobianos?
Escassez de novos fármacos
Mais microrganismos resistentes
Bactericida: mata tudo 
Bacteriostático: Contém 
Locais de ação dos diferentes antibacterianos
Síntese da PC 
Penicilinas 
Bacitracina 
Vancomicina 
Cefalosporina 
Metabolismo do ácido fólico 
Trimetropina 
Sulfonamidas 
DNA girasse 
Ácido Nalidixico 
Norfloxacino 
Novobiocina 
RNA Polimerase 
Rifampicina
Síntese proteica (50S)
Eritromicina 
Cloranfenicol 
Síntese Proteica (30S)
Tetraciclina 
Estreptomicina
Síntese Proteica (tRNA)
Puromicina 
Membrana Citoplasmatica 
Polimixinas 
EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA
O fármaco deve atingir apenas o agente invasor (microrganismos, neoplasias), sem promover danos à células normais do hospedeiro
ANTIBACTERIANOS SULFONAMÍDICOS (OU SULFAS)
Grupo farmacofórico: de um N a outro 
Mecanismo de ação: inibidor enzimático competitivo do PABA
Efeito bacteriostático 
Bloqueio da síntese de fosfato e consequentemente do DNA bloqueando todas as funções vitais das células que são dependentes do DNA 
as sulfonamidas são melhor classificadas como antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam um metabólito essencial ao organismo vivo.
Bioisterismo: PABA E SULFAS 
Antimetabólico: fármaco que antagoniza um metabólito essencial
Sulfas Intestinais
pouco absorvido por via oral 
agem na luz do intestino 
forma latente com transportadores hidrofílico
Ação na luz intestinal; ajuste da relação hidro-lipofilica para redução da absorção gastrointestinal 
Ex: succinilsulfatiazol 
Forma ionizada: redução da absorção pelas membranas
Direcionamento da ação para o lúmen intestinal
ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS (Penicilinas)
Natureza peptídica dos antibióticos: processos fermentativos
Agem na parede 
Penicilina: 5 ligações no anel 
Cefalosporina C: 6 ligações no anel 
Cefalosporinas são menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador em C-3 para facilitar a abertura do anel β-lactâmico quando este for atacado pela transpeptidase.
A abertura do anel β-lactâmico anula o efeito antibiótico
Planejamento Racional de Pró-Fármacos LATENCIAÇÃO
os antibióticos tem como alvo as bactérias 
Latenciação: maneira de ter pró-fármacos 
Tem formas avançadas no transporte dos fármacos, utilizando macromoléculas 
Pró-fármaco: composto farmacologicamente inerte, que são convertidos na forma ativa do fármaco no sítio alvo, por ação enzimática ou química 
melhorar a biodisponibilidade, o sabor, etc.
Problemas que resolvem: melhorar a absorção, diminuir a toxicidade da molécula, sabor, ação mais curta, etc.
Planejamento: estabilidade química do pró-fármaco, grupos funcionais da molécula, etc.
Principais problemas relacionados a fase farmacocinética: 
absorção incompleta do fármaco através das membranas biológicas, tais como célula da mucosa gastrintestinal 
biodisponibilidade sistêmica incompleta do fármaco devido ao metabolismo pré-sistêmico
absorção ou excreção muito rápidas do fármaco, quando são desejáveis longos períodos de ação 
toxicidade relacionada á irritação local ou á distribuição em outros tecidos 
Principais problemas relacionados a fase farmacêutica 
fata de solubilidade adequada, comprometendo a dissolução 
falta de estabilidade das formulações 
propriedades organolépticas indesejáveis 
Pró-fármaco – Omeprazol 
Mecanismo de ação: é uma base fraca concentrada na secreção ácida, é ativado por um próton gera umas sulfenamida interagindo covalente com os grupos 
(só funciona para quem produz muito ácido)
Ésteres de alquila: aumentam a lipofilicidade 
Ésteres de fosfato: melhoram a solubilidade em água 
Carbonatos e carbomatos: são mais estáveis do que os ésteres simples 
Amidas: usados em maior extensão, a bioconversão não é rápida o suficiente 
Oximas: pró-fármaco de cetonas, amidas e guanidinas 
Pró-fármaco bioprecursor: não apresentam transportador 
tem o objetivo de diminuir a toxicidade ou efeitos colaterais 
melhorar a biodisponibilidade oral 
Protonsil: antibacteriano que é metabolizado in vivo gerando seu metabólito ativo sulfanilamida 
Ciclofosfamida: pró-fármaco que é metabolizado no fígado gerando mostarda derivada do fosforamidato 
Pró-fármacos clássicos: melhora da atividade terapêutica, aumentando a biodisponibilidade , diminuição da toxicidade, prolonga a ação, aumento da seletividade 
Bloqueio do acesso do fármaco ao sítio alvo da β-lactamase: o volume do grupo deve ser devidamente controlado para não prejudicar a ação antibiótica
Difusão por porinas da parede: aumento de hidrossolubilidade da molécula
Sultamicilina: pró-fármaco duplo ou recíproco
Antibióticos Tetraciclínicos, Afenicóis, Macrolídicos e Aminoglicosídeos
Afenicóis
Isolado de Streptomyces venezuelae
fármaco de reserva terapêutica
Samonella typhi, Haemophilus influenzae,
bacteremias e meningites por Gram-negativas
1º exemplo de antibacteriano natural halogenado
1º exemplo de produto natural nitrado
Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica
Cloranfenicol - essa hidroxila faz parte do farmacóforo
estabilidade em meio aquoso: só 48h
Produtos de biotransformação do cloranfenicol
O metabolismo, nesses casos, leva a produtos mais hidrossolúveis e inativos terapeuticamente, mas alguns tóxicos
Tiafenicol 
Relações estrutura-atividade
Os grupos OH náo podem ser protegidos, provavelmente estão relacionados á formação de pontes de hidrogênio com receptor 
O grupo NO2 pode ser substituído por outro que entre em ressonância com o anel 
A presença da unidade propanidol é crucial para a atividade 
A dicloroacetamida é importante para a atividade, mais pode ser substituída por outros grupos eletronegativos 
O metabolismo, nesses casos, leva a produtos mais hidrossolúveis e inativos terapeuticamente, mas alguns tóxicos
Tetraciclinas
isolada de Streptomyces aureofaciens
 
Demeclociclina: isolada de Staphylococcus aureofaciens geneticamente modificado
Minociclina: obtido por semi-síntese a partir da demeclociclina
Oxitetraciclina: isolada de Streptomyces rimosis
Doxiciclina: obtida por semi-síntese
Rolitetraciclina: pró-fármaco hidrossolúvel de tetraciclina
N-base de Mannich: bioaBvação espontânea por alteração de pH
O problema da complexação com metais
M = cá4ons metálicos di ou trivalentes (Fe+2, Ca+2, Mg+2, Al+3)
Instabilidade química e epimerização
O grupamento 4-dimetilamino α-orientado é essencial para atividade
Diastereoisômeros: Epimerização por variação do pH do meio
Instabilidade química em meio básico: desidratação 
isotetraciclinas: inativas
uso de 6-desoxitetraciclinas
Macrolídeos 
Eritromicina
fonte: Streptomyces erythreus
Instabilidade em meio ácido
Variação na solubilidade de macrolídeos para adequação ao tipo de administração
Estolato de eritromicina
Estearato de eritromicina
Etilsuccinato de eritromicina
Lactobionato de eritromicina
Forma acetal Inativa!
Análogos de eritromicina resistentes ao meio ácido: claritromicina e azitromicina 
Novos Macrolídeos resistentes a ácido: telitromicina e diritromicina 
Aminoglicosídeos
ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
Estreptomicina protótipo da série (Streptomyces griseus, 1944)
Substâncias muito hidrossolúveis
Usadas em geral na forma de sais sulfato
Bastante ativas contra bactérias Gram-negativas
Causam nefro e ototoxicidade
Gentamicina: mistura de gentamicinas C-1, C-2 e C-1ª isolados de Micromonospora purpúrea
Neomicina B: mistura de 3 componentes isolados de Streptomyces fradiae, sendo a B predominante
Canamicina: mistura de canamicinas A, B e C, isoladas de Streptomyces kanamyceticus, sendo a A predominante
Amicacina: derivado semi-sintético da canamicina A
Resistência bacteriana aos aminoglicosídeos 
Enzimas inativadoras
Aminoglicosídeo fosfotransferase
Aminoglicosídeo ace:ltransferase
Aminoglicosídeo adeniltransferase
Aminoglicosídeose β-lactâmicos: associação x incompatibilidade
Vantagem: o β-lactâmico fragiliza a parede bacteriana, aumentando a permeação do aminoglicosídeo.
Desvantagem: incompatibilidade química, não administrar concomitantemente pela mesma via
Antifúngicos 
Antibióticos poliênicos: agem na membrana celular
Agem no Ergosterol : fazem ligação com ergosterol formando poros na membrana 
Poliênicos
Anfotericina B: Uso parenteral 
Nistatina: Uso tópico (Streptomyces noursei) 
Azóis 
Inibidores da citocromo P450 14α-Desmetilase
Cetoconazol, Miconazol, 
Fluconazol, Itraconazol 
Voriconazol, Posaconazol
Albaconazol, Ravuconazol, Isavuconazol
Triazóis: núcleo triazólico melhora afinidade com a enzima 
Exigências Estruturais para Atividade
Região hidrofóbica: Dupla conjugada: substituição da cadeia poliênica por outros espaçantes de mesmo tamanho resultam em perda significativa de atividade 
Aminoaçúcar (micosamina): anfótero forma de sais com ácido ou base 
Lactona Macrocíclica: hidrólise perde atividade e dupla ligações são essenciais para AB 
Grupo farmacofóricos dos azóis 
Substituintes do anel romático
X = Cl ou F
Modificações no anel azólico 
A= CH - Imidazol 
A= N - Triazol
Substituintes na cadeia alifática em C2
R1= R aquil, OR éter, Ar aril 
R2= H
ANTIVIRAIS
Inibidores de DNA-polimerase
Inibidores de transcriptase-reversa
Inibidores de proteases
Classificação dos vírus
Vírus de DNA
herpes vírus
adenovírus
vírus hepatite B
bacteriófagos
Vírus de RNA
retrovírus (HIV)
influenza vírus
vírus hepatite A, C e D
vírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus)
raiva vírus
Ciclo de vida de um vírus de DNA
DNA-polimerase viral: Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA
NUCLEOTÍDEOS: UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS
Base 
Adenina (A)
Guanina (G)
Citosina (C)
Timina (T)
Uracil (U)
Nucleosídeo 
Adenosina 
Guanosina
Citidina 
Timidina (DNA)
Uridina (RNA)
Nucleotídeo 
Adenilato (AMP)
Guanilato (GMP)
Citidilato (CMP)
Timidilato (TMP)
Uridolato (UMP)
Idoxuridina: primeiro anti-herpético, tratamento de herpes oftálmico – Alta toxicidade 
Trifluoruridina: tratamento de herpes zoster e vaginal - Menor toxicidade em relação à idoxuridina 
BIOATIVAÇÃO DO ACICLOVIR
trifosfato de aciclovir: espécie ativa
Ciclo de vida de vírus de RNA (especificamente o retrovírus HIV)
1º Inibidores da adsorção
2º Inibidores da transcriptase
3º Inibidores da integrasse
4º Inibidores de protease
Protease do HIV
Aspartil-protease: Enzima que catalisa a quebra de ligações pep6dicas e que contém
resíduos de ácido aspártico (Asp) no sítio alvo
Estrutura homodimérica
a letra S indica as regiões do sítio catalítico da enzima que interagem com subunidades específicas do substrato/inibidor
Mecanismo catalítico
a letra P indica as subunidades específicas do substrato/inibidor que interagem com o sítio catalítico da enzima
Inibidores de protease 
Sítio de clivagem heterolítica 
Substrato ( ligação peptídica) 
Inibidor (peptidomimético)
ANESTÉSICOS LOCAIS
Conceito: Drogas que injetadas localmente, interrompem forma transitória os impulsos nervosos em células neuroexcitáveis 
São bases fracas que carregam uma carga positiva no grupo amina em pH fisiológico.
Bloqueio do canal de sódio 
Penetrabilidade e ação anestésica em pH fisiológico 
Estrutura Química 
Amino – Amida – fígado (sistema P450) – Ropivacaína , Lidocaína
Amino – Éster - Pseudocolinesterase plasmática – Cocaína, Tetracaína
pKa: é o pH onde 50% das moléculas estão sob forma ionizada e 50% estão em forma não ionizada
N: É a parte que confere a penetrabilidade da molécula no nervo 
NH+: É a parte que confere a potência da droga. É a ‘Rolha” 
Farmacologia 
1º Potência: Hidrofobicidade 
2º Início de Ação: 
Dose 
Concentração 
O aumento da dose aumenta o número de moléculas disponíveis: analgesia efetiva, duradoura e com início de ação mais rápido
3º Duração da Ação: efeito vasoconstrictor – Adrenalina 
Diminui a absorção sistêmica
Melhora a qualidade da analgesia
Prolonga a duração do efeito
Limita efeitos colaterais tóxicos
4º Diferença do bloqueio motor e sensorial:
A-alpha - Inervação musculatura esquelética -- Propriocepção
A-beta - Tato – Pressão
A-gamma - Tônus musculatura esquelética
A-delta - Dor rápida -- Tato / Temperatura
B-delta - Fibras autonômicas préganglionares
C-delta - Dor lenta -- Tato / Temperatura -- Fibras simpáticas pré-ganglionares
5º Local de injeção do anestésico local 
Injeção intra-raquidiana tem um rápido início de ação
Injeção no plexo braquial tem início de ação lento
Taxa de absorção sistêmica depende do local da injeção 
Intravenosa >I ntratraqueal > intercostal > caudal >
paracervical > epidural > plexo braquial > isquiáAco >
subcutâneo
Sintomas de toxicidade dos anestésicos locais 
Confusão mental
Inquietação, vertigem, dificuldades para focalizar
Logorréia
Hipoestesia perioral ou lingual
Escotomas visuais
Tratamento da toxicidade dos anestésicos locais 
Oxigênio a 100%
Abortar convulsões
Suporte cardiovascular
Tratar a acidose
Antibacterianos Quinolônicos
Ácido nalidíxico: protótipo da série
Primeiramente obtido como subproduto da síntese de cloroquina
Mecanismo de ação de quinolonas
Ligam-se à subunidade A da DNA-girase bacteriana (equivalente à topoisomerase humana), impedindo a replicação do DNA bacteriano
As quinolonas inibem a topoisomerase humana somente em concentrações muito mais elevadas (seletividade)
Espectro de ação contra as quinolonas 
Todas são ativas contra espécies sensíveis de:
Enterobacter, Proteus, Morganella, Staphylococcus
A maioria é ativa contra espécies sensíveis de:
Haemophilus, Pseudomonas, Serratia, Mycoplasma, Chlamidia
Ciprofloxacino teve, também, destaque contra Anthrax
Relação estrutura-atividade 
Interação com DNA bacteriano: anel pirimidônico com grupo carboxílico, α insaturado, em C-3 é essencial
Região quelatogênica: problemas de interação com metais – antiácidos inorgânicos e suplementos minerais 
R6: A inserção de átomo de F aumenta a atividade: incremento na lipofilia, maior permeação de membranas e maior inibição da enzima alvo
R7: Grupo piperazino amplia espectro para espécies Gram-negativas, mas aumenta
afinidade por receptores do GABA
A presença de grupo metil ou etil num nitrogênio piperazínico ou em N-1 reduz efeitos ao nível do SNC
Metabolismo 
Eliminação principalmente na forma inativa de glicuronídeo 
Analgésicos-antiinflamatórios
não-esteróides - AINES
Classificação dos FAINEs, DAINEs OU NSAIDs
Derivados do p-aminofenol
acetanilida, fenacetina, paracetamol
(acetaminofeno)
Salicilatos
Ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, 
salicilamida, diflunisal
Ácidos aril- ou heteroaril-aromáticos
indometacina, sulindaco, tolmetina,
diclofenaco, etodolaco
Ácidos aril- ou heteroaril-propiônicos
ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno,
naproxeno, flurbiprofeno, cetorolaco
Ácidos antranílicos
ácido mefenâmico
Oxicans
piroxicam, meloxicam, tenoxicam
Pirazolidinadionas
fenilbutazona, dipirona (metamizol)
Sulidas
nimesulida
Coxibes
celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe
Precursores do ácido acetilsalicílico 
Casca do tronco (salgueiro, chorão) – Salicilina (um glicosídeo do álcool salicílico)
Relações estrutura-atividade
ânion salicilato: porção ativa
ácido carboxílico: efeitos colaterais
substituição ácido por amida: mantém analgesia, elimina ação anti-inflamatória
substituição da carboxila ou OH: afeta potência e toxicidade
OH para posição –p ou –m: derivados inativossubstituição por halogênios no anel aromático: aumenta potência e toxicidade
substituição na posição 5 por anel aromático: aumenta atividade antiinflamatória
sais de ácido salicílico: diminuem distúrbios TGI
Ácidos aril- e heteroaril-aromáticos
indometacina
sulindaco
etodolaco
diclofenaco
tolmetinaÁcidos aril- e heteroaril-propiônicos
ibuprofeno
fenoprofeno
cetoprofeno
naproxeno
flurbiprofeno
cetorolaco
AINEs DO TIPO ÁCIDO ARIL- OU HETEROARIL-ALCANÓICO
Relação estrutura – atividade 
centro de acidez (relacionado ao ácido carboxílico do ácido araquidônico)
derivados éster e amida ⇨ pró-fármacos
distância entre centro de acidez e anel aromático ou heteroaromático = aumento distância e diminui atividade
sistema aromático = relação com duplas em 5 e 8 no ácido araquidônico
metila separando centro ácido do anel tende a aumentar atividade anti-inflamatória: profenos
2ª área lipofílica não-coplanar ao anel aromático: aumenta atividade (dupla em 11 do ácido araquidônico)
Metabolismo da indometacina 
Glicuronidação – desalquilação – hidrólise – glicuronidação
Metabolismo do diclofenaco (oxidações)
Metabolismo do ibuprofeno (oxidações) 
Classe dos oxicans 
Piroxicam ou meloxicam
BIOISOSTERISMO
Acidez: Estabilização de base conjugada por ressonância 
Coxibes – Inibidores seletivos de COX-2
Cardiovascular
Inibidores as ECA – substâncias que inibem a conversão de angiotensina I e II, pela enzima conversa de angiotensina 
O sistema renina-angiotensina e uma cascata proteolítica que é encontrada no sistema circulatório e é importante na regulação da pressão sanguínea e no balanço de eletrólitos, a renina converte a angiotensinogênio em angiotensina I, que é posteriormente convertida em angiotensina II que é um vasopressor octapeptídico que se liga ao seu receptor para regular a pressão sanguínea. 
Fármaco inibidores de ECA 
Captopril
Enalapril 
Bloqueadores dos receptores AT1 de angiotensina II
São substâncias que bloqueiam de forma competitiva os receptores de peptídeo angiotensina II, inibindo a resposta deste receptor 
Mecanismo de ação 
Bloqueia os receptores de AT1, inibindo a ação do eixo da renina, o eixo final renina-angiotensina e a angiotensina II, que ligando-se ao receptor AT1 causa vasoconstrição e retenção hídrica, ambos levando ao aumento na pressão arterial.