Farmacologia II- Sistema endócrino- Tireóide

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Farmacologia II- Sistema endócrino- Tireóide
A Tireóide é uma glândula composta por dois lobos ligados por um ístimo (faixa de tecido). A posição dela e o tamanho do ístimo variam entre as espécies. Os lobos são compostos por folículos, no interior desses folículos encontramos um material denominado colóide. Ao redor do folículo, encontramos uma camada de células, denominadas células foliculares. Encontramos também células ao redor, porém separadas do folículo, conhecidas como células parafoliculares. As células foliculares produzem T3 e T4, enquanto que as parafoliculares produzem calcitonina.
A glândula Tireóide através das células foliculares capta grandes quantidades de iodo (escasso na circulação), o iodo é matéria prima para a produção desses hormônios (T3 eT4) e essa captação é feita contra o gradiente de concentração. O iodo na circulação é encontrado na forma ionizada (iodeto) e para que o iodo fique "aprisionado na célula", ela o modifica, oxidando-o (iodo zero). Essa oxidação é feita por uma enzima conhecida como tireoxidase. Percebemos então, que uma deficiência dessa enzima, comprometeria todo o sistema de produção desses hormônios.
A Tireóide não utiliza apenas o iodo como matéria-prima, utiliza também a Tirosina (aminoácido). A tirosina também é captada pelas células foliculares de forma ativa, por isso, para evitar que a tirosina captada saia novamente da célula, a glândula liga uma tirosina na outra, formando então uma proteína, a tireoglobulina. As proteínas não saem tão facilmente e ela pode então começar a trabalhar. Após esse processo de captação, a tireoxidase começa a acrescentar iodo à Tireoglobulina (iodação da tireoglobulina). Em cada aminoácido pode ser acrescentado 1, 2 ou nenhum iodo. Ao acrescentar iodo ao aminoácido, a tireoxidade também torna algumas ligações entre as tirosinas mais fortes, impedindo-as de se desligarem esse processo ocorre aleatóriamente. Em alguns locais essa ligação mais forte é util, em outros não. A tireoxidase está envolvida em três importantes etapas: A oxidação do iodo, a iodação da tireoglobulina e a estabilização das ligações entre algumas tirosinas.
O T3 e o T4 não são proteicos e nem esteróides, mas, são hormônios e por isso são classificados como lipossolúveis. Possuem aminoácidos na sua formação, mas não são proteicos, pois a cadeia é muito pequena, composta apenas por dois aminoácidos e por isso não podem ser classificados como tal.
Na circulação se ligam a uma proteína de transporte, que pode ser TBG e Pré-albumina (transporte exclusivo ao T3 e T4) ou a albumina (proteína plasmática inespecífica). Nem todas as espécies possuem o TBG, (Ex.: Gato doméstico). A maior parte desses hormônios são carreados por proteínas de transporte exclusivo, até por que a albumina pode se desligar do hormônio, caso encontre outra substância com maior afinidade.
Como se sabe, os receptores para hormônios lipossolúveis estão no interior da célula. Quando esse tipo de hormônio entra na célula ele age diretamente no núcleo, "escolhendo" as sequências de DNA necessárias à produção de uma determinada proteína (processo mais demorado). Tanto T3 como T4 se ligam a célula, mas, só um deles faz com que ela trabalhe de fato. O T3 é o menos produzido, é ele que age realmente na célula. O T4 é o mais produzido, e chegando à célula ela decide se trabalha para ela ou não. Ela faz isso o convertendo em T3, ou seja, é uma decisão exclusiva de cada tecido, dependendo das suas necessidades. A T4 é sintetizada e secretada pela tireóide, sendo encontrada em maior proporção na circulação. No sangue, a maior parte da T4 encontra-se na forma conjugada, ou seja, ligada a proteínas plasmáticas, onde atua como reservatório e tampão para manutenção adequada do hormônio livre no plasma. O restante está na forma livre (fT4), que é biologicamente ativa e capaz de entrar na célula e exercer o “feedback” negativo no eixo hormonal.
A função do T3 é aumentar o metabolismo, ele faz com que a célula. trabalhe mais, mas também faz com que ela gaste muita energia e para isso é necessário utilizar as reservas do organismo. Um indivíduo doente por exemplo, não dispõe de tanta energia, se ele gastar suas reservas energéticas, ele morre. Por isso, não se ativa T4 com tanta frequência, inativa-se na maioria das vezes. O T3 mantém um metabolismo mínimo (basal), por que menos pode afetar várias funções. Para aumentar o metabolismo acima do basal é necessário recrutar mais T4 e convertê-lo em T3.
Eixo Hipotálamo-Hipófise-tireóide:
Hipotálamo TRH (Hormônio liberador de tireotrofina) Hipófise TSH (Hormonio estimulante da tireoide) Tireoide T3 e T4 (Retroalimentação negativa: T4 é o mais importante, em alta quantidade inibe hipófise e hipotálamo).
Metabolismo extratireoidiano das iodotironinas
-100% do T4 (Tiroxina) é oriundo da secreção tireoidiana, sendo a molécula precursora. Ou seja, 75 micro gramas que circulam diretamente vem única e exclusivamente da tireoide;
-Cerca de 35 micro gramas de T3 circula diariamente. É a molécula ativa. Uma porção mínima vem da tireoide, sendo principalmente oriunda da conversão de T4 extra tireoidiana;
Desiodação catalisada por enzimas desiodases. Essas enzimas possuem 3 isoformas:
-Tipos 1 e 2: responsáveis por retirarem o iodo da posição 5’ e formarem T3
-Tipos 1 e 3: responsáveis por tirarem iodo do Carbono 5 e formarem T3 reverso (possui baixa afinidade por receptores, ocorre quando T3 ativo não é fisiologicamente desejado).
Ex.: Cachorro em local quente: T3 não é desejado por aumentar o metabolismo e aumentar ainda mais a temperatura. Com isso, o T4 é convertido em T3r.
A glândula tireoide regula a necessidade individual de cada tecido. Por exemplo, durante o desenvolvimento embrionário, os hormônios tireoidianos são extremamente necessários para a diferenciação de órgãos. Durante o crescimento também há um aumento significativo do hormônio T3. Qualquer célula do organismo há receptor para hormônio tireoidiano, sendo responsável pelo controle como um todo.
O T4 entra na célula e é convertido a T3 no citosol, que se fixa no receptor nuclear. O DNA produz o RNAm, que será uma proteína que participará de ações fisiológicas como, por exemplo, aumentar mitocôndrias, aumentar síntese de enzimas do ciclo de Krebs, aumentar consumo de oxigênio, desenvolvimento do SNC, termogênese, aumentar a função renal, aumentar produção de CO2, aumenta débito cardíaco, crescimento/desenvolvimento ósseo, estímulo de ciclos fúteis (síntese/degradação de colesterol ou proteínas), entre outras.
Doenças da tireóide
Hipotireoidismo 
•Endocrinopatia mais comum em cães
•Congênito vs. Adquirido (Central ou primário)
•Baixa ingestão de iodo 
•Tireoidite linfocítica ou atrofia idiopática e remoção ou tratramento com iodo
Clínica de indivíduos hipotireóideos:
•↓Taxa metabólica basal=>(fadiga, ↑peso sem polifagia)
•Alterações cutâneas (80% dos cães)
•Bradicardia, termofilia, apatia, depressão, constipação, alterações reprodutivas, ↑colesterol, anemia normocítica normocrômica.Diagnóstico: TSH alto e T4 baixo através de testes bioquímicos. Porém, a alta de TSH é a referência mais importante.
Características da terapêutica a base de hormônios tireoidianos:
•Objetivo: Normalizar os níveis de TSH
•Gestação (elevar as doses)
Levotiroxina sódica (T4 sintético)/ Liotironina sódica (T3 sintético)
A molécula inativa precursora e produzida pela tireoide ou biologicamente ativa e não tão produzida pela tireoide?
-T4 possui uma meia-vida muito maior (7 dias) do que T3 (1 dia). Portanto, a frequência de administração seria diferente. Com T4, seria somente uma vez ao dia. Já com T3, teria que ser cerca de 3-4 vezes ao dia. Isso dificulta o tratamento.
-Atividade Metabólica: T3 tem um maior impacto biológico, pois a sua ação é mais rápida, tendo um pico e depois decaindo muito. Já com T4, a curva é mais uniforma após administração, tendo um menor impacto biológico, sendo mais seguro.
-Custo: T4 é muito mais barato que T3.
-Titulaçãoindividual, dose ideal é aquela é normaliza níveis de TSH, portanto, deve ser testada de acordo com o indivíduo.
Em animais que possuem problemas na conversão de T4 em T3 por distúrbios das Desiodases devem receber administrações de T3. Já animais com baixíssimo nível de hormônios tireoidianos, precisando aumentar de forma abrupta o metabolismo, devendo-se usar o T3.
Estudos na Medicina Humana mostram que uma parcela significante de pessoas com hipotireoide sob uso de T4 apresentam níveis plasmáticos de T4 próximos ao limite máximo, para que aja como feedback diminuindo níveis de TSH. Já o T3 observam-se valores próximos ao limite mínimo ou até mesmo abaixo dele, apresentando sintomas residuais de hipotireoidismo mesmo com TSH normalizado. Ou seja, uso referência de T4 pode mudar. Sendo assim, as necessidades de tratamento são individuais.
Hipotireoidismo subclínico
TSH alto e T4/T3 normais, deve-se tratar ou não? Nesse caso, deve-se considerar: 
-O que é TSH “normal”? Quais os níveis corretos? 
-A possível progressão para hipotireoidismo manifesto e a possibilidade de recuperar espontaneamente. 
-O risco cardiovascular. Se não tratar pode desenvolver problemas cardíacos? Qual histórico de doenças cardíacas? 
-A influência do tratamento nos sintomas, humor e cognição 
-Durante a prenhez poderia acarretar problemas no feto? Não tratar uma gestante, com hipotireoidismo subclínico pode afetar o desenvolvimento do feto: baixo score mental e psico-motor. Quando é tratada adequadamente, todas elas têm parto normal. Quando a gestante (manifesto ou sub-clínico) tem tratamento inadequado, as chances de aborto são enormes. 
Em pacientes idosos não se trata o hipotireoidismo subclínico, pois a estimativa da longevidade desse paciente sem tratamento é maior.