Patologia Geral- Regeneração, cicatrização e reparo

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Patologia Geral
Regeneração, Cicatrização e Fibrose
Professora: Camila Neri Barra
Células e Tecidos
Resposta do 
Organismo
Eliminar 
agente
Conter o 
dano
Preparar células 
sobreviventes à 
replicação
Reparo Tecidual 
Regeneração Cicatrização
Regeneração
Substituição do tecido morto ou lesado por células 
parenquimatosas do mesmo tipo, restituindo-se a 
estrutura morfológica e funcional
Cicatrização
Substituição do tecido morto ou lesado por tecido
conjuntivo vascularizado que resulta finalmente em 
cicatriz fibrosa, sem restituição da estrutura
morfológica e funcional
Resposta Tecidual a Lesão
Regeneração: Resulta na restituição de tecidos perdidos
Cicatrização Pode restaurar as estruturas originais, porém envolve a deposição de 
colágeno e a formação de cicatriz
Classificação dos tecidos de acordo com sua capacidade 
de crescimento, proliferação e diferenciação 
Controle da proliferação celular
Nos tecidos adultos o tamanho da população é determinado pelos 
índices de proliferação, diferenciação e morte por apoptose
3) Índices aumentados ou
diminuídos sob influência de
células tronco
2) Morte por apoptose
1) Alterações nos índices de 
proliferação ou diferenciação
Células-Tronco
• Contribuem para homeostasia dos tecidos
• Caracterizadas por sua capacidade prolongada de auto-
renovação e por sua replicação assimétrica
• Primeiro identificadas como T.E
• Identificação de células tronco adultas
Assimetria
Células tronco embrionária (T.E)
• Isoladas dos blastocistos normais
• Pluripotentes
• Podem ser mantidas em cultura como linhagens
indiferenciadas
• Podem ser induzidas para diferenciarem-se em muitas
linhagens diferentes
• Produção de camundongos “knock-out”
• Podem ser usadas para repopular órgãos danificados
Células-tronco Adultas
Células Tronco 
Adultas
Teciduais
Medula 
óssea
Localizadas em 
nichos
Geram todas células 
sanguíneas
Reconstituir m.o pós 
depleção
1) Hematopoiéticas 
(CTHs)
2) Células 
Estromais
Pode gerar: condrócitos, 
osteoblastos, adipócitos
mioblastos e precursora de céls
endoteliais
Tem capacidade de 
diferenciação restrita-
linhagem específica
3) Células Adultas Progenitoras Multipotentes
Células estromais da medula óssea
Vias de diferenciação às células estromais da medula óssea pluripotentes
3) Células Adultas Progenitoras Multipotentes
• MAPCsI
• Isoladas de medula óssea pós-natal de humanos e
roedores
• População semelhante a T.E
• Podem diferenciar em tipos mesodérmicos
endodérmicos e ectodérmicos
Papel das células-tronco na homeostase dos 
tecidos
• Ativadas em situações de proliferação bloqueada ou
lenta
• Fígado – Canais de Hering
– Origem a células ovais (progenitoras)
• Hepatócitos
• Células biliares
• Cérebro – Neurogênese em algumas áreas cerebrais
– Células tronco neurais: Bulbo olfatório e giro denteado do
hipocampo (roedores)
• Músculo esquelético
– Replicação de células satélites: abaixo lâmina basal do
miócito
• Renovação do tecido epitelial
– Contém células-tronco
– Células intermediárias altamente proliferativas
(compartimento de amplificação)
Células-tronco Teciduais
Fígado: canais de Hering
Fatores de Crescimento
• Polipeptídeos
• Atuam em vários tipos celulares
• Alvos celulares restritivos
• Estimula proliferação celular
• Efeitos
– locomoção
– contratilidade
– diferenciação
– angiogênese
Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) e Fator
transformador e crescimento-α (TGF- α)
• Dividem um receptor comum
• EGF: mitogênico células epiteliais, fibroblastos e
hepatócitos
• Produzido por queratinócitos e macrófagos
• Receptor: EGFR
• TGF- α: Homólogo ao EGF
Fator de crescimento de Hepatócito (HGF)
• Efeito mitogênico maioria das células epiteliais:
– pulmões
– glândula mamária
– hepatócitos, células epitélio biliar
– pele
• Morfogênico no desenvolvimento embrionário
• Produzido por fibroblastos; células epiteliais e células
hepáticas não parenquimatosas
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)
• Família de peptídeos: VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D
• Indutor da formação de vasos no desenvolvimento da 
vasculogênese e angiogênese
• VGFR-1
• VGFR-2
• VGFR-3
Fator de Crescimento Fibroblasto (FGF)
• Família de fatores com mais de 10 membros
• FGF-1 e FGF-2
• Angiogênese
• Reparação de Ferimentos
– Migração de macrófagos, fibroblasto, cél. 
Endotelial
• Desenvolvimento
– Músculo esquelético 
– Maturação Pulmonar
– Diferenciação céls. fígado
• Hematopoese
– Diferenciação linhagens sanguíneas
– Desenvolvimento estroma m.o
Formar 
Epiderme
Fator Transformador de Crescimento-β (TGF- β )
• TGF-β 1
• Produzido por plaquetas, células endoteliais, linfócitos e
macrófagos
• Responsáveis pela fosforilação de fatores de transcrição
(ativar ou inibir transcrição gênica)
• Fator inibidor a muitos tipos epiteliais e leucócitos
– Inibidor de ciclo celular
– Tumores: perda de receptores TGF- β
• Estimula quimiotaxia fibroblasto - intensifica colágeno
– Processo de fibrose
• Efeito antiinflamatório
Mecanismos de Sinalização Celular no crescimento 
celular
Fatores de Crescimento
Receptores 
específicos
Estimulam transcrição gênica de 
genes que estavam silenciados
Regulam a entrada de células no ciclo 
celular e sua passagem no ciclo 
As células respondem a 
moléculas de sinalização 
que elas mesmas 
produzem
Uma célula produz o ligante 
que atua na célula-alvo 
adjacente 
Hormônios produzidos por 
células endócrinas e atuam 
nas células alvos distantes 
do seu sítio, geralmente 
carregadas na circulação
MODELOS DE SINALIZAÇÃO
Anfíbios urodelos – salamandras
Nat Rev Mol Cell Biol 3(8): 566-74, 2002
Mecanismos de Regeneração Tecidual
Poder de regenerar membros, cauda, retina.
Capacidade das células 
quiescentes entrarem no ciclo 
celular
Diferenciação eficiente das 
células tronco na área da lesão
Mamíferos
• Processos de crescimento compensatório que
envolve a hipertrofia celular e hiperplasia.
• Restauram a capacidade funcional sem
reconstituir necessariamente a anatomia
original.
• Rápida resposta fibroproliferativa
Regeneração Hepática
• Mecanismo de hiperplasia compensatória
• “Mini fígado” alcança massa original em 14 dias
• Restauração da massa hepática é obtida sem novo
crescimento dos lobos que foram ressecados
• Regeneração hepática após hepatectomia parcial é a
restituição da massa funcional em vez da formação
• Outros órgãos: adrenal , pâncreas, rim, tireóide e pulmão
Regeneração hepática após hepatectomia parcial
Retirada lobo lateral esquerdo e médio
Lobo lateral direito e caudado
aumentam para alcançar massa
equivalente
•Hepatócitos em replicação DNA 
após algumas horas: G1-S
•Onda sincronizada com células de 
Kupfer; endoteliais e estreladas
70 genes: 
C-fos
C-jun
AP-1
C-myc
Codifica
fatores de
transcrição=
resposta
gênica inicial
Progressão da preparação do ciclo celular na replicação do hepatócito 
durante a regeneração do fígado
Preparação: TNF
IL-6
Proliferação : HGF
Inibição: TGF-β
Regeneração fígado humano
Tomografia computadorizada do
doador de fígado no transplante
hepático de doador vivo.
Painel superior:
fígado doador antes da operação.
Painel inferior:
TC do fígado uma semana após a
realização da hepatectomia parcial
para remoção do lado direito.
Observe o grande aumento do lobo
esquerdo, sem novo crescimento
do lado direito.
Matriz Extracelular (MEC) e Interações da MEC
• Malha organizada de moléculas que permeiam as células
• Secretada localmente
• Agrupa-se numarede entre os espaços extracelulares
• Forma porção significativa do volume dos tecidos
Funções MEC
• Sequestrar água
• Reservatório de fatores de crescimento, controlando
proliferação celular
• Interações célula-célula
• Fornece substrato pras células aderirem, migrarem e
proliferarem
• Síntese e degradação da MEC acompanha a morfogênese,
cicatrização e processos fibróticos crônicos
• Participa do processo de invasão tumoral e metástase
Constituição MEC
• 3 grupos de macromoléculas
– Proteínas estruturais fibrosas
–Colágeno
–Elastina
– Glicoproteínas adesivas
– Proteoglicanas e ácido hialurônico
Presentes nas
junções
intercelulares e
superfície celular
Matriz intersticial
Presente no espaço entre as 
células epiteliais, endoteliais, 
músculo liso
Membrana Basal
Produzida por células endoteliais 
e mesenquimais. Associada a 
superfície celular
Reparação por Cicatrização, Formação de
Cicatriz e Fibrose
Regeneração:
Restituição dos componentes 
teciduais idêntico aqueles 
removidos ou destruídos
Cicatrização:
Resposta fibroproliferativa
que “remenda” ao invés de 
restaurar
1. Processo inflamatório - remoção de tecido morto
2. Formação de novos vasos sanguíneos e tecido de
granulação
3. Síntese de proteínas da MEC e deposição de colágeno
4. Remodelação tecidual
5. Contração da ferida
6. Aquisição de resistência da ferida
Fatores que influenciam o processo de reparação:
• Ambiente tecidual e extensão do dano
• Intensidade e duração do estímulo
• Condições que inibem reparação
• Doenças que inibem reparação
• Tratamento com esteróides
Reparação no início da 
inflamação-24h pós 
lesão
Proliferação de 
fibroblastos e células 
endoteliais vasculares
Formação de Tecido 
de Granulação
Róseo,liso, granular na 
superfície das feridas
Histologia:
Angiogênese
Proliferação de fibroblastos
Permite passagem de células
e proteínas
Tecido Edemaciado
Angiogênese
• Importante na inflamação crônica, fibrose,
crescimento tumoral e vascularização de tecidos
isquêmicos
– Mecanismo de Angiogênese de células Precursoras
Endoteliais
– Mecanismo de vasos pré-existentes
Angiogênese de Células Precursoras Endoteliais (EPCs)
EPCs
• Armazenadas na medula óssea de organismos adultos
• Recrutadas nos tecidos para iniciar angiogênese
• Participam:
– Substituição de células endoteliais perdidas
– Reendotelização dos implantes vasculares
– Neovascularização de órgãos isquêmicos
– Feridas cutâneas
– Tumores
EPCs- Ativadas na medula óssea e recrutadas nos tecidos para iniciar
angiogênese
Mecanismo incerto
Angiogênese de vasos 
Pré-existentes
Vasodilatação e permeabilidade aumentada 
de vasos existentes
Degradação da membrana basal do vaso 
progenitor- rompimento do contato entre 
células endoteliais
Migração de células endoteliais em direção 
ao estímulo angiogênico
Proliferação de células endoteliais
Maturação células endoteliais- inibição 
crescimento-remodelação em tubos
Recrutamento de células periendoteliais-
sustentar tubos e formar vaso maduro
Formação da Cicatriz
Processo na formação da cicatriz
1. Proliferação e Migração de fibroblastos
2. Deposição da matriz extracelular e formação de 
cicatriz
3. Remodelação Tecidual
1. Proliferação e migração de fibroblastos
Tecido de Granulação com novos vasos recém formados
Aumento da permeabilidade-
VEGF
Deposição de Proteínas 
plasmáticas na MEC
Formação de estroma provisório 
para crescimento de fibroblasto e 
células endoteliais
Migração e
Proliferação de
Fibroblastos
TGF-β
PDGF
EGF
FGF
TGF-β
•Estimula migração
de fibroblastos
•Aumenta síntese de
colágeno
•Angiogênese
2. Deposição da Matriz Extracelular e Formação de 
Cicatriz
Diminuição de células endoteliais e fibroblastos
Fibroblastos depositam MEC 
progressivamente
Colágeno fibrilar forma
porção principal do
tecido conjuntivo
PDGF
FGF
TGF-β
3. Remodelação Tecidual
• Equilíbrio entre síntese e degradação da MEC
• Degradação: família metaloproteinases
Clivam colágeno
Tecido de granulação: convertido numa cicatriz composta
de fibroblastos fusiformes e resistentes, fragmentos de
tecidos elástico e colágeno denso
Tecido que era vascularizado se torna uma cicatriz avascular
e empalidecida
Cicatrização da Ferida Cutânea
• Modelo de estudo para cicatrização
• Anexos da pele não se regeneram
• Cicatriz de tecido conjuntivo no lugar da rede
eficiente de colágeno na derme não ferida
• Feridas superficiais: epitélio reconstituído
Fases da cicatrização da ferida
1- Inflamação
2- Formação do tecido de granulação e reepitelização
3- Contração da Ferida; deposição da MEC e Remodelagem
Cicatrização por Primeira intenção
 Neutrófilo no coágulo de fibrina
24 a 48h- Estimulação de células epiteliais move-se a
partir das bordas da ferida
Deposição de componentes da membrana basal
Substituição de neutrófilos por macrófagos
Invasão tecido de granulação
Neovascularização máxima
Fibras colágenas abundantes
Acúmulo continuado de colágeno
Proliferação de fibroblastos
Desparece edema e infiltrado leucocitário
Regressão vascular
Cicatrização por Segunda intenção
Grande coágulo de
fibrina
Reação inflamatória mais
intensa
Quantidades maiores de
tecido de granulação
Contração da Ferida:
•Formação de rede de fibroblasto contendo actina na
margem da ferida
•Contração permanente- ação de miofibroblasto
•Formação substancial de cicatriz e diminuição da epiderme
Resistência das Feridas
• Primeira semana: 10% de resistência da pele não-ferida
• Taxa aumenta nas próximas 4 semanas
• 3° mês: 70 a 80% de resistência da pele não-ferida
• Recuperação resulta do excesso da síntese de colágeno
sobre a degradação do colágeno
Quanto tempo leva para que uma ferida cutânea
consiga sua resistência máxima, e quais substâncias
contribuem para esta força?
Fatores sistêmicos que influenciam na cicatrização 
das feridas
Nutrição
Metabolismo
Condição circulatória
Hormônios 
Fatores locais que influenciam na cicatrização das 
feridas
Infecção Fatores mecânicos
Corpo estranho Tamanho, localização e tipo de ferida
Complicações na cicatrização da ferida cutânea
Formação deficiente de cicatriz
• Leva a deiscência de pontos e formação de úlcera
Formação excessiva dos componentes de reparação
• Cicatriz hipertrófica
• Quelóide
• Granulação exuberante
Granulação exuberante
Fibrose
• Mesmos mecanismos da formação de cicatrizes
• Associada a inflamações crônicas
Respostas de reparação após lesão e inflamação