Aula Liquidos e Semissólidos

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TECNOLOGIA DE PRODUTOS LÍQUIDOS
Prof. Luiz Cláudio Rodrigues Pereira da Silva
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Faculdade de Farmácia
Tecnologia Industrial Farmacêutica
Líquidos
Preparações formadas pela dispersão de um ou mais fármacos em um solvente adequado, ou em uma mistura de solventes miscíveis entre si.
Tipos de Formulações
 Soluções orais
 Xaropes
 Suspensões
 Emulsões
 Colírios
 Soluções Otológicas ou Auriculares
 Soluções Cavitárias (enemas e duchas)
 Colutórios
 Tinturas
 Elixires
 Injetáveis
Preparações Líquidas
 Administração
 Absorção
 Uniformidade de dose
 Fracionamento
 Sabores desagradáveis
 Efeitos irritantes
 Irrigação
 Solúveis e insolúveis
Vantagens
 Transporte
 Instabilidade física e/ou química
 Contaminação microbiológica
 Instabilidade térmica
Desvantagens
Estabilidade física – estabilidade do sal;
Granulometria;
Lipofilicidade;
Solubilidade em água ou em veículos específicos.
pKa do fármaco X pH para máxima estabilidade
Contaminação;
Viscosidade – espuma;
Permeação;
Distribuição de massa molar;
Toxicidade.
Generalidades
Soluções
Definição:
São sistemas homogêneos monofásicos e termodinamicamente estáveis de um ou mais solutos dissolvidos no solvente apropriado; 
Devem necessariamente ser límpidas e translúcidas.
Podem ser utilizadas sob as mais diversas vias de administração.
Termos descritivos
Volume de solvente para dissolver 1g de soluto
Muito solúvel
Menos de 1 mL
Facilmente solúvel
De 1 a 10 mL
Solúvel
De 10 a 30 mL
Ligeiramente solúvel
De 30 a 100 mL
Pouco solúvel
De 100 a 1000 mL
Muito pouco solúvel
De 1000 a 10000 mL
Praticamente insolúvel
Mais de 10000 mL
Soluções
Expressões de solubilidade
(Equacão de Noyes & Whitney):
„ dc/dt= kxs(Cs-Ct)
„ 
onde
„ dc/dt= variação da concentração em relação a variação de tempo
„ s = área superficial da substância dissolvida
„ Cs = concentração de saturação
„
 Ct = concentracão no tempo t
„ k = cte. de velocidade que depende das condicões de trabalho (temperatura, agitacão, volume de líquido), da substância a dissolver, massa molar, viscosidade do solvente, tamanho de partícula
Soluções
Soluções
Características dos solventes:
 Atóxicos;
 Inertes;
 Não irritantes;
 Compatíveis com o(s) fármaco(s).
Exemplos:
 água;
 Monálcoois: etílico, isopropílico;
 Poliálcoois: etilenoglicol, propilenoglicol, glicerina;
 Óleos: azeite, oleato de etila.
Xaropes
Definição:
 São formulações aquosas e límpidas que contém açúcar em quantidade próxima a saturação. 
Farmacopéia Brasileira Edição IV:
 “Soluções aquosas concentradas de sacarose ou outros açúcares.” 
Quando não se destinam a uso imediato, deverão ser adicionadas de conservantes antimicrobianos autorizados.”
Xaropes
Vantagens
desvantagens
 Fácil aceitação e administração;
 Baixo custo associado;
 Boa conservação;
 Viscosidade impede o aparecimento de turvação;
 Desempenha função edulcorante.
 Meio nutritivo favorece o crescimento microbiano;
 Cariogênico;
 Aumenta o aporte calórico;
 Indução de resposta insulínica;
 A sacarose diminui o esvaziamento gástrico;
Xaropes
Xarope Simples (Farm. Bras. Edição II)
Sacarose ------------------- 850,0 g
Água ------------- qsp ----- 1,0 L
Densidade = 1,32 g/mL (1,31 – 1,33)
Xarope Composto
Preparações magistrais que utilizam o Xarope simples como veículo. 
Xaropes artificiais
Xaropes não-glicogênicos
 Açúcares não-glicogênicos:
 Ex: sacarina, Aspartame, Stévia, sucralose
Xaropes
 Álcoóis (solubilidade, limitação)
Glicerina (edulcorante, cristalização)
Sorbitol 70% (cristalização, edulcorante)
 Polietileglicol (sabor)
Xaropes
Suspensões
Definição:
 São sistemas heterogêneos bifásicos onde as partículas sólidas e insolúveis ficam dispersas numa fase líquida dispersante. 
Fase dispersante – Fase contínua
Fase dispersa – Fase descontínua
Suspensões
Vantagens:
 Melhora a estabilidade de fármacos insolúveis na forma de solução;
 Mascara odor e sabor desagradáveis;
 Permite o ajuste da dose administrada;
 Possibilidade de ajustar a liberação do fármaco (lib. lenta ou prolongada)
 ajuste das características organolépticas. 
Suspensões
Desvantagens:
 São sistemas instáveis;
 Sedimentação das partículas (gravidade).
Emulsões
Definição:
 São dispersões de dois líquidos não miscíveis entre sí, que formam um sistema homogêneo através da utilização de um emulsionante ou tensoativo.
 De acordo com a USP, as emulsões são sistemas bifásicos, onde um líquido fica disperso em outro líquido (fase dispersante) formando gotículas. 
Emulsões
Vantagens:
 Permitem a administração de fármacos lipossolúveis em meio aquoso;
 Administração conjunta de fármacos hidrofílicos e lipofílicos;
 Proteção do fármaco contra oxidação;
 Possuem gotículas com grande área superficial, favorecendo a absorção de fármacos pela pele e pela mucosa do TGI;
Emulsões
Desvantagens:
São sistemas termodinamicamente instáveis susceptíveis a separação de fases.
Floculação
Cremeação
Coalescência
Quebra
Elixires
Definição:
 São preparações límpidas, líquidas e hidroalcoólicas,
 A graduação alcoólica das formulações varia entre 20 a 50 °GL;
São produzidos por destilação simples;
 O envase deve ser feito em frascos âmbar e mantidos ao abrigo da luz
Farm. Bras. Edição IV, 1988.
Limitações
 Baixa estabilidade de determinados fármacos em solução;
 Substâncias de baixa solubilidade necessitam de técnicas especiais para solubilizar;
 Alguns incrementadores de viscosidade e flavorizantes podem formar complexos com fármacos;
 Necessidade de ajuste das características organolépticas; 
Fármacos de baixo índice terapêutico são problemáticos;
Variação durante o envase;
Precipitação (ex: Effect of minoxidil concentration on the deposition of drug and vehicle into the skin)
Contaminação microbiana;
Hidrólise e oxidação;
Incompatibilidades (ex:Carbopol x propranolol HCl)
Embalagens – estanho, alumínio, PVC, PE e PP (ex: A qualitative investigation into the physical stability of polypropylene and polyethylene in liquid isoflurane and sevoflurane.)
Limitações
Desenvolvimento de Formulações
Desafios x Problemas Comuns
 Solubilidade
 Estabilidade
 Contaminação Microbiológica
 Produtividade
Considerações 
Produção de líquidos
orais
Aceitabilidade
efetividade
 Concentração dos ativos;
Embalagem;
 Seleção do veículo;
 Estabilidade;
 Sistema conservante eficiente;
 Adição de aditivos apropriados;
Seleção da FF líquida
Fármaco hidrossolúvel
Fármaco lipossólúvel
 Solubilidade em meio hidroalcóolico
 Estabilidade
 Custo (MP, equipamento, funcionários, instalações)
 Tempo de produção
Escolha do solvente:
ÁGUA:
 UNIVERSAL
 TOXICIDADE
 C. DIELÉTRICA
 SELETIVIDADE
 ÁGUAS PARA USO FARMACÊUTICO
SOLVENTES NÃO-AQUOSOS:
 SISTEMAS DEPÓSITO
 GARANTIA DE ESTABILIDADE
 LOG P
 TOXICIDADE
 CUSTO
 ÓLEOS FIXOS DE O.V.
 ALCOÓIS  MONOALCOOÓIS E ALCOOÓIS POLIÍDRICOS
 DMSO
MIRISTATO DE ISOPROPILA
 CO-SOLVÊNCIA
Influência de alguns parâmetros
na solubilidade
Parâmetros que influenciam a solubilidade
pH (forma ionizada x forma não ionizada)
Limite de solubilidade (Conc. de saturação)
Temperatura (temperatura dependente)
Polaridade do solvente (constante dielétrica)
Estado cristalino (polimorfismo)
Tamanho de partículas (TP)
Produção de líquidos
Efeito do pH:
 A maioria das substâncias utilizadas atualmente, são ácidos ou bases fracas, sendo portanto sua solubilidade influenciada pelo pH da solução;
 As constantes de solubilidade encontradas em literatura, são sempre em água destilada;
 Co-solventes normalmente tem um efeito positivo na solubilidade (álcool, glicerina, propilenoglicol,etc);
 Bases fracas  pH baixo
 Ácidos fracos
 pH alto
Balanço pH e [co-solvente]  irritabilidade
Produção de líquidos
Efeito da Temperatura:
 A solubilização de sólidos é temperatura-dependente;
 Testar o perfil da solubilidade do fármaco em função da temperatura;
Produção de líquidos
Efeito da polaridade do solvente:
 Expressa em momentos de dipolo e relacionada com a constante dielétrica de cada solvente.
 Alta constante dielétrica  polares  íons-dipolo
 Baixa constante dielétrica  hidrofóbicas  dipolo-induzido
Produção de líquidos
Efeito da polaridade do solvente:
Polaridade do solvente
solubilidade
A – fármaco polar;
B – fármaco semi-polar;
C – fármaco apolar;
Produção de líquidos
Efeito do estado cristalino:
 As transformações polimórficas são alterações no arranjo cristalino da molécula; 
 A estrutura e a forma cristalina do fármaco causam modificações na energia livre da molécula, alterando suas características físico-químicas; 
Produção de líquidos
Efeito do estado cristalino:
 Cor;
 Dureza;
 Volume;
 Higroscopicidade;
 Densidade;
 Velocidade de dissolução;
 Solubilidade;
 Faixa de fusão; 
Técnicas de solubilização
X 
Técnicas de suspensão
Técnicas de Solubilização do Ativo
 Co-solvência
 Formação de sal
 Formação de pró-fármacos
 Complexação
 Formação de micelas
Controle do TP
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Técnica
Taxa de Aumento da solubilidade
Co-solvência
1 - 1000 x
Formação de sal
1 - 1000 x
Formação de pró-fármacos
1 - 1000 x
Complexação
1 - 100 x
Formação de micelas
1 - 50 x
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Co-solventes
 São solventes orgânicos miscíveis em água utilizados para aumentar a solubilidade das moléculas.
A técnica de co-solvência consiste na diminuição da energia livre das moléculas em solução.
Principal vantagem - simplicidade da técnica.
Desvantagem – Potencial toxicidade de determinados co-solventes.
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Co-solventes
 Etanol;
 Sorbitol;
 Glicerina;
 Propilenoglicol;
 Polietilenoglicol.
alprazolam
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Formação de sais
 O aumento da solubilidade de um fármaco através da formação de sais (conjugação) ocorre por uma diminuição na energia que mantém a estrutura cristalina do sal.
 Bastante utilizado quando se tem fármacos pouco solúveis e ionizáveis.
 A formação de sais gera alterações nas características físico-químicas do fármaco (principalmente na solubilidade e PF).
 Modificações químicas que levam a alterações na solubilidade da molécula.
 Possibilidades de ligantes:
 ligantes carregados
 polietilenoglicol
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Pró-fármacos
ésteres
aminoacetil
acetatos
CHOI, J. S.; JO, B. W. Enhanced paclitaxel bioavailability after oral administration of pegylated paclitaxel prodrug for oral delivery in rats. Int. J. Pharm., v.6 p. 221-227, 2004. 
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Pró-fármacos
Ex.:
Betametasona - solubilidade H2O : 58 g/mL (25 °C)
Betametasona éster fosfato dissódico – 100 mg/mL 
1500 x
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Complexação
 Complexos são entidades formadas por duas moléculas distintas através de ligações intermoleculares fracas.
 A principal finalidade da utilização de complexos é a alteração das características físico-químicas do fármaco.
 Vantagens: Reversibilidade das interações; aumento da estabilidade do sistema.
 Desvantagens: Efeito farmacológico indesejável do ligante; necessidade do ligante em concentração molar igual ou maior do que o fármaco;
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Complexação
Ex.: Inclusão de fármacos em Ciclodextrinas = complexos de inclusão
Glicopiranose
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Formação de micelas:
Definição: “Passagem espontânea de um soluto pouco solúvel à solução termodinamicamente estável através da adição de tensoativo.
Não tóxico
CMC x diagrama ternário de fases
Miscíbilidade 
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Formação de micelas:
Principais tensoativos utilizados:
 Span 
 Tween 
 polaxamers
 derivados de lanolina
 óleo de rícino polioxietilado
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização
Controle do TP:
Faixa micro e/ou nanométrica
Abaixo de 1 micrômetro
Área superficial
Velocidade de solubilização
Porosidade e forma
Técnicas de Suspensão do Ativo
 Adequação de TP
 Estado cristalino
Adição de molhantes
Incrementadores de viscosidade
Floculantes
Produção de líquidos
Técnicas de suspensão
Adequação do TP:
Abaixo de 5 micra
Homogeneidade entre agitação e retirada de dose
Redispersão de sedimentos
TP reduzido  ganho de estabilidade
Velocidade de Sedimentação
TP x Dissolução X Biodisponibilidade
Produção de líquidos
Técnicas de suspensão
Estado cristalino:
Flutuações de temperatura
Crescimento de cristais
Forma metaestável  Forma estável
Produção de líquidos
Técnicas de suspensão
Adição de molhante:
Água
Variado grau de hidrofobicidade
Tensão interfacial entre partícula e solvente
Deslocamento do ar superficial
Produção de líquidos
Técnicas de suspensão
Incrementadores de viscosidade:
Velocidade de sedimentação
PVP, CMC, derivados de celulose
Equilíbrio entre viscosidade e TP
Tensão de cisalhamento
Definição da forma farmacêutica
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização/suspensão do ativo
Manutenção do pH da formulação
Estabilidade física, química e microbiológica
Compatibilidade com componentes da formulação
Auxiliar a adesão do paciente ao tratamento
Atender a necessidade do público alvo
Atender a necessidade da formulação
Mascaramento de características indesejáveis
Atóxico
Solúvel
Características de excipientes
 Corretivos de pH (tamponantes)
 Agentes molhantes (solventes, tensoativos, polímeros)
 Agentes de viscosidade (PVP, CMC, carbômeros, derivados de celulose)
 Conservantes (nipagin, nipazol, cloreto de benzalcônio)
Isotonizantes (dextrose e NaCl)
 Antioxidantes (metabissulfito de sódio, ácido cítrico, BHT, BHA)
 Corantes (amarelo tartrazina, vermelho carmim, caramelo)
 Flavorizantes (naturais, artificiais)
Edulcorantes (sacarose, sacarina, aspartame, ciclamato monossódico, sorbitol, manitol)
Excipientes
Produção de líquidos
Excipientes
Edulcorantes:
Sacarose
Edulcorante mais utilizado
Frutose
Rápida percepção do sabor; permanece solúvel sob refrigeração
Glicose
Produção de líquidos
Excipientes
Edulcorantes:
Sacarina
500 x mais doce que a sacarose 
Ciclamato monossódico
30 x mais doce que a sacarose 
Uso proibido nos EUA na década de 70 
Aspartame
Pouco estável em solução
200 x mais doce do que a sacarose
Produção de líquidos
Excipientes
Flavorizantes:
 Usados para mascarar o gosto ruim de determinados componentes da formulação;
 Devem ser selecionados de forma a atender a necessidade do público-alvo;
 4 sensações básicas de gosto: salgado, amargo, doce e ácido;
Produção de líquidos
Excipientes
Flavorizantes naturais:
Limão (Citrus limonum)
Cerca de 90% do óleo constituído de limoneno.
Menta (Mentha piperita)
Constituição: a e b-pinenos, limoneno, cineol, mentol, isomentol, mentil acetato, etc.
Cereja selvagem (Prunus serotina)
Constituição: ácido prússico, glicose, e benzaldeído (originados do glicosídeo prunassínico)
Produção de líquidos
Excipientes
Flavorizantes artificiais:
Fenoxiacetato de alila
Vanillilideno
Antranilato de isobutila
Formiato de anilisina
Isobutirato de benzila
Produção de líquidos
Excipientes
Agentes corantes:
Lacas
corantes
Pigmentos insolúveis onde a visualização da cor é feita através da dispersão e reflexão da luz.
Não são utilizados em soluções aquosas
Pigmentos solúveis
que exibem coloração através da transmissão da luz
Estão presentes nas formulações líquidas em concentração inferior a 0,001%
Produção de líquidos
Excipientes
Agentes corantes:
Considerações:
 o pH deve ser controlado;
 Escolha deve ser feita com relação ao flavorizante;
 Exposição à luz da embalagem;
 Compatibilidade com os outros componentes da formulação
Produção de líquidos
Excipientes
Agentes corantes:
Nome
Cor
Color Index
Indigotina
Azul
CI 73015
Caramelo
-
-
Eritrosina
Vermelho
CI 45430
Carmim
vermelho
CI 75470
Tartrazina
Amarelo
CI 19140
Riboflavina
Amarelo
-
Dióxido de titânio
-
CI 77891
Clorofilina
Verde
CI 75810
b-caroteno
Laranja
CI 40800
Agentes Conservantes:
 A presença de conservante em formulações líquidas orais é ESSENCIAL.
Um conservante “ideal”, deve possuir três características principais:
 
Bactericida e deve ser ativo contra um espectro amplo de MO;
 deve ser estável física, química e microbiológicamente;
 Deve ser atóxico, solúvel, com odor e cheiro aceitável. 
Produção de líquidos
Excipientes
Produção de líquidos
Excipientes
Conservante
Concentração usual
Clorocresol
0,05 – 0,1
Alquil ésteres de ácido p-hidroxibenzóico
0,001 – 0,2
Ácido benzóico (e sais)
0,1 – 0,3
Ácido bórico (e sais)
0,5 – 1,0
Clorobutanol
0,5
Cloreto de benzalcônio
0,004 – 0,02
Cloreto de cetilpiridínio
0,01 – 0,02
Produção de líquidos
Excipientes
Antioxidantes:
Reações de oxidação – Perda de elétrons que resultam em mudança no estado oxidativo da molécula. Podem envolver também a adição de oxigênio (ou átomos eletronegativos) ou perda de átomos de hidrogênio.
Produção de líquidos
Excipientes
Antioxidantes:
 Podem ser oxidados preferencialmente em relação ao ativo;
Ex: BHT (hidroxitolueno butilado)
 Podem bloquear a oxidação do fármaco;
Ex: Metabissulfito de sódio (pH ácido); bissulfito de sódio (pH neutro); sulfito de sódio (pH básico)
Obs.: Efeito sinérgico no bloqueio da oxidação
Ex: ácido cítrico; ácido ascórbico 
Solução Tampão:
 Impede as mudanças de pH causadas por degradação, dissolução de gases e vapores, interações com a embalagem;
 o tampão adequado deve manter o pH da formulação em valores adequados durante o armazenamento;
Produção de líquidos
Excipientes
Tampão
pH
Concentração usual (%)
Acetato
3,5 – 5,7
1,0 – 2,0
Citrato
2,5 – 6,0
1,0 – 3,0
Glutamato
8,2 – 10,2
1,0 – 2,0
Fosfato
6,0 – 8,2
0,8 – 2,0
Produção de líquidos
Agentes de Viscosidade:
 Possuem a capacidade de melhorar a palatabilidade e o escoamento da formulação.
PVP
Obs.: Pode impedir a liberação do fármaco e sua absorção;
Derivados de celulose (Metilcelulose, Etilcelulose);
Obs.: Pode formar efeito salting-out (concentração de sais entre 2 a 40%);
Carboximetilcelulose (CMC)
Obs.: precipitação de sais multivalentes – Ca+2, Al+3, Fe+3 
Excipientes
Produção de líquidos
Excipientes
Agentes molhantes:
Situação de baixa flutuação - Pequeno ângulo de contato entre a partícula e o solvente (as partículas têm afinidade pela fase dispersante).
θ
Θ < 30°
Situação de alta flutuação - Alto ângulo de contato entre a partícula e o solvente (maior tensão interfacial entre a partícula e o líquido).
ar
líquido
θ
ar
líquido
Produção de líquidos
Excipientes
Agentes molhantes:
 Solventes – Penetram nas partículas, expulsando o ar e diminuindo a tensão interfacial.
Ex.: Etanol, glicerina, sorbitol, propilenoglicol
 Tensoativos – Recobrem as partículas, diminuindo a tensão interfacial.
Ex.: Tweens, Spans
 Polímeros – Adsorvem na superfície da partícula aumentando a afinidade pela fase dispersante.
Ex.: Carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gomas. 
Definição da forma farmacêutica
Produção de líquidos
Técnicas de solubilização do ativo
Excipientes 
SOLUÇÃO DE FENOBARBITAL
Fenobarbital 0.40 g 
Polissorbato 80 8.00 g 
Ciclamato Sódico 0.50 g 
Essencia de Limão 0.25 g
Acido cítrico 0.20 g
Glicerina 4.00 g
Metilparabeno 0.10 g 
Agua destilada c.b.p. 100.00 ml 
Produção de líquidos
Produção de líquidos
 O processo de produção é bastante simples e envolve basicamente a solubilização ou suspensão do ativo no veículo.
 Quais os equipamentos necessários ????
Tecnologia de Fabricação muito simples
 Maquinário
 Processo
 Validação
 Registro
 Treinamento simples
* Monitoramento ambiental e sistema de água são pontos chaves
LÍQUIDOS - FORMULAÇÃO BÁSICA
 PA
 SOLVENTES DIVERSOS
 AGENTES ANTIHIDROLÍTICOS
 DOADORES DE VISCOSIDADE
 ANTIOXIDANTES
 CONSERVANTES
 EDULCORANTES / FLAVORIZANTES
 VEÍCULO
ETAPAS DE MANIPULAÇÃO
ATÉ 70% DO VEÍCULO
MISTURA COMPONENTES SOLÚVEIS NO VEÍCULO
AQUECIMENTO SE NECESSÁRIO
MISTURA COMPONENTES INSOLÚVEIS DEVIDADEMNTO SOLUBILIZADOS POR CO-SOLVENTES
RESFRIAMENTO
MISTURA COMPONENTES VOLÁTEIS
FILTRAÇÃO ( SOLUÇÕES ) / HOMOGENIZAÇÃO ( SUSPENS. )
ENVASE
EMBALAGEM
Produção de líquidos
 mentol e flavorizantes em geral são adicionados em solução alcoólicas;
 Corantes e outros componenetes utilizados em baixas concentrações devem ser diluídos previamente;
 Agentes de consistência devem ser adicionados aos poucos;
Produção de líquidos
PRODUÇÃO DE XAROPES
Produção à frio:
 Solubilização da sacarose no veículo utilizando agitação;
 Utilização de sacarolizador – Percolador de sacarose.
Desvantagens:
 Processos muito lentos;
Não eliminam Aspergillus e Penicilium
Produção de líquidos
PRODUÇÃO DE XAROPES
Produção à quente:
 Aquecimento a 80°C utilizando misturadores com aquecimento;
 Processo rápido;
 elimina possíveis microorganismos presentes.
Desvantagem principal: 
Inversão do açúcar
PRODUÇÃO DE SUSPENSÕES
Produção de líquidos
Redução do tamanho das partículas
Incorporação dos agentes molhantes
Incorporação dos agentes floculantes
Agente suspensor 
+ veículo 
+ adjuvantes
Produção de líquidos
Passivação
 Processo realizado periodicamente nos equipamentos feitos de aço inoxidável 316L para remoção da alcalinidade da superfície
 Material utilizado: ácido acético / ácido nítrico
 Vantagens:
- Aumenta a vida útil do equipamento
- Melhora a resistência a corrosão
- Reduz a manutenção do sistema
Piero M. Armenante
ChE702
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Examples of Typical Pharmaceutical Mixing Applications
Blending
Precipitation and Crystallization
Chemical reaction
Fermentation
Solid-liquid suspension
Liquid-liquid emulsification
Gas sparging
Operações Unitárias (Mistura)
 a) Batelada 
  - Usados para materiais viscosos, plásticos e sólidos. São pontos importantes. 
- Tempo para obtenção do resultado desejado. 
- Facilidade e rapidez de descarga e limpeza. 
- Consumo de energia.
b) Contínuos
- líquidos de baixa viscosidade e suspensões
Operações Unitárias (Mistura)
1. Mistura Bruta
Movimento de grande quantidade de material
Permite alcançar um elevado grau de mistura de forma fácil e regular
Ex. pás, lâminas giratórias
Operações Unitárias (Mistura)
2. Fluxo Laminar x Fluxo Turbulento
Operações Unitárias (Mistura)
3. Mistura por Difusão Molecular
 A mistura ocorre de forma natural através de um gradiente de concentração
 Empregada para fluidos miscíveis
 Caso seja a única forma de mistura, leva um tempo maior
Operações Unitárias (Misturadores)
1. Misturadores de Hélice
 Palhetas com ângulos
 Rotação entre 1 e 20 rpm
 Fluidos de baixa viscosidade
Processo Produtivo
Operações Unitárias (Misturadores)
1. Misturadores de Hélice
 Formação de vórtice: Força centrífuga transmitida faz com que o líquido retorne circularmente pelas paredes do misturador – ar, bolha, instabilidade.
Operações Unitárias (Misturadores)
1. Misturadores de Hélice
 Chicanas: Desviam o fluxo de rotação circular para o centro
do tanque
Operações Unitárias (Misturadores)
Classificação de Impulsores:
 a) Escoamento axial
- São aqueles cujas pás fazem um ângulo menor que 90° com o plano de rotação do impulsor.
Ex: hélices, turbinas de pás inclinadas.
Operações Unitárias (Misturadores)
 b) Escoamento radial.
- Tem suas pás paralelas ao eixo de rotação. Este fluxo é perpendicular a parede do tanque.
Ex: turbina, pás, âncora, grade
 - Produzido pela ação da força centrífuga que age no líquido em rotação, devido à componente tangencial da velocidade do fluido.
 
- Geralmente ocorre para líquidos de baixa viscosidade (com agitação central).
        Maneiras de evitar o vórtice:
- descentralizar o agitador; 
- inclinar o agitador de 15° em relação ao centro do tanque; 
- colocar o agitador na horizontal; 
- usar dificultores. 
 
        Dificultores:
a) Próximo à parede para líquidos de baixa viscosidade.
b) Afastados da parede para líquidos de viscosidade moderada.
c) Afastados da parede e inclinados para líquidos de alta viscosidade
 FORMAÇÃO DO VÓRTICE
Processo Produtivo
Operações Unitárias (Misturadores)
Processo Produtivo
2. Jatos de Ar
Operações Unitárias (Misturadores)
Processo Produtivo
Operações Unitárias (Misturadores)
3. Misturadores de Turbina
 Pode ser utilizado em fluidos mais viscosos
 Apresenta 1 rotor impulsor e 4 lâminas planas
 Produz força de cisalhamento intensa
 Capaz de produzir dispersões (A/O e O/A) estáveis
 Não pode ser utilizado para fluidos de viscosidade muito elevada
 Desvantagem: falta de componente axial
Processo Produtivo
Tanque de armazenamento
ENVASE
Produção de líquidos
Produção de líquidos
CONTROLE DE QUALIDADE
Ensaios organolépticos:
 Odor;
 Sabor;
 Viscosidade;
 Transparência (soluções e xaropes)
Ensaios farmacopeicos:
Produção de líquidos
CONTROLE DE QUALIDADE
 Volume;
 Densidade;
 Viscosidade (Viscosímetro Brookfield)
 pH
Controle de Qualidade
Ensaios em Suspensões
 Tamanho de partícula (Dynamic Light Scattering - DLS)
 Volume de sedimentação (proveta)
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Faculdade de Farmácia
Tecnologia Industrial Farmacêutica
TECNOLOGIA DE PRODUTOS SEMISSÓLIDOS
Prof. Luiz Cláudio Rodrigues Pereira da Silva
Semissólidos
 É a preparação prevista para aplicação na pele ou em certas mucosas para ação local ou penetração percutânea de medicamentos, ou ainda por sua ação emoliente ou protetora
(Farmacopéia Brasileira 5a edição)
 
 
Aplicação tópica ≠ Ação tópica
Produtos medicamentosos ou não (proteção, lubrificação e emoliência).
Aplicação tópica (pele, olho, nasal, vaginal e retal) mas a ação pode ser tópica (órgão alvo = pele) ou sistêmica (abs através da pele).
Abs sistêmica – atenção com gestantes, amamentação, crianças...
112
Tipos de Formulações
Cremes
Géis
Loções
Linimentos
Pomadas
Pastas
Emulsões
Qual o critério de escolha?
Semissólidos
* Deve-se considerar em relação ao IFA: estabilidade química
113
Escolha da base de preparação semissólida
 Efeito desejado
 Área de aplicação
 Natureza do fármaco incorporado
- Biodisponibilidade
- Estabilidade
- Compatibilidade
Semissólidos
 Requerimentos farmacopéicos para formas farmacêuticas semissólidas:
1) Ensaios organolépticos
2) Densidade aparente
3) pH
4) Viscosidade
5) Carga microbiana
6) Teor
7) Conteúdo mínimo (peso médio) 
Semissólidos
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Conteúdo mínimo (peso médio)
Semissólidos
Requerimentos Farmacopéicos para pomadas (USP)
Géis, cremes e pomadas
Limite de peso (90% - 95%)
Limite de carga microbiana (conservantes)
Viscosidade
Liberação in vitro
O volume tb depende da viscosidade!!!
Limite microbiano – BPF, matéria prima, processo
Conservantes = Utilizados para manter a potência e integridade do produto, e proteger a segurança e saúde do consumidor.
 Proteção – fungos e bactérias;
 Deterioração do produto.
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Problemas comuns
Variação de peso no envase
Precipitação (baixa viscosidade)
Contaminação microbiológica
Hidrólise e oxidação
Incompatibilidades:
Semissólidos
Métodos de Preparo
Emulsão
Métodos de Preparo
Emulsão
Moinho coloidal vibratório 
Métodos de Preparo
Emulsão
Métodos de Preparo
Etapas de manipulação
 Pomadas: método de fusão e incorporação
 Cremes: método de emulsificação (normalmente se verte a fase descontínua sobre a contínua)
Incorporação ou fusão de pomadas
Tanques com camisa dupla com aquecimento a vapor
Métodos de Preparo
124
Homogeneizador com agitação planetária
Incorporação de pomadas
Métodos de Preparo
Moinho de rolo de pomada
Incorporação ou fusão de pomadas
Métodos de Preparo
Forçam a passagem da massa pré-misturada entre cilindros de aço inoxidável ou cerâmica para produzir pomadas uniformes e de textura lisa.
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Método de preparo
 Similar as pomadas
	
Pastas