SOLIDOS-modulo I

Prévia do material em texto

Processos de Fabricação de 
Produtos Sólidos I 
 
UFRJ – Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Faculdade de Farmácia 
Escola de Tecnologia Industrial Farmacêutica 
Luiz Cláudio R. Pereira da Silva 
 
 luizclaudio@pharma.ufrj.br 
 
Processos de Fabricação de 
Produtos Sólidos 
 
Módulo n° 1 : 
 
 Planta de uma Indústria Farmacêutica; 
 Salas limpas; 
 Fluxos de fabricação; e 
 Utilidades industriais. 
 
Processos de Fabricação de 
Produtos Sólidos 
 
 RDC Nº 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 
 
 Art. 1º Esta resolução possui o objetivo de estabelecer os 
requisitos mínimos a serem seguidos na fabricação de 
medicamentos para padronizar a verificação do cumprimento 
das Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos (BPF) de 
uso humano durante as inspeções sanitárias. 
Planta de uma Indústria 
Farmacêutica 
“Instalação: espaço físico delimitado acrescido das máquinas, 
aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para 
executar os processos”. 
Instalações Farmacêuticas 
Art. 102. As instalações devem ser localizadas, planejadas, 
construídas, adaptadas e mantidas de forma que sejam 
adequadas às operações a serem realizadas. 
minimizar o risco de erros; 
possibilitar a limpeza e manutenção; 
evitar a contaminação cruzada e o acúmulo de poeira; 
limpeza e desinfecção de acordo com POP; 
registrar as operações de limpeza; 
fornecimento de energia elétrica, a iluminação, a temperatura, a 
umidade e a ventilação das instalações devem ser apropriados; 
oferecer a máxima proteção contra a entrada de insetos, pássaros 
ou outros animais; e 
garantir o fluxo lógico de materiais e pessoal. 
 Entre janeiro e fevereiro, para 
experimentar uma nova máquina de 
embalagem, o laboratório fabricou 
500.000 cartelas de pílulas de farinha. 
Nas cartelas dos comprimidos de 
mentira, o número do lote e o das 
datas de fabricação e validade foram 
trocados por uma identificação 
fictícia: uma seqüência de números 
repetidos. Terminados os testes, os 
lotes fajutos deveriam ser destruídos. 
Minimizar o risco de erros 
Possibilitar a limpeza e 
manutenção 
Evitar a contaminação cruzada 
e o acúmulo de poeira 
Zero! 
 
Abaixo do limite de detecção! 
 
Limite de exposição ocupacional versus Exposição diária aceitável 
 
Testes swab, placebo, contato. 
 
• 1958 – hospital pediátrico nos EUA, intoxicação em massa de 
crianças entre 5 e 10 anos tratadas com um produto vitamínico 
para melhorar o seu desenvolvimento. Aparecimento de mamas 
e outras mudanças relacionadas com estrógenos. A 
investigação demonstrou que as cápsulas estavam 
contaminadas com estrógenos. 
Causa: contaminação por limpeza deficiente do equipamento 
usado na fabricação (produtos estrogênicos e vitamínicos 
fabricados alternados). 
- O resultado da análise do controle da qualidade era 
satisfatório incluindo o teor de vitaminas. 
• Conclusão: Importância da limpeza correta dos equipamentos 
para evitar a contaminação cruzada. 
• 1965 – Colômbia vários pacientes acometidos de tifo tratados 
com o medicamento genérico de cápsulas de Cloranfenicol não 
apresentam a melhora esperada. 
- Investigação isentou de responsabilidade o fabricante, as 
cápsulas continham a quantidade de cloranfenicol declarad, 
a matéria-prima cumpria com todas as especificações da 
Farmacopéia dos EUA, embora procedente da Itália. 
- Pesquisadores dos Estados Unidos e da Austrália analisaram 
problemas semelhantes e estabeleceram que as matéria-
primas Palmitato de Cloranfenicol e Estearato de cloranfenicol 
podiam cristalizar de forma diferente (polimorfismo) 
dependendo do processo de produção. 
- Os dois fabricantes utilizavam diferentes processos de 
síntese e condições de purificação e cristalização do fármaco. 
 
 Em maio de 2003(Brasil) cerca de 22 pessoas morreram 
após o uso do remédio como contraste em exames 
gastro-intestinais, a investigação comprovou a presença 
de grande quantidade de carbonato de bário e sulfato 
de bário, substâncias aplicadas como veneno para rato, 
que absorvidas pelo organismo podem causar 
intoxicação e até a morte. O carbonato de bário fora 
utilizado para diminuir os custos na fabricação do 
produto. 
 
 Foi suspensa o comércio e uso bem como a distribuição 
do estoque dos medicamentos fabricados e importados 
pelo laboratório ENILA indústria e Comércio de 
Produtos Farmacêuticos AS. 
 
O Risco de contaminação cruzada durante fabricação 
pode ser originada por: 
 
 
• Liberação de pós incontrolada 
• Gases 
• Vapores. Aerossóis 
• Organismo provenientes de matérias-primas 
• Produtos em curso da fabricação. 
• Resíduos de materiais e das vestes dos operadores 
 
• Produção em locais separados penicilinicos, vacinas vivas e 
outros produtos biológicos), ou em trabalhos por campanhas 
(separação no tempo) seguidos de uma limpeza apropriada. 
• Instalação de ar insuficiente e ar não tratado podem ser causas 
de contaminação. 
• Renovação de ar insuficiente e ar não tratado podem ser causas 
de contaminação. 
• Portar vestimentas protetoras nos locais de fabricação dos 
produtos com alto risco de contaminação cruzada. 
• Utilização de procedimentos de limpeza e de descontaminação 
eficaz. 
• Utilização de sistemas fechados e uso de etiquetas mencionando 
o status “limpo” e “não limpo” do material. 
As medidas tomadas para evitar contaminação cruzada, 
ainda que seja eficaz devem ser controladas 
periodicamente, segundo os procedimentos previstos. 
AS PRINCIPAIS MEDIDAS TÉCNICAS PODE 
LIMITAR A CONTAMINAÇÃO CRUZADA SÃO: 
Instalações Farmacêuticas 
Art. 256. A ocorrência de contaminação cruzada deve ser evitada 
por meio de técnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, 
tais como: 
 
I - produção em áreas exclusivas e fechadas (ex. as penicilinas, as 
cefalosporinas, os carbapenêmicos, etc...); 
 
II - produção em campanha (separação por tempo) seguida por 
limpeza apropriada de acordo com um procedimento validado. 
 
III - utilização de antecâmaras, diferenciais de pressão e 
insuflamento de ar e sistemas de exaustão; 
• Os produtos recepcionados e os produtos acabados devem ser 
colocados em quarentena, fisicamente ou administrativamente, 
imediatamente após a recepção ou sua fabricação, até sua liberação 
em via de uso ou sua distribuição. 
• Os produtos intermediários ou a granel comprados, devem ser 
tratados em sua recepção como matéria-prima. 
• Todos os produtos devem ser estocados nas condições apropriadas 
estabelecidas pelo fabricante e de modo ordenado em via de permitir 
uma separação separação dos lotes ou uma rotação do estoques. 
• Nas operações de produção, os rendimentos devem ser controlados e 
os balanços comparativos efetuados, para assegurar que não há 
descarte superior aos limites aceitáveis. 
• Os produtos diferentes não devem fazer parte de operações 
simultâneas ou consecutivas no mesmo local, a menos que não haja 
risco de mistura ou de contaminação. 
Generalidades 
• A cada etapa da produção, os produtos devem ser protegido das 
contaminações microbinadas e outras. 
• Quando as substâncias e os outros produtos secos são utilizados, 
precauções particulares devem ser tomadas afim de evitar a produção 
e disseminação de pós. Estas ações são aplicadas particularmente a 
manipulação de matérias sensibilizantes. 
• Em todo momento da produção, todos os produtos, os recipientes 
contendo o granel, o material mais importante, as amostras, os locais 
utilizados, devem ser etiquetados ou identificados por meios, 
indicando o nome do produto fabricado,sua dosagem (se necessário) 
e o número do lote. 
• O acesso aos locais de fabricação devem ser limitados ao pessoal 
autorizado. 
• Evitar fabricar produtos que não sejam medicamentos no mesmo local 
destinado a fabricação de medicamentos. (proibido no Brasil). 
Generalidades 
Instalações Farmacêuticas 
IV - redução do risco de contaminação causado pela recirculação ou 
reentrada de ar não tratado ou tratado de forma insuficiente; 
 
V - uso de vestimentas de proteção onde os produtos ou materiais 
são manipulados; 
 
VI - utilização de procedimentos validados de limpeza e de 
descontaminação; 
 
VII - utilização de "sistema fechado" de produção; 
 
VIII - ensaios de resíduos; e 
 
IX - utilização de rótulos em equipamentos que indiquem o estado 
de limpeza. 
 Art. 111. As instalações devem ser planejadas para garantir o 
fluxo lógico de materiais e pessoal. 
 
Fluxos de fabricação 
Definições importantes 
 
“Área limpa: área com controle ambiental definido em termos de 
contaminação por partículas viáveis e não viáveis, projetada, 
construída e utilizada de forma a reduzir a introdução, geração e 
retenção de contaminantes em seu interior”. 
“Antecâmara: espaço fechado com duas ou mais portas, 
interposto entre duas ou mais áreas de classes de limpeza 
distintas, com o objetivo de controlar o fluxo de ar entre ambas, 
quando precisarem ser adentradas. A antecâmara é projetada 
de forma a ser utilizada para pessoas, materiais ou 
equipamentos”. 
Áreas Limpas 
 
Art. 402. Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem 
ser lisas, impermeáveis, a fim de minimizar o acúmulo ou a 
liberação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação 
repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o 
caso. 
Áreas Limpas 
 
ACESSO À ÁREA CLASSIFICADA 
Áreas Limpas 
 
EXIGÊNCIAS SANITÁRIAS 
Áreas Limpas 
 
Art. 408. As duas portas de antecâmaras não podem estar 
simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que impeça 
que tal fato ocorra. 
Áreas Limpas 
 
Art. 409. As áreas limpas devem ter um sistema de ventilação 
que insufle ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva 
das áreas em relação às zonas circundantes. 
Utilidades Industriais 
 
Art. 109. O fornecimento de energia elétrica, a iluminação, a 
temperatura, a umidade e a ventilação das instalações devem 
ser apropriados, de modo a não afetar direta ou indiretamente 
a qualidade dos medicamentos durante os processos de 
fabricação ou o funcionamento adequado dos equipamentos. 
 
Utilidades Industriais 
 
 Energia elétrica 
 Iluminação 
 Sistema de tratamento de ar 
 Ar comprimido 
 Vapor d’ água 
 Água gelada 
 Gases inertes 
 Água purificada 
Utilidades Industriais 
 
 Gerenciamento 
 Localização 
 Procedimentos/ treinamento 
 Monitoramento 
 Registro 
 Plano mestre de manutenção 
 Auditorias 
Energia elétrica/ iluminação 
 
Subestação (transformação: 380V, 220V, 110V) 
 
Gerador de emergência 
 
Aterramento dos equipamentos 
 
Iluminação adequada 
 
Iluminação de emergência 
Climatização: prover os sistemas no projeto, de elementos de 
balanceamento, capacidade necessária para ajustes de vazões e 
de pressurizações, assim como de características operacionais dos 
equipamentos como as unidades de tratamento de ar, ventiladores, 
exaustores, chillers e bombas, de forma a permitir seu efetivo 
balanceamento e ajuste em respeito aos parâmetros definidos nos 
requisitos do usuário. 
 
Sistema de tratamento de ar 
 
Sistema de tratamento de ar 
 
 Temperatura 
 Umidade 
 Diferencial de pressão 
 QI / QO / QP 
Unidade de tratamento de ar 
Ventilador (dentro da UTA empurra o ar através das 
serpentinas para as salas, que passa por vários filtros) 
Sistema de tratamento de ar 
Normas gerais e legislação a serem atendidas são: 
 
- Resolução RDC nº 17, de 16 de abril de 2010, da ANVISA 
(Agência Nacional de Vigilância Sanitária); 
- Portaria GM/MS nº 3.523, de 28 de agosto de 1998, do 
Ministério da Saúde; 
- Resolução RE nº 09, de 16 de janeiro de 2003, da ANVISA; 
- NBR 13.700, de junho de 1996, da ABNT (Associação Brasileira 
de Normas Técnicas). 
Em termos internacionais, algumas como: 
- Federal Standard 209 E; 
- ISO 14644; 
- GMP (Estados Unidos da América (EUA) e Comunidade 
Européia); além das normas específicas de climatização e as 
recomendações internas de cada indústria. 
Ar comprimido 
 
Sistema de produção de ar comprimido 
 Aplicação: 
Sistemas pneumáticos de equipamentos 
Ar comprimido 
 
Qualidade do ar comprimido 
Classe 2 da ISO 8573.1 – classes de qualidade do ar comprimido 
RDC 307 de 14 de 11 de 2002 
Geração de Vapor d’água 
 
 Funcionamento/ Operação 
Sistema de purificação de água 
 
Água Purificada 
 
Art. 534. A água purificada deve cumprir com as especificações 
das farmacopéias aceitas pela ANVISA. 
 
Art. 535. O sistema de purificação de água deve ser projetado de 
forma a evitar a contaminação e proliferação microbiológicas. 
 
Art. 539. O método escolhido de purificação da água, ou 
seqüência de etapas de purificação, deve ser apropriado à 
aplicação em questão.