Aula estabilidade TIF

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ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS 
E PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO 
 
 
 
L I L I A N H E N R I Q U E S D O A M A R A L 
Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Faculdade de Farmácia 
 
ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS 
Introdução: Conceitos Importantes 
 “É a capacidade de uma determinada formulação, 
num sistema específico de acondicionamento, se 
manter dentro das suas especificações físicas, 
químicas, microbiológicas e toxicológicas, quando 
mantidas sob condições definidas de 
armazenamento.” 
 
 “Capacidade de um produto manter suas 
características conforme as especificações de 
pureza, qualidade e potência”. 
 
 
Oxidação 
Introdução 
Fatores extrínsecos 
Hidrólise 
Fotólise 
pH 
Tamanho da 
partícula 
Temperatura 
Umidade 
Gases 
atmosféricos 
Radiações 
Incompatibilidade 
Contaminação 
microbiológica 
Fatores 
intrínsecos 
Tipos de 
Estabilidade 
Condições 
Químico - Cada ingrediente ativo manter sua integridade química 
dentro dos limites previstos. 
Físico - A propriedades físicas originais, incluindo a aparência, 
palatabilidade, uniformidade, dissolução 
Microbiológico - Esterilidade ou resistência ao crescimento microbiano é 
mantido de acordo com os requisitos especificados. Agentes 
antimicrobianos que estão presentes devem manter a 
eficácia nos limites especificados. 
Terapêutico - Efeito terapêutico inalterado 
Toxicológico - Não ocorre aumento significativo da toxicidade. 
USP, 2007 
ESTABILIDADE FÍSICA 
(VADAS, 2004; AULTON, 2006) 
 
 Aspecto, cor, odor, sabor 
 Turvação de soluções 
 Formação de precipitados 
 Cristais em soluções 
 Dureza / friabilidade 
 Tempo de desintegração 
 Dissolução 
 Separação de fases em emulsões 
ATENÇÃO: Produto fresco e com boa aparência homogeneidade de dose Entretanto 
alteração da estrutura cristalina do fármaco, polimorfismo  Alteração na 
biodisponibilidade 
ESTABILIDADE QUÍMICA 
 
Resistência de ativos e excipientes a sofrer alterações em sua estrutura, 
durante o tempo em que se pretende comercializar o produto (limites 
estabelecidos). 
ESTABILIDADE MICROBIOLÓGICA 
 
Manutenção da esterilidade ou resistência ao 
crescimento de microorganismos dentro dos 
limites estabelecidos. 
 Contaminação (perda de estabilidade química e física) 
 Agentes (algas, bactérias e fungos) 
 
(VADAS, 2004; AULTON, 2006) 
Origem 
• Ar; 
• Produto/adjuvante; 
• Instrumento de 
trabalho; 
• Manipulação; 
Conseqüências 
• Mofo; 
• Turvação; 
• Mudança 
características 
organolépticas; 
• Produtos tóxicos 
Prevenção 
• Adoção de Boas 
práticas; 
• Uso de 
conservantes; 
• Adoção de dose 
unitária. 
 Todos os fármacos estão sujeitos a alguma forma de decomposição 
química, ou física. 
 
Tabela 1: Exemplos de fármacos que sofrem quebra hidrolítica. 
 
 
(GIL, 2007). 
Fármaco Classe Grupo 
ASS Analgésico Éster 
Procaína, tetracaína. Analgésicos locais Éster 
Lidocaína, cinchocaína Analgésicos locais Amida 
Clorafenicol, benzilpenicilina Antibióticos Lactama 
Cefalosporinas e penicilinas Antibióticos Lactama 
Meprobamato, tibamato Ansiolítico Carbamato 
Introdução 
Introdução 
Fatores que afetam estabilidade do medicamento: 
 
• Estabilidade do fármaco; 
• Potencial de interação entre o fármaco e os excipientes; 
• Processos de manufatura; 
• Forma farmacêutica; 
• Embalagem; 
• Condições ambientais durante o transporte, estoque e 
manipulação; 
• Tempo entre a fabricação e o uso. 
 
Interação fármaco-embalagem 
 As embalagens devem ser escolhidas de forma adequada para garantir a 
estabilidade da formulação, já que ela funciona como uma barreira, 
evitando assim os fatores extrínsecos relacionados com a estabilidade. 
 A RE 01 de 2005 preconiza o teste de estabilidade na formulação na 
embalagem primária. 
 
 Possíveis incompatibilidades: 
• PE – Amolece com óleos, permeação de gases e vapores; 
• PVC – Rigidez com solvente orgânico (extração do plastificante). 
 
Introdução 
 Produtos de degradação: 
 
 “impurezas resultantes de alterações químicas que surgem durante a 
síntese do fármaco e/ou durante o armazenamento do medicamento 
devido aos efeitos da luz, temperatura, pH, umidade, por exemplo, ou 
pela reação com um excipiente e/ou devido ao contato com a 
embalagem primária” 
 
Introdução 
Introdução 
 Papel do farmacêutico no preparo de medicamentos: 
 
 Evitar os ingredientes e condições que poderia resultar em 
excessiva deterioração física ou química decomposição na 
preparação droga, especialmente quando compostos. 
 
 Estabelecer e manter composição que incluem o garantir a 
estabilidade dos medicamentos para ajudar a prevenir falha 
terapêutica e reações adversas. 
 
(USP, 2007). 
Introdução 
O Estudo da Estabilidade indicam o grau de 
estabilidade relativa de um produto nas variadas 
condições a que possa estar sujeito desde sua 
fabricação até o término de sua validade; 
 
Os testes devem ser feitos sob condições que 
permitam fornecer informações sobre a estabilidade 
do produto em menos tempo possível; 
 
Armazenadas em condições que acelerem mudanças 
passíveis de ocorrer durante o prazo de validade. 
ANVISA 2004). 
 
Introdução: Importância da estabilidade para as 
indústrias 
 Desenvolvimento de um produto 
 
 O primeiro formulador determina os efeitos da temperatura, luz, ar, 
pH, umidade e metais traço e, comumente utilizados excipientes ou 
solventes na ingredientes ativos; 
 
 
 
 São formulados produtos apresentando diferentes doses, 
acondicionados em recipientes adequados, e armazenados sob 
diversas condições ambientais. 
 
 
 
Introdução: Importância da estabilidade para as 
indústrias 
 Amostras do produto são analisadas em intervalos de 
tempo, mediante a concentração, observando-se a 
estabilidade; 
 
 
 Tal estudo, em associação com os resultados clínicos e 
toxicológicos, permite que o fabricante selecionar melhor 
formulação e embalagem e atribuir condições 
recomendadas de armazenamento e prazo de validade para 
cada dosagem. 
(USP, 2007) 
Importância da estabilidade para as indústrias 
 A indústria farmacêutica visa, além do lucro, obter 
produtos de acordo com as normas de saúde pública do 
país. 
 
 No Brasil, a ANVISA é o órgão regulador e fiscalizador 
dos produtos de indústrias farmacêuticas e correlatos. A 
legislação prevê que para situações em que se observa 
desvio de qualidade a punição pode ser através do 
recolhimento do lote do produto e multa que varia de R$ 
2 mil a R$ 1,5 milhão. Em casos extremos, o 
estabelecimento poderá ser interditado. 
 
 (ANVISA, 2003). 
 
Introdução: Exemplos de desvio de 
qualidade 
29 de outubro de 2004 Medicamento Coumadim (varfarina sódica) com desvio de qualidade são 
apreendidos. Apreensão de lote de medicamento da empresa Bristol-
meyers Squibb farmacêutica. O produto apresentou coloração diferente 
do normal. 
13 de janeiro de 2003 Anvisa suspende venda de creme dental por desvio de qualidade. 
Resultando em recolhimento de 2 lotes do produto. O produto 
apresentava reação de sensibilidade como inflamação e ardência. 
11 de janeiro de 2006 Suspensão da fabricação, comercialização e uso do produto Neo Zinc 
(Sulfato de zinco). Constatada ocorrência de infecção associada ao uso do 
produto. Foi constatada a contaminação microbiológica. 
Introdução:Importância da estabilidade 
para o consumidor 
• Para muitos consumidores, ter medicamentos 
estocados em ambientes domiciliares, por parte do 
usuário, pode pareceruma questão de prevenção. 
(WHO, 2004) 
 
 
 
 
 Mudanças na estabilidade podem gerar falha 
terapêutica e/ou problemas de intoxicação. 
(Carvalho, et al) 
 
Introdução: Importância da estabilidade para o 
consumidor 
 Alterações como descoloração ou escurecimento devem 
ser motivos para desconfiança; 
 
 A uniformidade de dose do ingrediente ativo deve ser 
assegurada com o tempo, pois alguns produtos são 
dispensados em embalagens de dosagem múltipla; 
 
 
 O fármaco deve ter eficiência durante o tempo de 
validade esperado da preparação. Uma separação no 
sistema físico pode levar à não-disponibilidade do 
medicamento ao paciente. 
Carvalho et al 
• IMPORTÂNCIA: 
 
• SEGURANÇA DO PACIENTE 
– Toxicidade dos produtos de degradação; 
 
• OBRIGAÇÕES LEGAIS 
– Identidade do PA; 
– Potência; 
– Pureza; 
– Qualidade do medicamento; 
 
• MOTIVOS ECONÔMICOS 
– Má publicidade para o fabricante; 
– Reformulações levam a perdas financeiras elevadas. 
 
Introdução 
Introdução 
 Estudo de Estabilidade = Objeto de registro sanitário 
 (Perda de eficácia terapêutica, 
 produtos de degradação tóxicos) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(LEITE, 2005). 
(OMS) (European Agency for the 
 Evolution of Medicinal Products) 
 
(Food and Drug 
Administration ) 
Harmonização 
Japão, USA e EU. 
“Brasil” 
1991 – First International 
Conference on Harmonization 
(ICH1) 
2004 – ANVISA – RE 398 
2002 – ANVISA – RE 560 
1999 - Resolução 391/99 
1996 - Resolução GMC Nº 53/96 
Década de 90 
2003 - Stability Testing of 
New Drug Substances 
 and Products – ICH (R2) 
1991 – New Trends and 
Requirements – An International 
Symposium for the 
 EU, USA and Japan. 
1993 – Stability Testing of 
New Drug Substances and 
Products – (ICH2) 
2005 – ANVISA – RE 01 
Mês/ano 
Introdução 
 
 Prazo de validade 
É o tempo que uma formulação leva desde sua produção até a sua 
atividade biológica ou química manter-se no nível pré-determinado e 
suas características físicas não mudarem deleteriamente, quando 
mantidas sob condições recomendadas. 
 
 
Introdução 
 Estudo de estabilidade  Definição de prazo de 
 validade 
 
ANVISA, 2004 
Especificação do 
prazo de validade 
Obs.: embalagem deve 
informar modo de 
armazenamento. 
 Deve-se avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos 
terminados e, quando necessário, das matérias-primas, dos 
produtos intermediários e a granel. 
 
Descrição completa do produto envolvido no estudo; 
 Parâmetros dos métodos de ensaio; 
Cronograma dos ensaios; 
 Instrução sobre condição de armazenamento. 
ANVISA (2005) 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
 Importância do Estudo 
 
 Parte da documentação necessária para registro e 
comercialização dos produtos (prazo de validade 
/ANVISA); 
 
 Suporte ao Desenvolvimento de produtos (validação das 
formulações desenvolvidas); 
 
 Vigilância Sanitária – “conjunto de ações capazes de 
prevenir, reduzir ou eliminar riscos à saúde”. 
“ A estabilidade de um produto deve ser determinada 
antes da comercialização e deve ser repetida após 
quaisquer mudanças significativas nos processos de 
produção, equipamentos, materiais de embalagem, 
etc.” 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Quando realizar o estudo? 
 
 Estudos de pré-formulação; 
 
 Seleção de excipientes; 
 
 Desenvolvimento do processo; 
 
 Avaliação de embalagem; 
 
• Alteração na formulação – RDC 48 de 2009; 
 
• Troca de fornecedores/fabricantes de matérias primas, 
especialmente do princípio ativo; 
 
 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Quando realizar o estudo? 
 
• Trocas ou modificações nas instalações físicas e nos 
sistemas de apoio, crítico da área da produção; 
 
• Alterações ou substituições de equipamentos que afetem a 
qualidade do produto; 
 
• Mudanças de tamanho de lotes; 
 
• Trocas ou modificações dos procedimentos de manutenção 
de limpeza dos equipamentos e da área de fabricação 
comprometidas com o produto; 
 
 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Quando realizar o estudo? 
 
• Modificações ou troca da embalagem primária e fechamento; 
 
• Troca de fornecedor de materiais da embalagem primária e 
fechamento sempre que modifiquem as características do 
material; 
• De forma periódica programada, como uma política de checagem 
da fabricação de um produto; 
 
• Quando houver alterações relevantes no processo de fabricação; 
 
• Estudos de acompanhamento. 
 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Parâmetros para o estudo: Zonas Climáticas 
 Segundo o ICH, o mundo é dividido em 4 zonas climáticas 
 
 
• Zona geograficamente delimitada de acordo com os 
critérios de temperatura e umidade; 
 
 
• O Brasil situa-se na Zona Climática IV 
(quente/úmida). 
 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
http://www.climabrasileiro.hpg.ig.com.br/dados.htm 
Temperatura Média Nacional 
92% do Território - Zona tropical. 
Região sul e o sul de São Paulo - Zona temperada 
Precipitação X Temperatura 
Nort
e 
Nordeste 
http://www.climabrasileiro.hpg.ig.com.br/dados.htm 
Sudeste 
Precipitação X Temperatura 
http://www.climabrasileiro.hpg.ig.com.br/dados.htm 
Sul 
Centro 
Oeste 
Estudo de Estabilidade de medicamentos 
 Tipos de Estudo: 
 
 Estudo de Estabilidade Acelerada; 
 
 Estudo de Estabilidade Longa duração; 
 
 Estudo de Estabilidade de Acompanhamento. 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Estabilidade Acelerada: 
 
 Projetado para acelerar a degradação em condições 
forçadas de armazenamento. 
 
 Deve ser realizada a T e UR pré estabelecidos 
durante 6 meses, com análises em 0, 90 e 180 dias, 
para teor e produtos de degradação,dissolução e pH 
(quando aplicável). 
Estabilidade Longa Duração: 
 
 Projetado para verificação das características um produto 
farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de 
validade esperado; 
 
 Estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar 
as condições de armazenamento; 
 
 deve ser realizada a T e UH pré estabelecidos durante o 
período em que se pretende comprovar a estabilidade do 
produto. Monitoramento em 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses 
para teor e produtos de degradação,dissolução e pH 
(quando aplicável). 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Acompanhamento (pós-registro): 
 
 Estudo realizado para verificar que o produto 
farmacêutico mantém suas características físicas, 
químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os 
resultados obtidos nos estudos de estabilidade de 
longa duração. 
 
 Verificar condições de amostragem amostragem! 
 
 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
 Amostragem 
•Fins de registro e alterações pós-registroestudos de estabilidade acelerado e longa 
duração: um ou três lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares pertinentes. 
 
•Lotes amostrados devem ser representativos do processo de fabricação, tanto em escala 
piloto quanto escala industrial. 
•Produtos cuja concentração do princípio ativo < de 0.99 miligramas/u. posológica, não 
serão permitidos lotes pilotos com quantitativos diferentes dos lotes industriais. 
 
Pós Registro: Amostragem 
 
a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano; 
b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo de 15 lotes/ano.c) Para produtos com diferentes concentrações e formulações proporcionais, poderá ser 
utilizado como critério de escolha, aquele que apresentar o maior número de lotes/ ano. 
 
Prazo e Validade: 
 
 Data limite para a utilização de um produto farmacêutico 
definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos 
testes de estabilidade, mantidas as condições de 
armazenamento e transporte. 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Desvio Teste Prazo de validade 
≤ 5% Acelerado + longa 
duração (6 meses) 
Provisório 24 meses 
5.1%≤desvio≤10% Acelerado Provisório  12 meses 
Obs.: O doseamento no momento zero não pode ultrapassar as 
especificações do produto de acordo com farmacopéias reconhecidas pela 
ANVISA. 
O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de 
um estudo de estabilidade de longa duração executado por método 
farmacopéico ou validado. 
PRAZO DE VALIDADE 
 
 Definitivo: 
 
 Concedido após a apresentação do estudo de estabilidade 
de longa duração protocolado na forma de 
complementação de informação ao projeto 
Somente será aprovado relatório que apresentar variação de 
doseamento dos princípios ativos dentro das especificações 
farmacopeicas e/ou provenientes de validação do produto de 
acordo com o guia para validação de métodos analíticos e 
bioanalíticos (RE 899 de 2003), e mantidas as demais 
características do produto. 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
PRAZO DE VALIDADE 
 
 Data limite para a utilização de um produto 
farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos 
seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as 
condições de armazenamento e transporte 
estabelecidos. 
 
 
PERÍODO DE UTILIZAÇÃO 
 Data limite de uso do produto farmacêutico após sua 
abertura. 
 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
 Sólidos: 
 
 Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem 
primária; 
 Número do lote para cada lote envolvido no estudo; 
 Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados; 
 Aparência; 
 Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma; 
 Data de início do estudo; 
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente ; 
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico 
correspondente; 
 Limites microbianos; 
 Dissolução; 
 Dureza. 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Líquidos 
 
 Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem 
primária; 
 Número do lote para cada lote envolvido no estudo; 
 Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados; 
 Aparência; 
 Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma; 
 Data de início do estudo; 
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente; 
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico 
correspondente; 
 Limites microbianos; 
 pH; 
 Claridade em soluções (limpidez da solução); 
 Perda de peso em líquidos de base aquosa; 
Suspensões 
 
 Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem 
primária; 
 Número do lote para cada lote envolvido no estudo; 
 Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados; 
 Aparência; 
 Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma; 
 Data de início do estudo; 
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente; 
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico 
correspondente ; 
 Limites microbianos; 
 pH; 
 Sedimentação pós-agitação em suspensões; 
 Perda de peso em suspensões de base aquosa; 
 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Estudo de estabilidade de Medicamentos 
Semi-sólidos (cremes e emulsões) 
 
 Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem 
primária; 
 Número do lote para cada lote envolvido no estudo; 
 Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados; 
 Aparência; 
 Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma; 
 Data de início do estudo; 
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente; 
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico 
correspondente; 
 Limites microbianos; 
 pH; 
 Separação de fase em emulsões e cremes; 
 Perda de peso em semi-sólidos de base aquosa. 
 
Forma 
Farmacêutica 
Condição de 
armazenamento Embalagem 
Temperatura e 
umidade 
Acelerado 
 
Temperatura e 
umidade Longa 
Duração 
 
Sólido 15°C -30°C Semi-permeável 
40ºC 
2ºC / 75% UR 
5% UR 
30ºC 
2ºC / 75% UR 
5% UR 
Sólido 15°C -30°C Impermeável 40ºC 2ºC 
30ºC 
2ºC 
Semi-sólido 
 
 
15°C -30°C Semi-permeável 
40ºC 
2ºC / 75% UR 
5% UR 
30ºC 
2ºC / 75% UR 
5% UR 
Semi-sólido 15°C -30°C Impermeável 40ºC 2ºC 
30ºC 
2ºC 
Líquidos 
 
 
15°C -30°C Semi-permeável 
40ºC 
2ºC / 75% UR 
5% UR 
30ºC 
2ºC / 75% UR 
5% UR 
Líquidos 15°C -30°C Impermeável 40ºC 2ºC 
30ºC 
2ºC 
Gases 15°C -30°C Impermeável 40ºC 2ºC 
30ºC 
2ºC 
Todas as formas 
farmacêuticas 2°C - 8°C Impermeável 
25ºC 
2ºC 
5ºC 
3ºC 
Todas as formas 
farmacêuticas 2°C - 8°C Semi-permeável 
25ºC 
2ºC / 60 % UR 
5% UR 
5ºC 
3ºC 
Todas as formas 
farmacêuticas -20 °C Todas 
- 20ºC 
5ºC 
- 20ºC 
5ºC 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
 Enviar especificação do material de embalagem, 
fornecida pelo fabricante, atestando sua 
impermeabilidade; 
 
 Embora o vidro seja impermeável, a embalagem 
primária (frasco + tampa de borracha) não o é, 
portanto, os estudos devem ser conduzidos em 
umidade, conforme RE nº 1 
 
 
Câmaras Climáticas 
Câmara Climática do tipo “walkin” – Quarto Estufa 
Câmaras Climáticas 
Acesso Parte interna 
 Fotólise 
 Condições para ocorrência de fotólise; 
 Grupos sensíveis: nitro, cetona, sulfona, dupla e tríplice 
ligação; 
 
 
 
 
 Resultado da ação da luz; 
 Como reduzir esse fator? 
 Proteção da luz (armazenar ao abrigo da luz) 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Fonte Absorção Excitação 
Calor 
Colisão 
Rearranjos e 
quebras de 
ligações 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
 O teste tem como objetivo demonstrar que uma exposição à 
luz não resulta em alterações significantes no produto. 
Recomendação ICH 
 
São recomendados testes em: 
 
a) Produto exposto 
 
b) Produto em sua embalagem primária 
 
 Em alguns produtos onde tem sido demonstrado que a 
embalagem primária é completamente Fotoprotetora, tais como: 
tubos de alumínio ou enlatados; os testes não precisam ser 
realizados, mediante levantamento bibliográfico, demonstrando que os 
componentes da formulação não apresentam problemas de 
fotoestabilidade. 
Este produto será isento do estudo. 
 
 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Ensaio Fotoestabilidade 
Recomendação ICH 
 
Opção 1 – qualquer fonte de luz projetada para produzir saídas similares 
aos padrões de emissão D65 / ID65 (Luz do dia/Luz indireta) 
(ISO10977 1993) 
 Ex.: Lâmpadas fluorescentes combinando UV-visível e lâmpadas de Xenônio ou 
haletos metálicos 
 
 
Opção 2 – exposição da amostra às lâmpadas de UV-próximo e 
fluorescente branca 
* Actinômetro químico de quinina: Este sistema descreve um procedimento para 
monitorar a exposição de uma amostra a uma lâmpada de UV-próximo. 
 
 Os Estudos de Longa Duração e de Estabilidade 
Acelerada não comprovam fotoestabilidade; 
 
 Embora o comprimido seja revestido, a empresa 
deve enviar os estudos de fotoestabilidade, 
conforme Resolução RE nº1; 
 
 O fato do comprimido ser revestido não o isenta de 
ser submetidoao estudo de fotoestabilidade, visto 
que a eficiência desse revestimento deve ser 
testada. 
 
Estudo de Estabilidade de Medicamentos 
Produtos de Degradação 
Produtos de Degradação 
ANVISA 
 
 O método analítico empregado deve apresentar especificidade e sensibilidade para 
os produtos de degradação eventualmente formados não sendo, necessariamente 
o mesmo empregado no teste de determinação de teor; 
 
 O método deve ser validado em presença dos sub-produtos e/ou produtos de 
degradação; 
 
 Na ausência de padrões, O produto pode ser submetido a condições estresse (luz, 
calor, umidade, hidrólise e oxidação) para gerar os produtos de degradação; 
 
 Métodos Cromatográficos, CLAE e espectrofotométricos garantir: 
 
 Separação; 
 
 Identificação; 
 
 Quantificação. 
 
Produtos de Degradação 
Causas 
Principais 
Hidrólise 
Oxidação 
Isomerização 
Decomposição 
fotoquímica 
Produtos de Degradação 
 Hidrólise 
 
 
Amidas 
 
(Albendazol) 
Imidas 
(talidomida) 
Ésteres 
(aceclofenado) 
Lactonas 
(ácido 
Ascórbico) 
Carbamatos 
(carbamazepin
a) 
 
Lactamas 
(ampicilina) 
N
H
N
S
H3C
NH
OCH3
O
NH
ClCl
O
O
COOH
N
NH2O
N
O
O
NH
O
O
O
O
HO OH
HC
CH2OH
OH
N
S
HH
O
N
H
O
CH3
CH3
COOH
NH2
Produtos de Degradação 
 Oxidação 
-A oxidação envolve a remoção de um átomo eletropositivo, 
radical ou eletron, ou a adição de um átomo eletronegativo 
ou radical. 
 
 
- Ocorre na presença de oxigênio, luz, metais, série de 
reações em cadeia mediadas por radicais livres. A 
presença de metais pesados servem de catalisadores 
para essa reação degradativa. 
Produtos de degradação 
-Oxidação do ácido Ascórbico 
-Compostos fenólicos Morfina e fenilefrina 
-Catecolaminas  dopamina e acetilcolina 
- Esteróides 
- Antibióticos 
-Vitaminas 
- Ácidos graxos 
 
 
Produtos de degradação 
 Oxidação  Prevenção 
 
Alta pureza da água ou outros solventes a fim de 
evitar Cu2+ e Fe2+, idem inerente à tanques, 
tubulações, utensílios, etc; 
 
Uso de antioxidantes tipo: metabissulfito de sódio, 
bissulfito de sódio, ácido ascórbico, 
butilhidroxitolueno (BHT) entre outros. 
 
 
Produtos de degradação 
 Isomerização 
É o processo de conversão de uma droga em seus 
isômeros óticos ou geométricos; 
- Isomerização Tetraciclina em meio ácido: 
 
OH O OH
OH
O
NH2
O
OH
N
CH3
H
H3C
H
HO CH3
Produtos de Degradação 
 Decomposição fotoquímica: 
 
-Isomerização; 
-Polimerização; 
-Ciclização. 
 
 
Prevenção 
-Absoluto rigor na ausência de luz do sol que traz junto luz 
ultravioleta de maior energia. 
-Trabalhar com luz amarela. 
-Uso de embalagem âmbar ou opaca 
-Revestimento comprimidos 
 
Exemplo 
Maleato de Enalapril 
ESTABILIDADE ENALAPRIL 
 Maleato de Enalapril (Renitec) 
• Maleato de 
Enalapril 
• Pró-fármaco 
Absorvido 
• Na corrente 
circulatória é 
hidrolizado 
Formação do 
metabólito • Enalaprilato 
Ação 
Farmacológica 
LIMA DM, el al 2008 
ESTABILIDADE ENALAPRIL 
N
H
O
H
O
CH3
CH3
H
N
O
OH
O
HO
O
O
OH
Maleato de Enalapril 
N
H
HO
H
O
CH3
H
N
O
OH
O
Enalaprilato 
• 
LIMA DM, el al 2008 
ESTABILIDADE ENALAPRIL 
O maleato de enalapril é 
utilizado nas formulações 
sólidas de liberação 
imediata por apresentar 
uma absorção oral 
superior ao enalaprilato 
Enquanto o enalapril 
apresenta após administração 
oral uma absorção em torno 
de 55 a 75%, uma preparação 
de enalaprilato é absorvida 
apenas 3 a 12% 
LIMA DM, el al 2008 
ESTABILIDADE ENALAPRIL 
 Alguns estudos indicam que a estabilidade dos 
comprimidos de maleato de enalapril pode ser 
afetada quando são expostos a altas temperaturas e 
umidade, sendo observada a formação de dois 
produtos de degradação: enalaprilato, por 
hidrólise e dicetopiperazina, por ciclização 
intramolecular. 
ESTABILIDADE ENALAPRIL 
N
H
O
H
O
CH3
CH3
H
N
O
OH
O
HO
O
O
OH
N
H
HO
H
O
CH3
H
N
O
OH
O
N
H3C
N
H
O
O
H
O
O
Dicetopiperazina Enalaprilato 
Maleato de enalapril 
• 
PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DO MALEATO 
DE ENALAPRIL 
 
 Maleato de Enalapril 
 
 hidrólise ciclização 
 
intramolecular 
 
 ENALAPRILATO DICETOPIPERAZINA 
Temperatura Umidade 
Estudo da estabilidade e do perfil de liberação de 
comprimidos de maleato de enalapril e 
determinação da concentração plasmática em 
pacientes 
 Dione Marçal Lima. UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA, PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS 
DA SAÚDE. Fevereiro de 2008. 
Estabilidade Enalapril in vitro 
Teor de enalapril determinado nas diferentes especialidades farmacêuticas (comprimidos de 20 mg) em estudo 
durante o ensaio de estabilidade nos tempos 0, 30, 90 e 180 dias (estudo acelerado) 
ESTABILIDADE ENALAPRIL 
Em estudo realizado por OMARI, et al 2001, a estabilidade e a via de degradação da 
maleato de enalapril sozinho ou na presença excipientes (na forma de 
comprimidos)foram investigada sob condições de estresse (mantidos por 2 
horas sob uma temperatura de 100oC e umidade relativa Maior que 90%). 
 
 
Alguns diluentes/excipientes por possuírem natureza higroscópica, podem 
fornecer condições de umidade suficientes para provocar reações químicas e 
físicas alterando o produto farmacêutico. 
Tabela: Degradação do Maleato de enalapril(droga) e preparações com excipientes 
quando estocado em diferentes condições de estresse 
 
Importante !!!!! 
Estudo de estabilidade Prazo de validade do produto fechado 
Estudo de Estabilidade do IFA (RDC no 45 de 2012) 
≠ 
 Estudo de estabilidade de medicamentos (RE no 1 de 2005) 
Obrigada! 
Contato: liahamaral@hotmail.com