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Flávia Almada do Carmo UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO Faculdade de Farmácia Tecnologia Industrial Farmacêutica “É a capacidade de uma determinada formulação, num sistema específico de acondicionamento, se manter dentro das suas especificações físicas, químicas, microbiológicas e toxicológicas, quando mantidas sob condições definidas de armazenamento.” “Capacidade de um produto manter suas características conforme as especificações de pureza, qualidade e potência.” “A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem.” Estabilidade de um medicamento RE n° 01 de 29 de julho de 2005 “É o tempo que uma formulação leva desde sua produção até a sua atividade biológica ou química não ser menor que o nível pré-determinado de potência, e suas características físicas não mudarem apreciavelmente ou deleteriamente, quando mantidas sob condições recomendadas.” “Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos.” • IMPORTÂNCIA: • SEGURANÇA DO PACIENTE – Toxicidade dos produtos de degradação • OBRIGAÇÕES LEGAIS – Identidade do PA – Potência – Pureza – Qualidade do medicamento • MOTIVOS ECONÔMICOS – Má publicidade para o fabricante – Reformulações levam a perdas financeiras elevadas Estabilidade Física: • Manutenção das características físicas do medicamento. • Características organolépticas: aspecto, cor, odor e sabor; • Emulsão: separação de fases; • Suspensão: formação de sedimento, alteração do tamanho da partícula; • Soluções: turvação, formação de cristais; • Comprimidos: alteração da dureza, friabilidade, tempo de desintegração e dissolução. Estabilidade Química: • É a capacidade da forma farmacêutica em manter a identidade molecular do fármaco. • Mecanismos principais de degradação química: – Hidrólise – Oxidação – Fotólise Estabilidade Microbiológica: • A contaminação microbiana acarreta em perda de estabilidade química e física – Odor, cor e cheiro desagradável – Presença de patogênicos • Os agentes são: bactérias e fungos • As formas particularmente susceptíveis são as preparações líquidas e semissólidas • A esterilidade ou resistência ao crescimento de microrganismos deverá permanecer dentro dos limites estabelecidos. Estabilidade Microbiológica: Principais causas: • Contaminação ambiental • Pessoal • Matérias-primas: água, produtos de origem natural, insumos em geral • Concentração ou tipo de conservante inadequado • Inativação de conservantes • Fatores que afetam a estabilidade: • Interação fármaco - excipientes; • Processos de manufatura; • Forma farmacêutica; • Condições ambientais; • Tempo entre a fabricação e o uso; • Embalagem. Fatores extrínsecos: relacionados a componentes ambientais Tempo (envelhecimento do produto); Temperatura (o aumento leva a aceleração de reações físico-químicas); Luz e Oxigênio (formação de radicais livres e reações de fotólise e oxirredução); Umidade (modifica o aspecto físico e favorece contaminação); Contaminantes. Fatores intrínsecos: relacionados à interações entre os materiais Incompatibilidades físicas: precipitação, separação de fases, alterações na dureza; químicas: Interações fármaco-fármaco, excipiente-excipiente, fármaco- excipiente; Embalagem (barreira – susceptibilidade aos fatores extrínsecos). Hidrólise Envolve a clivagem através de uma molécula de água. N O N H H O H N H H O N HO Lidocaina 2,6 Xilidina problemas respiratórios, colapso, morte Hidrólise Grupos funcionais que favorecem a hidrólise: Lactonas (ésteres cíclicos) Lactamas (amidas cíclicas) Ésteres (alcool e ácido) Amidas (amina e ácido) Oxidação e redução Redução Oxidação + 4 + 20- 2- 4 C O O H C OH O H C H O C OH H H H C H H H H Isomerização S-talidomida (teratogênico) N N O O O O H HB N R 2 N O O B R-talidomida (ativo) N N O O O O H • Compostos que possuem “C” assimétricos • Conversão de um isômero em outro (mistura de ambos) • Facilitadores (luz, tipo de solvente e grupos aromáticos) • Isômeros podem possuir diferentes potências ou até diferentes propriedades! Os excipientes podem afetar a estabilidade da formulação: Agindo como catalisadores de superfície; Alterando o pH da fase líquida; Reagindo diretamente com o fármaco; Modificando sua cristalinidade; Formando complexos com fármacos insolúveis em água. As embalagens devem ser escolhidas de forma adequada para garantir a estabilidade da formulação, já que ela funciona como uma barreira, evitando assim os fatores extrínsecos relacionados com a estabilidade. A RE 01 de 2005 preconiza o teste de estabilidade na formulação na embalagem primária. Possíveis incompatibilidades: • PE – Amolece com óleos, permeação de gases e vapores; • PVC – Rigidez com solvente orgânico (extração do plastificante). ___ _______ _____ ______ Produtos de degradação: “impurezas resultantes de alterações químicas que surgem durante a síntese do fármaco e/ou durante o armazenamento do medicamento devido aos efeitos da luz, temperatura, pH, umidade, por exemplo, ou pela reação com um excipiente e/ou devido ao contato com a embalagem primária” (ANVISA -IT N.1, de 15 de julho de 2008) Década de 50 – período de intensas descobertas e lançamentos de fármacos; Concomitante com os acidentes que incentivaram a farmacovigilância, estabeleceram-se as primeiras alternativas para previsão do prazo de validade de medicamentos. O uso da cinética química parecia ser uma alternativa CIENTÍFICA para previsão do prazo de validade dos medicamentos. Cálculo da ordem de reação de decomposição das substâncias em função da temperatura, podia-se calcular o tempo necessário para que houvesse redução de 10% do teor original. (Moretto, L.D., Pharm. Technol., 3, 46-8, 1999) Princípios técnicos e científicos sem interferência dos assuntos regulatórios Metodologias próprias, reunião de dados e informações na documentação do registro Até a década de 80 as metodologias de avaliação da estabilidade seguiam princípios técnicos e científicos sem interferências de atos regulatórios de autoridades sanitárias. No entanto, a multiplicidade de documentos gerava divergências entre os profissionais da área. Adoção de regulamentos para a previsão do prazo de validade por diferentes países Surgimento de alguns regulamentos utilizados para prever o prazo de validade dos medicamentos. _____ __ 1991 – New Trends and Requirements – An International Symposium for the EU, USA and Japan. 1991 – First International Conference on Harmonization (ICH Q1) 1993 – Stability Testing of New Drug Substancesand Products – (ICH Q2) 2002 – ANVISA – RE 560 Guia para a realização de estudos de estabilidade 2003 - Stability Testing of New Drug Substances and Products – ICH (R2) 2004 – ANVISA – RE 398 Referência: guias de qualidade editados pelo ICH 2005 – ANVISA – RE 01 ATUAL Estabilidade Acelerado 50°C±2°/ 90%±5%UR – 3 meses 40°C±2°C/75%±5%UR – 6 meses Estabilidade Longa Duração 30°C±2° / 65%±5%UR Estabilidade Acelerado 40°C±2°C / 75%±5%UR Estabilidade Longa Duração 30°C±2°C / 75%±5%UR Zonas TCM U.R. % Zona I (temperada) 21 45 Zona II (subtropical) 25 60 Zona III (quente e seca) 30 35 Zona IV (quente e úmida) 30 75* Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade. Para um fármaco novo o estudo de estabilidade tem por objetivo determinar: • estabilidade intrínseca da molécula e o mecanismo de degradação, • identificar produtos de decomposição, • validar metodologia analítica capaz de detectar a decomposição. O estudo de estabilidade também avalia a estabilidade de um produto novo para determinar seu prazo de validade e as condições de armazenamento. Condições dos ensaios para zona climática tipo IV (quente e úmida) 30°C / 75% UR – Brasil Estudo Projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Temperatura: 40°C ± 2°C; Umidade Relativa: 75 ± 5,0%; Frequência de testes: 0, 3 e 6 meses. Tipos de Testes: Análises em 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução e pH (quando aplicáveis). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero. Ilustração de uma câmara climática. Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, após seu prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e suas condições de armazenamento. Temperatura: 30°C ± 2°C; Umidade Relativa: 75 ± 5,0%; Frequência de testes: 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses. Análises em 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução e pH (quando aplicáveis). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero. Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas conforme o resultado obtido no estudo de estabilidade de longa duração. A cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório que deve ser disponibilizado no momento da inspeção. Seleção de lotes para estudo de estabilidade de acompanhamento: 1 lote a cada ano (produção acima de 15 lotes anuais); 1 lote a cada 2 anos (produção abaixo ou igual a 15 lotes/ano); Para produtos com diversas dosagens, poderá ser utilizado como critério de escolha aquele que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano. Quando avaliar a estabilidade? •Produtos em lançamento – ANVISA; • Alteração na formulação – RDC 48 de 2009; • Troca de fornecedores/fabricantes de matérias primas, especialmente do princípio ativo; • Alterações ou substituições de equipamentos que afetem a qualidade do produto. •Trocas ou modificações nas instalações físicas e nos sistemas de apoio, crítico da área da produção; • Mudanças de tamanho de lotes; • Trocas ou modificações dos procedimentos de manutenção de limpeza dos equipamentos e da área de fabricação comprometidas com o produto; • Modificações ou troca da embalagem primária e fechamento; •Troca de fornecedor de materiais da embalagem primária e fechamento sempre que modifiquem as características do material. • De forma periódica programada, como uma política de checagem da fabricação de um produto; • Quando houver alterações relevantes no processo de fabricação; • Estudos de acompanhamento Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte. Concedido após a apresentação do estudo de estabilidade acelerada do fármaco junto com os resultados preliminares obtidos no estudo de estabilidade de prateleira. 24 meses Relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses → Teor com redução menor que 5%; 12 meses Relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses → Teor com redução entre 5 – 10%. Concedido após a apresentação do estudo de estabilidade de longa duração protocolado na forma de complementação de informação ao projeto. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses de duração, protocolado na forma de complementação de informações ao processo. A presença desta documentação no processo é necessária para a renovação do registro. Somente será aprovado relatório que apresentar variação de doseamento dos princípios ativos dentro das especificações farmacopeicas e/ou provenientes de validação do produto de acordo com o guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos (RE 899 de 2003), e mantidas as demais características do produto. Informações para o relatório de estudo de estabilidade: •Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária; •Número do lote para cada lote envolvido no estudo; •Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados; •Aparência; •Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma; •Data de início do estudo; •Teor do princípio ativo e método analítico correspondente; •Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente; •Limites microbianos; •Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: •Dissolução •Dureza •Para as formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: •pH •Sedimentação pós agitação em suspensões •Claridade em soluções •Separação de fase em emulsões e cremes •Perda de peso em produtos de base aquosa
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