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Prévia do material em texto

Flávia Almada do Carmo 
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO 
Faculdade de Farmácia 
Tecnologia Industrial Farmacêutica 
“É a capacidade de uma determinada formulação, num sistema 
específico de acondicionamento, se manter dentro das suas 
especificações físicas, químicas, microbiológicas e toxicológicas, 
quando mantidas sob condições definidas de armazenamento.” 
 
“Capacidade de um produto manter suas características conforme as 
especificações de pureza, qualidade e potência.” 
 
“A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores 
ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados 
ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de 
substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e 
sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos 
materiais de embalagem.” 
Estabilidade de um medicamento 
RE n° 01 de 29 de julho de 2005 
“É o tempo que uma formulação leva desde sua produção 
até a sua atividade biológica ou química não ser menor 
que o nível pré-determinado de potência, e suas 
características físicas não mudarem apreciavelmente ou 
deleteriamente, quando mantidas sob condições 
recomendadas.” 
“Data limite para a utilização de um produto farmacêutico 
definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos 
testes de estabilidade, mantidas as condições de 
armazenamento e transporte estabelecidos.” 
• IMPORTÂNCIA: 
 
• SEGURANÇA DO PACIENTE 
– Toxicidade dos produtos de degradação 
 
• OBRIGAÇÕES LEGAIS 
– Identidade do PA 
– Potência 
– Pureza 
– Qualidade do medicamento 
 
• MOTIVOS ECONÔMICOS 
– Má publicidade para o fabricante 
– Reformulações levam a perdas financeiras elevadas 
 
Estabilidade Física: 
 
• Manutenção das características físicas do medicamento. 
 
• Características organolépticas: aspecto, cor, odor e sabor; 
• Emulsão: separação de fases; 
• Suspensão: formação de sedimento, alteração do tamanho da 
partícula; 
• Soluções: turvação, formação de cristais; 
• Comprimidos: alteração da dureza, friabilidade, tempo de 
desintegração e dissolução. 
 
 
 
 
Estabilidade Química: 
 
• É a capacidade da forma farmacêutica em manter a identidade 
molecular do fármaco. 
 
• Mecanismos principais de degradação química: 
– Hidrólise 
– Oxidação 
– Fotólise 
 
 
Estabilidade Microbiológica: 
 
• A contaminação microbiana acarreta em perda de estabilidade 
química e física 
– Odor, cor e cheiro desagradável 
– Presença de patogênicos 
 
• Os agentes são: bactérias e fungos 
 
• As formas particularmente susceptíveis são as preparações líquidas 
e semissólidas 
 
• A esterilidade ou resistência ao crescimento de microrganismos 
deverá permanecer dentro dos limites estabelecidos. 
 
Estabilidade Microbiológica: 
 
Principais causas: 
 
• Contaminação ambiental 
• Pessoal 
• Matérias-primas: água, produtos de origem natural, insumos em 
geral 
• Concentração ou tipo de conservante inadequado 
• Inativação de conservantes 
 
• Fatores que afetam a estabilidade: 
 
• Interação fármaco - excipientes; 
 
• Processos de manufatura; 
 
• Forma farmacêutica; 
 
• Condições ambientais; 
 
• Tempo entre a fabricação e o uso; 
 
• Embalagem. 
 
Fatores extrínsecos: relacionados a componentes ambientais 
 
 Tempo (envelhecimento do produto); 
 
 Temperatura (o aumento leva a aceleração de reações físico-químicas); 
 
 Luz e Oxigênio (formação de radicais livres e reações de fotólise e 
oxirredução); 
 
 Umidade (modifica o aspecto físico e favorece contaminação); 
 
 Contaminantes. 
Fatores intrínsecos: relacionados à interações entre os materiais 
 
Incompatibilidades 
 
 físicas: precipitação, separação de fases, alterações na dureza; 
 
 químicas: Interações fármaco-fármaco, excipiente-excipiente, fármaco-
excipiente; 
 
 Embalagem (barreira – susceptibilidade aos fatores extrínsecos). 
 
Hidrólise 
Envolve a clivagem através de uma molécula de água. 
N
O
N
H
H
O
H
N
H
H
O
N
HO
Lidocaina 2,6 Xilidina 
problemas respiratórios, colapso, morte 
Hidrólise 
Grupos funcionais que favorecem a hidrólise: 
 Lactonas (ésteres cíclicos) 
 Lactamas (amidas cíclicas) 
 Ésteres (alcool e ácido) 
 Amidas (amina e ácido) 
Oxidação e redução 
Redução
Oxidação
+ 4
+ 20- 2- 4
C
O
O
H
C
OH
O
H
C
H
O
C
OH
H H
H
C
H
H H
H
Isomerização 
S-talidomida (teratogênico) 
N 
N 
O 
O 
O O 
H 
HB 
N 
R 2 N 
O O 
B 
R-talidomida (ativo) 
N 
N 
O 
O 
O O 
H 
• Compostos que possuem “C” assimétricos 
• Conversão de um isômero em outro (mistura de ambos) 
• Facilitadores (luz, tipo de solvente e grupos aromáticos) 
• Isômeros podem possuir diferentes potências ou até diferentes propriedades! 
Os excipientes podem afetar a estabilidade da formulação: 
 
 Agindo como catalisadores de superfície; 
 Alterando o pH da fase líquida; 
 Reagindo diretamente com o fármaco; 
 Modificando sua cristalinidade; 
 Formando complexos com fármacos insolúveis em água. 
 As embalagens devem ser escolhidas de forma adequada 
para garantir a estabilidade da formulação, já que ela funciona 
como uma barreira, evitando assim os fatores extrínsecos 
relacionados com a estabilidade. 
 A RE 01 de 2005 preconiza o teste de estabilidade na 
formulação na embalagem primária. 
 
Possíveis incompatibilidades: 
• PE – Amolece com óleos, permeação de gases e vapores; 
• PVC – Rigidez com solvente orgânico (extração do plastificante). 
 
 ___ _______ _____ ______ 
Produtos de degradação: 
 
“impurezas resultantes de alterações químicas que surgem durante 
a síntese do fármaco e/ou durante o armazenamento do 
medicamento devido aos efeitos da luz, temperatura, pH, umidade, 
por exemplo, ou pela reação com um excipiente e/ou devido ao 
contato com a embalagem primária” 
(ANVISA -IT N.1, de 15 de julho de 2008) 
Década de 50 – período de intensas descobertas e 
lançamentos de fármacos; 
 
Concomitante com os acidentes que incentivaram a 
farmacovigilância, estabeleceram-se as primeiras alternativas 
para previsão do prazo de validade de medicamentos. 
O uso da cinética química parecia ser uma alternativa 
CIENTÍFICA para previsão do prazo de validade dos 
medicamentos. 
 Cálculo da ordem de reação de decomposição das 
substâncias em função da temperatura, podia-se calcular 
o tempo necessário para que houvesse redução de 10% 
do teor original. 
(Moretto, L.D., Pharm. Technol., 3, 46-8, 1999) 
Princípios técnicos e 
científicos sem interferência 
dos assuntos regulatórios 
Metodologias próprias, 
reunião de dados e 
informações na 
documentação do registro 
Até a década de 80 as metodologias de avaliação da 
estabilidade seguiam princípios técnicos e científicos sem 
interferências de atos regulatórios de autoridades sanitárias. 
No entanto, a multiplicidade de documentos 
gerava divergências entre os profissionais da área. 
 
Adoção de regulamentos para 
a previsão do prazo de 
validade por diferentes países 
Surgimento de alguns regulamentos 
utilizados para prever o prazo de 
validade dos medicamentos. 
 
 _____ __ 
1991 – New Trends and 
Requirements – An International 
Symposium for the 
 EU, USA and Japan. 
1991 – First 
International 
Conference on 
Harmonization 
(ICH Q1) 
1993 – Stability Testing of 
New Drug Substancesand 
Products – (ICH Q2) 
2002 – ANVISA – RE 560 
Guia para a realização de estudos de estabilidade 
2003 - Stability Testing of 
New Drug Substances 
 and Products – ICH (R2) 
2004 – ANVISA – RE 398 
Referência: guias de 
qualidade editados 
pelo ICH 
2005 – ANVISA – RE 01 
ATUAL 
Estabilidade Acelerado 
50°C±2°/ 90%±5%UR – 3 meses 
40°C±2°C/75%±5%UR – 6 meses 
Estabilidade Longa Duração 
30°C±2° / 65%±5%UR 
Estabilidade Acelerado 
40°C±2°C / 75%±5%UR 
Estabilidade Longa Duração 
30°C±2°C / 75%±5%UR 
Zonas TCM U.R. % 
Zona I (temperada) 21 45 
Zona II (subtropical) 25 60 
Zona III (quente e seca) 30 35 
Zona IV (quente e úmida) 30 75* 
Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos a 
fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade. 
 
Para um fármaco novo o estudo de estabilidade tem por objetivo determinar: 
• estabilidade intrínseca da molécula e o mecanismo de degradação, 
• identificar produtos de decomposição, 
• validar metodologia analítica capaz de detectar a decomposição. 
 
 
O estudo de estabilidade também avalia a estabilidade de um produto novo 
para determinar seu prazo de validade e as condições de armazenamento. 
 
Condições dos ensaios para zona climática tipo IV (quente e úmida) 
30°C / 75% UR – Brasil 
 Estudo Projetado para acelerar a degradação química e/ou 
mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições 
forçadas de armazenamento. 
 
  Temperatura: 40°C ± 2°C; 
 Umidade Relativa: 75 ± 5,0%; 
 Frequência de testes: 0, 3 e 6 meses. 
Tipos de Testes: 
Análises em 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de 
produtos de degradação, dissolução e pH (quando aplicáveis). 
Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses 
comparativo ao momento zero. 
Ilustração de uma câmara climática. 
 Estudo projetado para verificação das características 
físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um 
produto farmacêutico durante e, opcionalmente, após seu 
prazo de validade esperado. Os resultados são usados para 
estabelecer ou confirmar o prazo de validade e suas 
condições de armazenamento. 
 Temperatura: 30°C ± 2°C; 
 Umidade Relativa: 75 ± 5,0%; 
 Frequência de testes: 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses. 
Análises em 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses para doseamento, 
quantificação de produtos de degradação, dissolução e pH 
(quando aplicáveis). Para as demais provas, apresentar estudo 
no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero. 
 Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico 
mantém suas características físicas, químicas, biológicas e 
microbiológicas conforme o resultado obtido no estudo de 
estabilidade de longa duração. 
A cada 12 meses deverão ser realizados todos os testes de um 
relatório de estudo de estabilidade, relatório que deve ser 
disponibilizado no momento da inspeção. 
Seleção de lotes para estudo de estabilidade de acompanhamento: 
 1 lote a cada ano (produção acima de 15 lotes anuais); 
 
 1 lote a cada 2 anos (produção abaixo ou igual a 15 
lotes/ano); 
 
 Para produtos com diversas dosagens, poderá ser utilizado 
como critério de escolha aquele que apresentar o maior 
número de lotes produzidos ao ano. 
Quando avaliar a estabilidade? 
 
 
•Produtos em lançamento – ANVISA; 
 
• Alteração na formulação – RDC 48 de 2009; 
 
• Troca de fornecedores/fabricantes de matérias 
primas, especialmente do princípio ativo; 
 
• Alterações ou substituições de equipamentos 
que afetem a qualidade do produto. 
•Trocas ou modificações nas instalações físicas e nos 
sistemas de apoio, crítico da área da produção; 
 
• Mudanças de tamanho de lotes; 
 
• Trocas ou modificações dos procedimentos de manutenção 
de limpeza dos equipamentos e da área de fabricação 
comprometidas com o produto; 
 
• Modificações ou troca da embalagem primária e fechamento; 
 
•Troca de fornecedor de materiais da embalagem primária e 
fechamento sempre que modifiquem as características do 
material. 
 
 
• De forma periódica programada, como uma 
política de checagem da fabricação de um produto; 
 
• Quando houver alterações relevantes no processo 
de fabricação; 
 
• Estudos de acompanhamento 
 Data limite para a utilização de um produto 
farmacêutico definida pelo fabricante, com 
base nos seus respectivos testes de 
estabilidade, mantidas as condições de 
armazenamento e transporte. 
 Concedido após a apresentação do estudo de estabilidade 
acelerada do fármaco junto com os resultados preliminares obtidos 
no estudo de estabilidade de prateleira. 
24 meses Relatório de estabilidade acelerado ou 
 de longa duração de 12 meses → Teor 
 com redução menor que 5%; 
 
12 meses Relatório de estabilidade acelerado ou 
 de longa duração de 12 meses → Teor 
 com redução entre 5 – 10%. 
 Concedido após a apresentação do estudo de estabilidade de 
longa duração protocolado na forma de complementação de 
informação ao projeto. 
 
 O prazo de validade deve ser confirmado mediante a 
apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração de 24 
meses de duração, protocolado na forma de complementação de 
informações ao processo. A presença desta documentação no 
processo é necessária para a renovação do registro. 
 Somente será aprovado relatório que apresentar variação de 
doseamento dos princípios ativos dentro das especificações 
farmacopeicas e/ou provenientes de validação do produto de acordo 
com o guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos (RE 
899 de 2003), e mantidas as demais características do produto. 
Informações para o relatório de estudo de estabilidade: 
 
•Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária; 
•Número do lote para cada lote envolvido no estudo; 
•Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados; 
•Aparência; 
•Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma; 
•Data de início do estudo; 
•Teor do princípio ativo e método analítico correspondente; 
•Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente; 
•Limites microbianos; 
•Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes 
informações ou justificativa técnica de ausência: 
 •Dissolução 
 •Dureza 
•Para as formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar as 
seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: 
 •pH 
 •Sedimentação pós agitação em suspensões 
 •Claridade em soluções 
 •Separação de fase em emulsões e cremes 
 •Perda de peso em produtos de base aquosa

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